结直肠癌内科治疗的

1、 目前的主要治疗方法有:手术;化疗;放疗;分子靶向药物治疗;其他 外科手术仍然是治愈大肠癌(早期)的仅有手段 现状 新辅助化疗 辅助化疗 姑息性化疗 其他 治疗crc主要化疗药物cpt-115-fuxelodaoxaliplatin 5-fu和甲酰四氢叶酸钙 folfox系列 folfiri方案 xelox方案no16968研究研究:xelox结肠癌辅助治疗结肠癌辅助治疗chemo/radiotherapy-naive stage iii ccn=1886主要终点主要终点: dfs优效性优效性次要终点次要终点: 无复发生存无复发生存, 总生存总生存, 安全性安全性n=944 n=942rand

2、o misationbolus 5-fu/lvmayo clinic or roswell parkxeloxxeloda 1000mg/m2 bid d114 oxaliplatin 130mg/m2 d1 q3wschmoll et al. jco 2007; haller esmo 2009研究计划开始的时间是研究计划开始的时间是2002年年, 当时结肠癌辅助治疗的标准方案当时结肠癌辅助治疗的标准方案是是推注推注 5-fu/lv (mayo clinic 或或roswell park 方案方案)当时两个大型研究正在进行中当时两个大型研究正在进行中,即奥沙利铂联合推注或输注即奥沙利铂联合推

3、注或输注5-fu/lv (nsabp c-07 和和mosaic研究研究)基于基于x-act 研究结果研究结果,本研究选择口服氟尿嘧啶希罗达联合奥本研究选择口服氟尿嘧啶希罗达联合奥沙利铂对比当时的标准方案沙利铂对比当时的标准方案 (推注推注5-fu/lv) 和和 nsabp c-07 、mosaic研究研究(含含ii期和期和iii期患者期患者)不同的是不同的是,本本研究中仅包括研究中仅包括iii期期结肠癌患者结肠癌患者( 考虑到考虑到x-act 研究也只有研究也只有iii期患期患者者)xelox n=9445-fu/lv mayo n=6645-fu/lv roswell n=278原发肿瘤原

4、发肿瘤 (%)t1326t2878t3747376t415189局部淋巴结局部淋巴结 (%)n1656467n2353633淋巴结检查的数目淋巴结检查的数目12515055itt populationschmoll et al. jco 2007itt populationhaller et al. esmo 2009 (abstr 5lba)1.00.00.20.40.60.80123456xelox (n=944) 70.9%absolute difference at 3 years: 4.5%p=0.00453-yeardfs5-fu/lv (n=942) 66.5%hr=0.80 (

5、95% ci: 0.690.93)estimated probabilityyearsyearsitt populationhaller et al. esmo 2009 (abstr 5lba)1.00.00.20.40.60.80123456xelox (n=944) 70.9%68.4%absolute difference at 3 years: 4.5%p=0.00453-yeardfs5-fu/lv (n=942) 66.5%62.3%hr=0.80 (95% ci: 0.690.93)absolute difference at 4 years: 6.1%estimated pr

6、obabilityyearsyears4-yeardfs1.00.00.20.40.60.80123456xelox (n=944) 70.9%68.4%absolute difference at 3 years: 4.5%p=0.00453-yeardfsitt population5-fu/lv (n=942) 66.5%62.3%4-yeardfshr=0.80 (95% ci: 0.690.93)absolute difference at 4 years: 6.1%estimated probability5-yeardfs59.8%66.1%absolute difference

7、 at 5 years: 6.3%haller et al. esmo 2009 (abstr 5lba)years1.00.00.20.40.60.80123456estimated probabilityyearsitt populationxelox (n=944) 77.6%5-yearoverall survival5-fu/lv (n=942) 74.2%hr=0.87 (95% ci: 0.721.05)p=0.1486absolute difference at 5 years: 3.4%haller et al. esmo 2009 (abstr 5lba)grade 3/4

8、 aes (%)xeloxn=9385-fu/lvn=926中性粒细胞减少性发热中性粒细胞减少性发热0.44.2中性粒细胞减少中性粒细胞减少8.815.9腹泻腹泻19.420.2口腔炎口腔炎0.68.9恶心恶心5.24.5呕吐呕吐6.23.3手足综合征手足综合征5.40.6神经感觉异常神经感觉异常11.40.1schmoll et al. jco 2007itt populationdfsfolfox4 (%)lv5fu2(%)hr(95% ci)3-yr172.265.30.76(0.620.92)5-yr266.458.90.78(0.650.93)p=0.0051. andr et al

9、. nejm 2004; 2. andr et al. jco 2009dfsfolfox4 (%)lv5fu2(%)hr(95% ci)3-yr172.265.30.76(0.620.92)5-yr266.458.90.78(0.650.93)p=0.005itt population1. andr et al. nejm 2004; 2. andr et al. jco 2009; 3. haller et al. esmo 2009 xelox 5-fu/lv 0.80 3-yr3 70.9 66.5 (0.690.93) p=0.0045no16968no16968 xelox 5-f

10、u/lv 5-yr3 66.1 59.8xelox(n=944)*中位观察时间中位观察时间: 57.0 months*中位随访中位随访: 71.3 months交叉试验比较交叉试验比较itt populationfolfox4(n=672)72.2%3-yr dfs5-yr dfs66.4%70.9%1.00.40.60.8no16968 (xeloxa)1*mosaic2,3*66.1%years012341. haller et al. esmo 20092. andr et al. nejm 20043. andr et al. jco 2009 estimated probabilit

11、y56medianfollow up (months)folfox4 (%)lv5fu2(%)hr(95% ci)4-yr180.277.00.86(0.691.08)6-yr372.968.70.80(0.650.97)p=0.023itt population 5-yr2 xelox 5-fu/lv 0.87 77.6 74.2 (0.721.05) p=0.1486no169681. de gramont et al. asco 20052. haller et al. esmo 20093. andr et al. jco 2009 1.00.40.60.81. haller et a

12、l. esmo 20092. andr et al. jco 200912345678years0xelox(n=944)folfox477.6%5-yr os72.9%(n=672)no16968 (xeloxa)1*mosaic2*6-yr osestimated probability*中位观察时间中位观察时间: 57.0 months*中位随访中位随访: 81.9 months交叉试验比较交叉试验比较itt populationschmoll et al. jco 2007*mosaic trial: andr et al. nejm 2004grade 3/4 aes (%)xelo

13、xn=938folfox4(mosaic)*n=1108中性粒细胞减少性发热中性粒细胞减少性发热0.41.8中性粒细胞减少中性粒细胞减少8.841.1腹泻腹泻19.410.8口腔炎口腔炎0.62.7恶心恶心5.25.1呕吐呕吐6.25.8手足综合征手足综合征5.42.0神经感觉异常神经感觉异常11.412.4 疗效疗效 与推注与推注5-fu/lv相比相比,xelox显著提高显著提高 dfs、rfs 倾向于具有更好的倾向于具有更好的os(随访正在进行中随访正在进行中) 与与folfox4方案交叉分析比较方案交叉分析比较,具有相似的具有相似的dfs和和os获益获益 良好的安全特性良好的安全特性 服

14、药方便服药方便 更少的随访次数更少的随访次数,无须中心静脉置管无须中心静脉置管 ml18544/accord 12新辅助研究新辅助研究:希罗达希罗达放疗放疗 vs xelox+放疗放疗。结果显示两组在。结果显示两组在病理完全缓解率方面无显著差异病理完全缓解率方面无显著差异,但放疗但放疗xelox组有更高病理完全缓解率和更低切缘组有更高病理完全缓解率和更低切缘阳性率的趋势。阳性率的趋势。 剂量剂量:xeloda 1650mg/m2/d;rt: 50gy 入组时间入组时间:2004.3-2006.4,117位位larc患者患者( ct3或或者者n)进入术前放化疗组进入术前放化疗组,123位患者进入

15、术后放化位患者进入术后放化疗组疗组 两组间基线特征较均衡两组间基线特征较均衡,但术前组低位直肠癌但术前组低位直肠癌(距肛缘距肛缘 5cm)较多较多 (60 vs46,p0.041)j.park et al. esmo 2009(abstra pd-6029) 疗效疗效:低位直肠癌患者中低位直肠癌患者中,术前放化疗组具有更高的保肛率术前放化疗组具有更高的保肛率(60 vs 46,p0.008) 两组间两组间5年局部复发率、总生存率、年局部复发率、总生存率、dfs率无明显差别。率无明显差别。 安全性安全性: 3级不良事件的发生率级不良事件的发生率:术前放化疗组为术前放化疗组为15;术后组术后组为为

16、16。 结论结论:口服希罗达联合放疗术前术后治疗口服希罗达联合放疗术前术后治疗,均具有良好的耐均具有良好的耐受性受性,低位直肠癌术前放化疗具有更高的保肛率。低位直肠癌术前放化疗具有更高的保肛率。l l 贝伐珠单抗crc关键临床研究hurwitz, et al. nejm 2004* 停止入组停止入组( ifl + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗组被证实安全性良好组被证实安全性良好) 未接受过治疗的未接受过治疗的转移性结直肠癌患者转移性结直肠癌患者ifl推注推注 + 安慰剂安慰剂(n=411)ifl推注推注 + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 (n=402)5-fu/lv + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 (n=110)*

17、疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展 主要研究终点: os 次要研究终点: pfs、安全性 方案 ifl:5-fu 500mg/m2静脉,lv20mg/m2,伊立替康125mg/m2,每周1次共4周,每6周重复 5-fu/lv:5-fu 500mg/m2静脉推注,lv20mg/m2,每周1次共6周,每8周重复 贝伐珠单抗:5mg/kg,每2周1次monthsmonthsproportion surviving0.2200103000.81.00.40.6median osifl + placebo ifl + avastin0.20102000.81.00.40.6proporti

18、on progression-freehr=0.54 (95% ci: 0.450.66) p0.001ifl + placeboifl + avastin6.210.6hr=0.66 (95% ci: 0.540.81) p27.7 hr=0.58(95% ci: 0.340.99)hr=0.69(95% ci: 0.371.3)ince et al. jnci 20050 5 10 15 20 25monthsmonths0 5 10 15 2025301.00.80.60.40.20proportion surviving1.00.80.60.40.20proportion surviv

19、ingp=0.25p=0.04 ifl + avastin ifl + placebok-ras mutant (n=78, 34/44)k-ras wild-type (n=152, 67/85)k-ras wild-typep=0.006k-ras mutantp=0.860374341response rate (%)706050403020100ifl + avastinifl + placebon = 230hurwitz et al. oncologist 2009avf2107g:avf2107g:安全性概况安全性概况*p0.01,与安慰剂相比 hurwitz et al. ne

20、jm 2004患者患者(%)ifl+安慰剂安慰剂 ifl+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 (n=397) (n=393)任何任何3/4级事件级事件 70.4 84.9*导致研究中止的事件导致研究中止的事件 7.1 8.4导致死亡的事件导致死亡的事件 2.8 2.660天死亡率天死亡率 4.9 3.0*p0.05hurwitz, et al. nejm 2004 患者患者 (%) ifl + 安慰剂安慰剂 (n=397) ifl + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 (n=393) 出血出血 3/4级级 2.5 3.1 任何血栓栓塞事件任何血栓栓塞事件 动脉动脉 静脉静脉 16.2 1.0 15.2 19.4 3.3

21、 16.1 深静脉炎深静脉炎 3级级 6.3 8.9 肺部栓塞肺部栓塞 4级级 5.1 3.6 任何高血压任何高血压 3级级 8.3 2.3 22.4* 11.0* 任何蛋白尿任何蛋白尿 2级级 3级级 21.7 5.8 0.8 26.5 3.1 0.8 avf2107g: avf2107g: 研究结论研究结论贝伐珠单抗贝伐珠单抗(5mg/kg,1次次/2周周)联合联合ifl的一线化疗方案可显著改善转移的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期总生存期和无进展生存期;无论无论kars状态状态,患者均有临床获益患者均有临床获益;贝伐珠单抗并不加重贝伐珠单抗

22、并不加重ifl的毒性的毒性;高血压是最常见的不良反应高血压是最常见的不良反应,胃肠道穿孔少见。胃肠道穿孔少见。l 西妥昔单抗crc关键临床研究l 表皮生长因子受体(egfr,her1,c-erbb-1)是一种跨膜糖蛋白,是i型受体酪氨酸激酶亚家族的一种,包括egfr ,her2,her3和her4。l egfr在许多正常上皮组织中都有表达,包括皮肤和毛囊。egfr也在许多人体癌症中有表达,包括头颈部癌和结直肠癌。extracellular domain(binds ligand)tmdomaincytoplasmic domain(kinase activity)当当kras基因基因发发生突生

23、突变时变时,kras蛋白蛋白(p21 ras)都都处处于活化于活化状态状态,无无论论egfr是否激活是否激活kras突突变变是是crc早早期期发发生的事件生的事件,在在4045%的的crc患者患者会会出出现现kras突变与不良预突变与不良预后相关后相关tktktktk egfr 酪氨酸激酶抑制剂:特罗凯、易瑞沙抗egfr单克隆抗体:爱必妥抗egfr配体抗体双特异性抗体immune effector cellatpl 西妥昔单抗是一种嵌合型人西妥昔单抗是一种嵌合型人/鼠免疫球蛋白鼠免疫球蛋白g1 (igg1) 的单克隆抗体的单克隆抗体(70%人源化人源化)l 通过与正常和肿瘤细胞的通过与正常和肿

24、瘤细胞的egfr特异性的结合特异性的结合,竞争性竞争性的抑制其与表皮生长因子的抑制其与表皮生长因子(egf)或其它配体如转化生长或其它配体如转化生长因子因子的结合。的结合。l 西妥昔单抗与西妥昔单抗与egfr的结合阻断了受体相关的激酶的磷的结合阻断了受体相关的激酶的磷酸化和活化酸化和活化,从而抑制细胞生长从而抑制细胞生长,诱导凋亡诱导凋亡,减少基质金属减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。 主要研究终点: pfs(itt) 次要研究终点: os, orr, 安全性folfiriirinotecan (180 mg/m2) + 5-fu (400 mg/m2

25、 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion) + lv (every 2 weeks) erbitux + folfirierbitux (iv 400 mg/m2 on day 1,then 250 mg/m2 weekly)+ irinotecan (180 mg/m2) + 5-fu (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion)+ lv (every 2 weeks) regfr-expressing mcrcn=1198 van cutsem e, et al.

26、asco 2007 (abstract no. 4000)van cutsem e, et al. asco 2007. abstract 4000.ittkras 野生型*kras 突变型*folfiricetuximab + folfirifolfiricetuximab + folfirifolfiricetuximab+ folfiri(n=599)(n=599)(n=666)(n=87)(n=105)rr (%)394739.757.34036p=0.0038p=0.0025p=0.46mpfs (月)8.08.98.49.98.17.6hr=0.85; p=0.048hr=0.68

27、; p=0.017hr=1.07; p=0.75 mos (月)23.520 hr=0.796; p=0.0094* 回顾性研究爱必妥回顾性研究爱必妥 folfiri一线治疗一线治疗mcrc中中,肿瘤的肿瘤的kras突变状态对疗效的影响突变状态对疗效的影响van cutsem, et . ecco-esmo 2009 (abstract no. 6077) lang, et al. ecco-esmo 2009 (abstract no. 6078)在folfiri的基础上联合 erbitux的治疗可以显著延长患者的 pfs (hr=0.85; p=0.048)爱必妥folfiri对于kras

28、基因表达野生型的患者获益更大: os (hr=0.80 p=0.0094) pfs (hr=0.70; p=0.0012) 缓解率 57.3% vs 39.7% (p15%15%患者经历严重皮肤毒副反应患者经历严重皮肤毒副反应主要研究终点: orr次要研究终点 pfs time os time rate of curative surgery for metastases safetyerbitux + folfox4a400 mg/m2 initial iv infusion (day 1)then 250 mg/m2 weekly+ oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-fu/

29、lv every 2 weeksfolfox4aoxaliplatin 85 mg/m2 + 5-fu/lv every 2 weeksegfr-detectablemcrcn=337r bokemeyer c, et al. j clin oncol 2008;26 (suppl. abstract 4000)atreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicitycetuximab plus folfox4 vs folfox4(n=179)os, months22.8 vs 18.5

30、(hr=0.855; p=0.3854)pfs, months8.3 vs 7.2 (hr=0.567; p=0.0064)orr, %57.3 vs 34.0(or=2.5512; p=0.0027)bokemeyer et al. ecco-esmo 2009 (abstract no. 6079) 最新公布的最新公布的os数据数据,加或不加加或不加cetuximab未见显著性差异未见显著性差异l在folfox基础上联合爱必妥的治疗可以提高缓解达10 (46% vs 36%,) l对于kras表达野生型患者,folfox联合爱必妥: os无显著增加 可以显著提高:缓解率 (57.3% vs

31、 34%; p=0.0027) pfs (hr=0.567; p=0.0064)l10%患者经历严重皮肤毒副反应meta分析共纳入分析共纳入845位来自位来自crystal和和opus的的kras野生型患者野生型患者,其中其中crystal研究研究660位。位。meta分析显示分析显示cetuximab组组os、pfs、orr均有显著性差异均有显著性差异van cutsem, et al. ecco-esmo 2009 (abstract no. 6077)osl 该该metameta分析结果需谨慎理解分析结果需谨慎理解: :iiii期和期和iiiiii期研究数据均采用期研究数据均采用两个研究

32、的终点不一样两个研究的终点不一样:crystal:crystal研究用研究用pfs,opuspfs,opus研究用研究用orr;orr;研究用药也不一样研究用药也不一样: : crystal crystal研究用以研究用以 irinotecanirinotecan为为基础化疗方案基础化疗方案;opus;opus研究用以研究用以oxaliplatinoxaliplatin为基础方案为基础方案 大部分数据均来自大部分数据均来自crystalcrystal研究研究( (占占79% 79% 分析患者分析患者) )即使即使opusopus研究的研究的hr=1.0, metahr=1.0, meta分析也

33、可能是阳性结果分析也可能是阳性结果coincoin研究结果应纳入研究结果应纳入, ,以充实以以充实以oxaliplatinoxaliplatin为基础方案为基础方案的数据。的数据。l kraskras是第一个可以用于对转移性结直肠癌一线治疗的是第一个可以用于对转移性结直肠癌一线治疗的靶向治疗药进行选择的生物标记物靶向治疗药进行选择的生物标记物, ,但西妥昔单抗联合但西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础方案不能奥沙利铂为基础方案不能显著延长显著延长kraskras野生型患者野生型患者ososl 对于伊立替康耐药的患者对于伊立替康耐药的患者, ,西妥昔单抗西妥昔单抗联合伊立替康治联合伊立替康治疗较疗较西妥

34、昔单抗西妥昔单抗单药治疗能显著提高单药治疗能显著提高orrorr和延长和延长ttp,ttp,但但不能显著延长不能显著延长ososl 相对于相对于bsc,bsc,西妥昔单抗西妥昔单抗显著提高患者的总生存和无进显著提高患者的总生存和无进展生存展生存hurwitz oncologist 2009saltz jco 2008maughan ecco 2009van cutsem ecco 200914121086420avastin placebocetuximab placeboiflxelox/folfox xelox/folfoxfolfirip=0.0001p0.0001p0.0001n.s.

35、p=0.0012pfs (months)avastin placeboavastin placebocetuximab placeboavastin placeboxelox/folfoxhurwitz nejm 2004iflp0.0018.6kras wtkras wtkras wthurwitz oncologist 2009saltz jco 2008maughan ecco 2009van cutsem ecco 200913030424201612840avastin placebocetuximab placeboiflxelox/folfoxfolfirip=0.0001p=0

36、.077p=0.0094p=0.068pfs (months)avastin placeboavastin placebo cetuximab placeboxelox/folfoxhurwitz nejm 2004iflp0.001kras wtkras wtkras wt20.321.323.51715.617.927.72019.917.6n 贝伐珠单抗是唯一一个在转移性结直肠癌一线二线治疗中均有显著 os获益的靶向药物。n 不论k-ras状态,贝伐珠单抗用于mcrc治疗均有生存获益。n 西妥昔单抗联合依立替康为基础方案对kras野生型mcrc患者有效。n 可切除的可切除的crclm-n

37、eo- and adjuvant可能切除的可能切除的crclm- neo-adjuvant不可切除的不可切除的- conversion chemotherapy可切除的可切除的crclm 术前化疗术前化疗,短期判效短期判效,可短至可短至1-2周周,最长最长6周周高效率、准高效率、准确确!个体化个体化!(在体药敏在体药敏) 循证医学证据循证医学证据:延长延长dfs!可能切除的可能切除的crclm先手术不合适先手术不合适!创造一切机会使之成为能够切除的创造一切机会使之成为能够切除的crclm可能切除者可能切除者:手术前化疗手术前化疗仍首选仍首选!不能切除的不能切除的crclm 先手术仍然不合适先手

38、术仍然不合适! 转化性术前药物治疗转化性术前药物治疗 创造一切机会使之成为能够切除的创造一切机会使之成为能够切除的crclm手术前转化性化疗手术前转化性化疗还是首选还是首选!一线联合化疗一线联合化疗rr 45-55%一线靶向药物治疗一线靶向药物治疗 rr 可以达到可以达到 59-77%肝转移灶对药物反应更好肝转移灶对药物反应更好初治患者耐受性很好初治患者耐受性很好p循证医学已证实循证医学已证实:首选化疗的信心首选化疗的信心!从从2000-2006前瞻性数据库中顺序收集前瞻性数据库中顺序收集233例同时性转移例同时性转移crc,首选化疗首选化疗(folfox/folfiri/ifl贝伐贝伐)整个治疗中整个治疗中,217例例(93%)不需要切除原发灶不需要切除原发灶,16例例(7%)因梗阻或穿孔需要因梗阻或穿孔需要紧急干预紧急干预,其中其中10例例(4%)非外科干预非外科干预(支架、放疗支架、放疗)213例例(89%)原发灶不需要做任何症状性处理原发灶不需要做任何症状性处理,最终其中最终其中47例例(20%)在切在切除转移灶时选择性切除原发灶除转移灶时选择性切除原发灶,8例例(3%)开腹时开腹时hai时切除原发灶时切除原发灶cox回归分析紧急干预并未改善回归分析紧急干预并未改善os结论结论:原发灶无梗阻、出血者原发灶无梗阻、出血者,这些患者首选化疗