新版GMP的主要变化与对策 2010086PPT课件

1、1附录一：无菌产品第一章 范围第二章 原则第三章 洁净级别及监测第四章 隔离技术第五章 吹罐封技术第六章 人员第七章 厂房第八章 设备第九章 消毒第十章 生产管理第十一章 灭菌第十二章 最终灭菌方法第十三章非最终灭菌产品的过滤 第十四 无菌药品的最终处理第十五章 质量控制2主要变化项目 范围的变化 洁净等级划分与控制要求的变化 轧盖间的环境要求 环境控制的方式和监控手段的变化 无菌生产风险控制的手段的完善 灭菌前微生物负荷控制的手段 无菌模拟灌装要求的具体化 。3主要变化项目第一节：范围第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬

2、剂等。 4主要变化项目第二节 洁净级别与监测 第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。5洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)0.5m5m(2)0.5

3、m5mA级(1)352020352020 B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定6主要变化项目第二节 洁净级别与监测 第十条 应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。 1.根据洁净度级别和空调净化系统验证中获得的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。 2.在关键操作的全过程，包括设备组装、应对A级区进行微粒监测。工艺的污染（如活生物、放射危害）如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，

4、由于产品本身产生粒子或液滴，灌装点5m粒子也许不能始终如一地符合标准，这种状况是可以接受的。 7级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小时(2)表面微生物接触碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A级1111B级10555C级1005025D级200100508洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直

5、接接触药品的包装材料和器具的最终清洗9洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产示例B级背景下A级处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌10主要变化项目关于扎盖工序：1）轧盖前产

6、品视为处于未完全密封状态。2）轧盖也可在C级背景下的A级送风环境中操作。A级送风环境应至少符合A级区的静态要求。第三十七条由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。11主要变化第六章 人员第二十六条 工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下： D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。 C级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应不

7、脱落纤维或微粒。 A/B级区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。12主要变化项目第七章 厂房第三十二条 更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一

8、阶段。第三十五条 应能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录（如烟雾试验的录像）。第三十六条 应设送风机组故障的报警系统。应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中。13主要变化项目第九章 消毒第四十条应按照操作规程对洁净区进行必要的清洁和消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种。为及时发现是否出现耐受菌株及其蔓延情况，应定期进行环境监测。紫外线杀菌效力有限，不能用以替代化学消毒剂。第四十五条应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级区应使用经除菌过滤的消毒剂和清洁剂。14主要变化项目

9、第十章 生产管理第四十七条 生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应采取措施降低污染。第四十八条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基的模拟试验。15 培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对批量比较小的产品而言，培养基灌装的数量应至少等于产品的批量。培养基模拟试验的目标是不出现长菌，且遵循以下原则：1.灌装少于5000支时，不应检出污染品；2.灌装在5000至10000时：（1）有1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试验（2）2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由3.灌装超过10000支时：(1)1支污染需进行调查(2)2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由4.发生任何微生物污染

10、时，均应进行调查。16无菌制剂质量控制体系关键要求17本节内容 案例分析 为什么要对药品生产进行污染控制？ 注射剂质量要求与生产 无菌制剂质量控制关键要点18 新华网哈尔滨8月4日电（记者王茜）记者4日从哈尔滨市药品不良反应监测中心获悉，一名哈尔滨的6岁女孩因静点克林霉素导致死亡。 19从“欣弗”事件看无菌制剂研发与制作 欣弗事件的发生 2006年7月 安徽华源 克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 不良事件报告81例，涉及10个省份20欣弗到底怎么了？21克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查：质量标准 克林霉素磷酸酯氯化钠注射 （100ml:0.6g） 采用半无菌工艺生产 灭菌条件100、7分钟 贮存条件阴

11、凉 有效期1年 有些企业的处方中含有苯甲醇 稳定性考察有一批留样的有关物质为7.9 有关物质总杂不得过8.0 单杂不得过5.022 克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g） 灭菌条件 100、310分钟 贮存条件 遮光、密闭保存 有效期2年 处方中含有苯甲醇 有关物质 总杂不得过6.0（2004年底改为8.0） 单杂不得过4.0克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查：质量标准23 注射用克林霉素磷酸酯（0.3g或0.6g） 冻干粉针 贮存条件 遮光、密闭，在阴凉处保存 有效期2年 有的处方中含有苯甲醇 有关物质 总杂不得过4.0单杂不得过2.5克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查：质量标准克林霉素磷酸酯注射

12、剂产品的调查：质量标准24克林霉素磷酸酯注射剂产品质量标准中有关物质项比较有关物有关物质质LVPLVP（100ml100ml）SVPSVP(2ml)(2ml)粉针剂粉针剂原料药原料药总杂总杂8.0%8.0%8.0%8.0%4.0%4.0%4.0%4.0%单杂单杂5.0%5.0%4.0%4.0%2.5%2.5%2.5%2.5%25从“欣弗”事件给我们的启示？ 药品生产的目标是什么？ 药品风险意识有什么风险?从哪儿来? 对什么有影响?严重程度怎样? 我们如何应对? 无菌生产风险控制技术是一项系统工程 药物开发 工艺开发 设施、设备 生产过程控制 QC检验26USPUSP注射剂无菌测试结果 试验目的

13、：不合格的可能性(%) 试验批量：60,000支 试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率真实的不合格率测试测试20支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性测试测试40支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性118.2%33.1%564.2%87.2%1596.1%99.8%3099.9%100.0%27Virus 病毒Fungi and mould 真菌与霉Vegetative bacteria 活动性细菌28为什么要对药品生产进行污染控制？ 有些微生物可以致病。 控制药源性感染； 不能让我们的顾客有感染致病微生物的潜在危险。 注射剂需绕过人体自身对细菌和其他微生物的防御系统。为了避免

14、产生感染甚至死亡的严重的副反应，注射类药品必须是无菌的。29制药生产过程微生物分布特点微生物无处不在气源性微生物革兰氏阳性菌较多可形成芽孢，难以杀灭水源性则革兰氏阳性菌居多不会生成孢子但会形成细菌内毒素耐热性差G+G-30影响药品被微生物污染的的因素 污染物的的类别 污染的接种量 营养因素 含湿量 氧化还原电位 储存温度 PH 包装设计31药品中微生物污染的特殊性 是能繁殖的活细胞生物。 数量少而分布不均匀。 多数处于受损伤状态。 生存环境的多样性及复杂性。32注射剂的特点 药效迅速、作用可靠 可用于不宜口服给药的患者 可用于不宜口服的药物 发挥局部定位作用 注射给药不方便且注射时疼痛直接入血

15、制剂，质量要求比其他剂型更严格，使用不当更易发生危险 制造过程复杂，生产费用较大，价格较高33注射剂的一般质量要求 无菌成品中不得含有任何活的微生物 无热原特别是供静脉及脊椎注射的制剂 澄明度不得有肉眼可见的浑浊或异物 安全性不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全34注射剂的一般质量要求 渗透压与血浆的渗透压相等或接近 pH要求与血液相等或接近（血液pH7.4） 必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效 降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全35注射剂药品生产最终灭菌工艺： 在完成生

16、产和包装过程后，对在最终容器中的药品进行灭菌。无菌工艺生产： 许多药品不能经过最终灭菌处理，因此必须经过无菌的生产过程以保证最终产品无菌。 无菌生产工艺依靠对关键生产区域的污染物进行控制，以确保产品无菌。36 无菌制剂产品的属性 液体，粉末，膏体 吸湿性 温度敏感性 氧气敏感性 光敏感性 对微生物污染的特别敏感性 混合过程中对剪切力的敏感性37典型药品生产过程 成分的配制 配方和混合 pH的调整 无菌过滤 灌装 冻干和密封胶塞 轧盖或使用铝封38无菌操作中的污染 活性污染 种类 源头 污染控制的监测（FDA EU/PIC） 常规设施设计 用高效过滤空气来清洗 非活性的污染（粒子）主要源于设备，

17、衣物，水和外部空气39污染类型举例来源（举例）处理方法（举例）非活性（粒子）金属斑点衣物纤维仪器人员衣物外部空气供水悬浮粒子由高效过滤器过滤接触部分清洁和灭菌纯化水系统活性（微生物）细菌酵母，霉菌人员水外部空气仪器工具辅料活性物质有限的无菌核心区干扰悬浮粒子由高效过滤器过滤溶液无菌过滤（0.2um）蒸汽灭菌或零件的辐射灭菌内毒素（通常与空气中的细菌无关）来源于某种有机体细胞壁（经常水生的）潮湿的设备或更换零件，或暴露一段时间后的容器/密封容器加热的苛性钠溶液高温（大于200度）时间视情况而定ISPE：无菌设施设计规范P1640注射剂生产的风险分析内源性的影响因素系统设备工艺过程物料和中间体的质

18、量外源性的影响因素人员 41无菌药品生产的管理要点 防止微生物污染 防止热原或细菌内毒素的污染 防止产品中有异物 装量准确42 厂房/房间人员 无菌工艺 生产线 工艺 人流 物流 布局 HVAC/公用工程* 日常无菌保证 培养基灌装 QA/QC 消毒操作 偏差&环境控制趋势Richard L. Friedman, M.S.药物评价及研究中心 法规办公室，美国FDA* 包括设计及维护43生产过程中质量控制要点：事前控制 生产过程的风险分析与评估 过程设计 处方设计 灭菌工艺设计 工艺设计 工艺审查 检验方法 设计 实验室控制 设施、设备设计、安装与验证 洁净等级 在线清洁与灭菌装置 工艺

19、验证（公用系统、无菌工艺、检验方法）44设施分配图准备区缓冲间外包装灭菌锅走廊走廊外封外界入厂更衣洁净更衣无菌更衣无菌干热灭菌缓冲间清洗区外封检查人流物流活性原料废弃物通过45无菌完整性谱图系统密闭性增加无菌可靠性增加开放工作台开放式洁净室RABSIsolator46生产过程中质量控制要点：事中控制 环境的洁净度和卫生管理 清洁 人员培训 环境监控 原材料的质量 质量标准的制定 取样 质量检测 质量控制与记录 清洁SOP 在线灭菌 电子记录 包装、储存和运输 适宜的存储条件47案例研究：消毒剂使用 消毒剂 正确使用时可以使细菌量减少99.9%. 杀菌剂 正确使用可以杀死无性生殖细菌、目标病毒和

20、目标真菌 灭菌剂 正确使用可100杀死所有微生物，包括孢子（枯草杆菌、生孢梭菌）48使用条件 浓度 时间 温度 表面 生物负荷 水的硬度49主要的环境控制用清洁剂、消毒剂 酚类 季安盐类 次氯酸钠 二氧化氢 过氧化氢 过乙酸 过乙酸/过氧化氢混合物 戊二醛/甲醛 醇类50理想的生物消毒剂 可杀死广泛的微生物 对人类无毒害 不会腐蚀或沾污设备 具有清洁剂作用 稳定 起效快 不会被有机物灭活 极小的残留 价格合理51杀菌剂的成分成分：水 溶剂溶剂 增溶和稳定抗微生物剂 杀死、减少微生物氧化剂 氧化、杀死微生物螯合剂 连接钙、铁、稳定氧化剂、加 强抗微生物剂的作用碱 提供碱性酸 提供酸性表面活性剂

21、润湿52关键的环境产品消毒剂70 IPA产品接触表面杀菌剂酚类和醛类地板、墙体、设备灭菌剂H2O2/PAA,NaOC地板、墙体、设备l效力频率53对细菌及真菌有效的生物消毒剂 酒精 四氨化物 苯酚 两性表面活性剂以上消毒剂均无杀孢子效能54液体消毒剂技术验证%减少的个体减少的个体喷雾喷雾70%变性变性酒精酒精抹擦抹擦70%异丙醇异丙醇喷雾兼抹擦喷雾兼抹擦金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌99.899.6100.0枯草芽孢杆菌枯草芽孢杆菌27.680.693.9数据来源：VIA公司55杀孢子剂 乙醛 次氯酸盐 双氧水 / 过乙酸 专有配方56部分杀孢子剂的属性乙醛时间接触以杀灭孢子具有毒性、刺激性，可

22、引起呼吸困难通常不被健康与安全部门管理者采用次氯酸盐刺激性、腐蚀性可能有微粒残留通常因设备耗损而不被采用双氧水及过乙酸具有毒性、刺激性、腐蚀性保存期短通常因操作者的不满而不被采用57消毒剂的SOP使用频率 交替使用接触时间适当稀释清洁方法使用期限无菌状态58洁净频率 应根据需要而定 产品的风险 区域的活性等级 洁净周期的验证结论59洁净频率10万级万级万级万级百级百级地板地板每天每天每天一次或多每天一次或多次次每天一次或交每天一次或交接之时接之时墙、天花板墙、天花板每月每月至少每月一次至少每月一次每天一次或交每天一次或交接之时接之时设备设备每天每天使用前后使用前后每天、使用前每天、使用前后后工

23、作表面工作表面每天每天使用前后使用前后每天、二次使每天、二次使用之间用之间60传统单桶系统2nd Bucket3rd BucketBiocideClean WaterWaste Water三桶系统1st Bucket消毒剂消毒剂废弃物e 水r双桶操作61轮换 抗微生物活性的交替使用 两种杀菌剂依次使用，定期轮换，如需要可添加灭菌剂 杀菌剂一天一次 灭菌剂每周一次或每月一次62消毒剂的使用无菌保护喷雾器杜绝空气污染浸渍抹布含酒精或生物消毒剂标准单位计量浓缩液适用于大面积区 域、墙壁、地面及天花板63无菌保护喷释系统 无尘室消毒用专利喷雾器 防止空气“回吸” 扳机式喷雾器优点 无孢子酒精64生产过

24、程中质量控制要点：事后控制 OOS处理 质量调查 污染菌种鉴别、分离、存放 产品处理65案例：微生物实验偏差调查示意图检验结果超标仪器设备 人员失误培养基污染环境条件培训HEPA操作服更换供应商灭菌釜失误疲惫操作泄漏无合格证破裂试管66案例分析： 资料来源：无锡华瑞制药有限公司马涛最终灭菌产品无菌保证的风险分析67灭菌前各工序污染控制 潜在风险：灭菌前微生物失控 后果： 超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底 原因： 设备清洁、消毒不当 包装容器清洗不当 生产环境和操作人员引入 关键设备偏差 残留微生物在适宜的条件下繁殖68 管理措施（监控） 制定灭菌前微生物负荷的警戒、行动限度 取样SO

25、P保证灭菌前微生物含量样品的代表性，一般按照灌装时间顺序分前、中、后取样，样品应反映最差情况 年度质量回顾可反映整体状况69 管理措施（设备清洁） 应制订清洁和消毒SOP，规定不同生产情况下的设备清洗和灭菌周期和有效期 设备及管路系统应配制CIP和SIP装置 设备与管路清洗清洗SOP应规定关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等 清洁和灭菌SOP需经过验证70 管理措施（消除生产环境和人员造成的污染） 生产区域洁净等级根据风险控制要求，符合相关GMP规范要求 备料和配液为C级 灌装为C级背景下的局部A级 压盖为C级 A级下连续微粒监测，C级区每周监测 HVAC系统风

26、量和压差应该恒定 高效过滤系统每年2次DOP测试 洁净生产区域（配制与灌装）应规定进入人员数量限定，最大限度减少人员接触物料的机会71 管理措施（工艺和关键设备偏差） 制订各个生产工艺步骤的时限 选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证 发生偏差后增补灭菌前微生物负荷样品 SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。 洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。72 风险评估 对每年数千个灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险得到了有效的控制 生产环境动态监控数据回顾性评价证明洁净环

27、境状况良好 关键生产设备得到良好维护，极少发生偏差 灭菌前各工序风险可以接受73灭菌工序的风险评估 潜在风险 灭菌不完全或过度灭菌 二次污染 已灭菌产品和未灭菌产品混淆 后果：达不到无菌保证的要求 原因 记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真 热交换器泄漏，导致热传递介质染菌 管理不当74 管理措施 启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。 灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。 每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。75 管理措施（防止混淆） 整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离 采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。 待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。 在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。 灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的