重症患者曲霉菌感染诊断策略应该有所不同

1、icu重症患者曲霉菌感染：诊断策重症患者曲霉菌感染：诊断策略略应该有所不应该有所不同同内容提要内容提要曲霉菌感染流曲霉菌感染流行行病学病学曲霉菌感染诊曲霉菌感染诊断断andrew h, et al. am j respir crit med 2011;183:96128曲曲 霉霉念珠菌念珠菌主要通过泌尿道、消化主要通过泌尿道、消化道进道进入，入， 内源性感内源性感染染由于曲霉菌的孢由于曲霉菌的孢子主子主要要 是通过吸是通过吸入从呼吸入从呼吸道进道进入入 患者体内，因患者体内，因而曲霉菌的而曲霉菌的 感染部位感染部位主要在肺部（可主要在肺部（可占曲霉菌感染的占曲霉菌感染的90%90%）真菌感染途

2、径lancet infect dis 2003; 3: 685702曲霉曲霉念珠菌念珠菌针对重症患者针对重症患者肺部肺部真菌感染的探真菌感染的探索索意意大利多中大利多中心研究心研究baddie研究研究1. 1. 意意大利多中大利多中心研究心研究2006-20082006-2008年，意年，意大利大利2727家医院的家医院的3838个个icuicu的的ifiifi发发生情况生情况调查。调查。 诊断标准：诊断标准：tortorano am et al. mycoses. 2011, 55: 7379.念珠菌念珠菌血症或血症或ic由外周静脉由外周静脉血或正常血或正常无菌部位无菌部位念念 珠菌培养阳性

3、；珠菌培养阳性；相关临床症状判断；相关临床症状判断；霉菌感染霉菌感染正常正常无菌部位分离出丝状真菌；无菌部位分离出丝状真菌；至少两项呼吸道分泌物标本分离至少两项呼吸道分泌物标本分离出出 曲霉；曲霉；呼吸道分泌物分离出曲霉且直接镜呼吸道分泌物分离出曲霉且直接镜检发现菌丝和检发现菌丝和/ /或或gmgm反复阳性反复阳性(0.5)0.5)结果结果1 1：icuicu以念珠菌感染为主，但霉菌感染也以念珠菌感染为主，但霉菌感染也高达高达16%16%共计共计384384例例ifiifi发发生；生；其中念珠菌其中念珠菌318318例；曲例；曲毛霉毛霉4 4例，镰例，镰刀菌和刀菌和木木 隐球菌隐球菌3 3例；

4、例；77%77%的念珠菌感染发的念珠菌感染发 术患者；术患者；霉霉5757例，例， 霉各霉各1 1例；例；生于外生于外科科手手16%83%tortorano am et al. mycoses. 2011, 55: 7379.结果2 2：念珠菌和曲霉的感染部位不尽相同念珠菌：以念珠菌：以血流感染血流感染为主为主血流感染：血流感染：86.8%其他其他无菌部位或异体无菌部位或异体*：13.2* * 包括：包括：腹腔感染腹腔感染2929例；例；胸腔感染胸腔感染6 6例；例；脑脊液脑脊液1 1例；例；血液置管血液置管7 7例；例；人人工工血管血管2 2例；例；曲曲 霉：以呼吸系统感染为霉：以呼吸系统感

5、染为主主呼吸系统：呼吸系统：74.5%其他其他*：25.5%* * 包括：包括：血清血清gmgm反复阳性反复阳性1414例；例；tortorano am et al. mycoses. 2011, 55: 7379.曲霉87%念珠菌念珠菌13%共计共计6 6例患者胸腔例患者胸腔见念珠菌感见念珠菌感染。染。4141例患者呼吸道相关检测为曲霉感染：例患者呼吸道相关检测为曲霉感染：7 7例来例来自肺部活检或自肺部活检或尸检尸检1414例例支支气管分泌物和气管分泌物和/ /或或支支气气管肺泡灌洗管肺泡灌洗 液分离出曲霉且直接镜检存液分离出曲霉且直接镜检存在菌丝在菌丝1717例例支支气管分泌物和气管分泌

6、物和/ /或或支支气气管肺泡灌洗管肺泡灌洗液分离出曲霉且液分离出曲霉且gmgm阳性阳性3 3例例支支气管肺泡灌洗液气管肺泡灌洗液gmgm反反复阳性复阳性胸腔及呼吸系统未胸腔及呼吸系统未见隐球菌见隐球菌感染感染* 原文未对木霉、毛霉、镰刀菌感染部位进行描述结果3：聚焦呼吸系统，曲霉比例接近90%tortorano am et al. mycoses. 2011, 55: 7379.结果4 4：曲霉感染的主要宿主因素tortorano am et al. mycoses. 2011, 55: 7379.曲霉感染的宿主因素曲霉感染的宿主因素患者数患者数(n=57)固醇治疗固醇治疗25自自身免疫疾病身

7、免疫疾病9copd6血液肿瘤血液肿瘤6实体肿瘤实体肿瘤5实体器官移植实体器官移植42. baddie2. baddie研究研究baddiebaddie研究为研究为一项多中一项多中心前瞻性临床研究，对心前瞻性临床研究，对2009-20102009-2010年年间间icuicu获得性获得性ifiifi进进行分析。行分析。icic定义：定义：至少至少1 1次次血培养血培养阳性。阳性。iaia定义：为正常定义：为正常无菌部位无菌部位( (腹膜液、脑脊液、活检组织、腹膜液、脑脊液、活检组织、血液血液) )培培养阳性养阳性或或非非无菌部位无菌部位( (痰液、痰液、支支气管肺泡灌洗液、气管肺泡灌洗液、支支气

8、管刷拭气管刷拭) )培养阳性、且合培养阳性、且合 并临床和影像学征象和症状。并临床和影像学征象和症状。所有患者均再采所有患者均再采用用real-time pcrreal-time pcr检测真菌感检测真菌感染。染。badiee p et al. eur j intern med. 2011;22(6):611-5.研究结果：肺部多曲霉，曲霉多在研究结果：肺部多曲霉，曲霉多在肺肺1310例患者76例抗生素治疗96h仍高烧不退17例确诊或临床诊断 ifi6例ic11例ia3例脑7例肺例肺1例窦1例食管1例腹腔2例脑2例不定(血 培养)550例念珠菌定植badiee p et al. eur j i

9、ntern med. 2011;22(6):611-5.870例患者进行分析从上述两个研究可知： 肺部真菌感染：曲霉念珠菌，曲霉的主要感染部位在肺部，而 肺部念珠菌相对少见。这是否可得到更有这是否可得到更有力证据的力证据的支支持呢？持呢？小结：从“流行病学”到“临床启示”从整体来看，从整体来看，icu 患者真菌感染仍以患者真菌感染仍以念珠菌为主，但近念珠菌为主，但近 年来曲霉有上升趋年来曲霉有上升趋 势。势。但聚焦肺部，曲霉但聚焦肺部，曲霉 念珠菌，念珠菌感染念珠菌，念珠菌感染 相对较少。相对较少。临床启临床启示：示：如果考虑患者为肺部真菌感染时，应该优先考虑曲霉感染；但也不能忽略如果考虑患者

10、为肺部真菌感染时，应该优先考虑曲霉感染；但也不能忽略 念念珠菌感染可能珠菌感染可能abpa 5 allergic bronchopulmonary aspergillosis内容提要内容提要曲霉菌感染流曲霉菌感染流行行病学病学曲霉菌感染诊曲霉菌感染诊断断 严重烧伤严重烧伤 实体器官移植实体器官移植 激素治疗激素治疗21天天 营养不良营养不良 心脏外科心脏外科手术手术 免疫不全状况下的免疫不全状况下的 多脏器功能不全多脏器功能不全 a型流感感染型流感感染中性粒细胞减少中性粒细胞减少 (500mm3)恶性恶性血液肿瘤血液肿瘤异体干细胞移植异体干细胞移植未预防的肺移植未预防的肺移植较低较低风风险险中

11、度中度风风险险高危高危风险风险 进进入入icu前较前较长长时间时间 的激素治疗的激素治疗 自体干细胞移植自体干细胞移植 copd，尤其使，尤其使用吸用吸入性激素治疗入性激素治疗 肝硬化肝硬化 实体器官恶性肿瘤实体器官恶性肿瘤hiv感染感染 有预防的肺移植有预防的肺移植 全全身免疫抑制治疗身免疫抑制治疗1. meersseman w , et al. clin infect dis. 2007;45(2):205-16; 2. garnacho-montero j, et al. rev esp quimioter. 2013;26(2):173-88icuicu患者侵袭性曲霉感染的危险分层ic

12、uicu曲霉感染的主要诊断手段1. meersseman w , et al. clin infect dis. 2007;45(2):205-16; 2. walsh tj, et al. clin infect dis. 2008;46(3):327-60曲霉的感染主要发曲霉的感染主要发生在肺部，针对其引起的生在肺部，针对其引起的ipaipa，主要诊断，主要诊断手段手段包括：包括：ct检查检查培培 养养g试验试验gm试验试验细胞学细胞学/病理检查病理检查pcr检测检测icuicu曲霉感染的主要诊断曲霉感染的主要诊断手段手段1. meersseman w , et al. clin infe

13、ct dis. 2007;45(2):205-16; 2. walsh tj, et al. clin infect dis. 2008;46(3):327-60g试验试验对曲霉不具特异性，对曲霉不具特异性，有有一定假阳性；一定假阳性；meersseman w , et al. clin infect dis. 2007;45(2):205-16;2. walsh tj, et al. clin infect dis. 2008;46(3):327-60pcr未标准化的未来诊断新主未标准化的未来诊断新主力；力；icuicu曲霉感染的主要诊断曲霉感染的主要诊断手段手段免疫功能障碍患者肺曲霉病典型

14、影像学表现重症患者影像学表现day 1day 10respiratory care 2014;59:e137重症患者曲霉感染的胸部ctct常为非特异性改变vandewoude kh, et al. crit care 2006;10:r31国内研究：国内研究：icuicu曲霉感染曲霉感染非特异性非特异性ctct改变改变常常见见* 为确诊病例；# 为临床诊断病例石岩，刘宏忠，王小亭，刘晔，芮曦，汤铂，柴文昭，赵华，中华结核和呼吸杂志 2009;32(6):4442007年1-12月在北京协和医院icu住院的、怀疑肺部真菌感染的患者，每 周进行3次气道分泌物培养。45例曲霉培养阳性的患者中例曲霉培

15、养阳性的患者中20例进例进行了胸部行了胸部ct检查检查影像学改变影像学改变患者数患者数(n=20)符合典型曲霉肺炎影像符合典型曲霉肺炎影像空洞影空洞影*1胸膜下结节实变影胸膜下结节实变影#1非特异性改非特异性改变变弥漫性间质渗出弥漫性间质渗出7大大片片实变实变3片状渗片状渗出出5大致正大致正常常3metameta分析：分析：gmgm试验在试验在iaia诊断中的应诊断中的应用用pfeiffer cd, et al. clinical infectious disease 2006; 42:1417-1427. 1966-20051966-2005年：年：2727项研究（研究对象：项研究（研究对象

16、：1616项研究为项研究为血液恶性肿瘤患者；血液恶性肿瘤患者；5 5项项 研究为研究为骨髓移植患者；骨髓移植患者；1 1项研究为免疫受损患者；项研究为免疫受损患者；3 3项研究为实体器官移项研究为实体器官移植；植；2 2 项研究同时包括项研究同时包括血液恶性肿瘤血液恶性肿瘤/ /骨髓移植患者）骨髓移植患者） 以以0.50.5为折点为折点确诊患者中：确诊患者中：敏感性：敏感性：0.71 (95% ci, 0.68-0.74)特异性：特异性：0.89 (95% ci, 0.88-0.90)所有研究中没有专所有研究中没有专门针对门针对icu患者患者的测定的测定gm试验试验血清gmgm试验在icuic

17、u患者中的应用北京朝阳医院进行的前瞻性、单中心、队列研究：包括呼吸icu中55名连续的copd患者，其中13名被诊断为侵袭性支气管肺曲霉菌病。he h, et al. crit care 2011; 15:r5 以以0.50.5为折点为折点血清血清gmgm试验在重症患者试验在重症患者ipaipa分级诊断中的分级诊断中的作作用用石岩，刘大为，隆云，刘晔，芮曦，周翔，王小亭，杜微，中华内科杂志 2009;48(3):225前瞻性研究，前瞻性研究，入选入选2007 2007 年年2 2月月-2008-2008年年7 7月在北京月在北京 协和医院协和医院icuicu中怀疑中怀疑ipa ipa 的患者的

18、患者(n=94)(n=94)。每周每周2 2次送检痰真菌培养次送检痰真菌培养 及及血清血清gmgm，记录培养，记录培养及及 gmgm阳性的时间、阳性的时间、g mg m 的的 吸 光 度 指 数吸 光 度 指 数（odiodi）按照诊断标准回顾性划分按照诊断标准回顾性划分 为确诊为确诊(n=4)(n=4)、临床诊断、临床诊断(n=29)(n=29)、拟诊、拟诊(n=34)(n=34)及及非感染非感染(n=27)(n=27)。在应用影响免疫功能的治疗的宿主中，血清血清gmgm试验有更试验有更高的高的敏感性敏感性石岩，刘大为，隆云，刘晔，芮曦，周翔，王小亭，杜微，中华内科杂志 2009;48(3)

19、:225影响免疫功能的治疗包括激素和化影响免疫功能的治疗包括激素和化疗疗与与血清血清gmgm测定测定比较，比较，balbal的的gmgm测定在测定在icuicu患者中有更好的临床应患者中有更好的临床应用用价值价值meersseman w, et al. am j respir crit care med 2008; 177:27-34figure 3. receiver operating characteristic (roc) curves for galactomannan (gm) detection in bronchoalveolar lavage (bal) (vs. serum

20、 gm) graphing sensitivity (true positive results) versus 1-specificity (true negative results) using multiple optical density index cutoff values to define positivity.在在比利时某医院进比利时某医院进行的前瞻性研究：行的前瞻性研究：110 110 名重症患者（名重症患者（22%22%为粒细胞减少）为粒细胞减少） 以以0.50.5为折点为折点bal gm 敏感性：敏感性：88% 特异性：特异性：87%血清血清gm 敏感性：敏感性：4

21、2%且：且：26例例ia确诊患者中有确诊患者中有11例，例，bal培养和培养和血清血清gm都是阴性，都是阴性，然然而而bal gm为阳性为阳性icuicu重症患者曲霉定植的临床意义重症患者曲霉定植的临床意义icu患者的呼吸道标本中分离到曲霉，最终发生ipa的可能性 为25-70%但对icu患者而言，无论是曲霉定植、亦或感染，都是预后不 佳的指标garnacho-montero j, et al. rev esp quimioter. 2013;26(2):173-88曲霉阳性者病死率曲霉阳性者病死率高于念珠菌阳性及真菌培养阴高于念珠菌阳性及真菌培养阴性者性者收集收集20072007年年1-12

22、1-12月在北京协和医院月在北京协和医院icuicu住院的、怀疑肺部真菌感染的患住院的、怀疑肺部真菌感染的患 者，每周进者，每周进行行3 3次次气道分泌物培养气道分泌物培养根据培养结果分为：真菌培养阴性根据培养结果分为：真菌培养阴性(n=52)(n=52)、念珠菌培养阳性、念珠菌培养阳性(n=63)(n=63)和和曲霉曲霉培养阳性培养阳性(n=45)(n=45)三组。三组。系列 10%曲霉培养阳性曲霉培养阳性念珠菌培养阳性念珠菌培养阳性真菌培养阴性真菌培养阴性石岩，刘宏忠，王小亭，刘晔，芮曦，汤铂，柴文昭，赵华，中华结核和呼吸杂志 2009;32(6):44415%30%45%60%病死率病死

23、率 (%)(%)clin infect dis 2008;46:18131821.40临床挑战重症患者不存在免疫功能缺陷，又缺乏血液病和肿瘤患者的高危因 素。因此， eortc/msg 诊断标准对于重症患者特异性和敏感性降 低，而肺活检的可行性差1-2机械通气患者气道分泌内检测到曲霉菌，但其临床意评价缺 管循证依据，给临床诊治带来困难 曲霉菌气道定植患者有2040 % 最后进展为ipa, 判断依据临床情况 ipa临床路径：对于重症患者ipa诊断提供了很好的诊断标准vandewoude kh, et al. crit care 2006;10:r31blot si, et al. am j respir crit care med 2012;186