适应性免疫应答细胞ppt课件

1、湖北理工学院医学院湖北理工学院医学院第十章第十章 T淋巴细胞淋巴细胞 T淋巴细胞淋巴细胞T lymphocyte简称简称T细细胞，来源于骨髓中的淋巴样干细胞，在胸胞，来源于骨髓中的淋巴样干细胞，在胸腺中发育成熟。腺中发育成熟。 T细胞具有高度的异质性，根据其外表细胞具有高度的异质性，根据其外表标志和功能特性可分为假设干个亚群。各标志和功能特性可分为假设干个亚群。各亚群间相互调理，发扬免疫功能。亚群间相互调理，发扬免疫功能。 T细胞可介导顺应性细胞免疫应对，在细胞可介导顺应性细胞免疫应对，在TD-Ag诱导的体液免疫应对中也发扬重要诱导的体液免疫应对中也发扬重要辅助作用。辅助作用。第一节第一节 T

2、淋巴细胞的分化发育淋巴细胞的分化发育第二节第二节 T淋巴细胞的外表分子及其作用淋巴细胞的外表分子及其作用第三节第三节 T淋巴细胞的亚群淋巴细胞的亚群第四节第四节 T淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能第一节第一节 T淋巴细胞的分化发育淋巴细胞的分化发育一、一、T细胞在胸腺中的发育细胞在胸腺中的发育二、二、T细胞在外周淋巴器官中的分化发育细胞在外周淋巴器官中的分化发育一、一、T细胞在胸腺中的发育细胞在胸腺中的发育胸腺微环境的组成：胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子。胸腺微环境的组成：胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子。 胸腺微环境是胸腺微环境是T细胞发育分化的必要条件。细胞发育分化的必要条件。胸腺造血微

3、环境促进胸腺细胞存活和分化的机制：分泌细胞因子胸腺造血微环境促进胸腺细胞存活和分化的机制：分泌细胞因子或其他介质，是胸腺中或其他介质，是胸腺中T细胞成熟的重要条件；表达的粘附分子细胞成熟的重要条件；表达的粘附分子经过与相应配体结合，促进胸腺细胞的分化。经过与相应配体结合，促进胸腺细胞的分化。胸腺中的胸腺中的T细胞按细胞按CD3及辅助受体及辅助受体CD4/CD8的表达分为三个阶段：的表达分为三个阶段：双阴性阶段、双阳性阶段和单阳性阶段。双阴性阶段、双阳性阶段和单阳性阶段。T细胞在胸腺发育过程中最中心的事件是获得功能性细胞在胸腺发育过程中最中心的事件是获得功能性TCR的表达、的表达、本身本身MHC

4、限制以及本身免疫耐受。限制以及本身免疫耐受。1.T细胞受体细胞受体TCR的发育的发育 T细胞在胸腺中的发育细胞在胸腺中的发育 在胸腺中，在胸腺中，T细胞约占细胞约占T细胞总数的细胞总数的9599%，T细胞约占细胞约占15%。胸腺细胞在双阴性。胸腺细胞在双阴性DN阶段阶段链基因开场重排，表达链基因开场重排，表达链蛋白，并链蛋白，并与前与前T细胞替代细胞替代链链PTPre T Cel1组装成组装成PT：受体，表达于前受体，表达于前T细胞外表，在细胞外表，在 IL-7等诱导下，分等诱导下，分化至化至CD4+CD8+的双阳性的双阳性 DP阶段阶段PT：表表达下调达下调 ，细胞停顿增殖，细胞停顿增殖，链

5、基因开场重排，并链基因开场重排，并表达有功能性的表达有功能性的TCR。2.T细胞发育过程中的阳性选择细胞发育过程中的阳性选择T细胞在胸腺中的发育细胞在胸腺中的发育 阳性选择阳性选择positive se1ection，在胸腺皮质中，同胸腺，在胸腺皮质中，同胸腺上皮细胞外表的抗原肽上皮细胞外表的抗原肽-MHC分子复合物以适当亲和力发生特分子复合物以适当亲和力发生特异性结合的异性结合的DP细胞可继续分化为单阳性细胞可继续分化为单阳性SP细胞，其中与细胞，其中与类分子结合的类分子结合的DP细胞，细胞， CD8表达程度升高，表达程度升高，CD4表达程度表达程度下降直至丧失；而与下降直至丧失；而与类分子

6、结合的类分子结合的DP细胞，细胞，CD4表达程度表达程度升高，升高，CD8表达程度下降直至丧失；不能与抗原肽表达程度下降直至丧失；不能与抗原肽-MHC发生发生有效结合或亲和力过高有效结合或亲和力过高DP细胞在在胸腺皮质中发生凋亡，此细胞在在胸腺皮质中发生凋亡，此过程称为胸腺的阳性选择。过程称为胸腺的阳性选择。3.T细胞发育过程中的阴性选择细胞发育过程中的阴性选择T细胞在胸腺中的发育细胞在胸腺中的发育经阳性选择的经阳性选择的DP细胞存活，并分化为细胞存活，并分化为SP细胞，使细胞，使T细胞获细胞获得了在识别过程中本身得了在识别过程中本身MHC限制才干。识别限制才干。识别MHCI类分子的类分子的胸

7、腺细胞发育为胸腺细胞发育为CD8+细胞，而识别细胞，而识别MHC类分子的胸腺细类分子的胸腺细胞发育为胞发育为CD4+细胞。细胞。阴性选择阴性选择negative se1ection，系，系SP细胞在皮髓质交界细胞在皮髓质交界处及髓质区，与胸腺处及髓质区，与胸腺DC、巨噬细胞表达的本身肽、巨噬细胞表达的本身肽-MHC I类类或或类分子发生高亲和力结合的而被消除，或成为无能形状，类分子发生高亲和力结合的而被消除，或成为无能形状，以保证入外周淋巴器官的以保证入外周淋巴器官的T细胞库中不含有针对本身成分的细胞库中不含有针对本身成分的T细胞，也是细胞，也是T细胞获得中枢免疫耐受的主要机制。细胞获得中枢免

8、疫耐受的主要机制。二、二、T细胞在外周淋巴器官中的分化发育细胞在外周淋巴器官中的分化发育初始初始T细胞主要定居于外周淋巴器官的胸腺依赖区；细胞主要定居于外周淋巴器官的胸腺依赖区；T细胞的定位与它在胸腺发育中获得相应的淋巴细胞细胞的定位与它在胸腺发育中获得相应的淋巴细胞归巢受体归巢受体LHR如如LFA-1等粘附分子有关；等粘附分子有关；T细胞在外周淋巴器官与抗原接触后，最终分化为具细胞在外周淋巴器官与抗原接触后，最终分化为具有不同效应功能的有不同效应功能的T细胞亚群、调理性细胞亚群、调理性T细胞或记忆细胞或记忆T细胞。细胞。 第二节 T淋巴细胞的外表分子及其作用 一、TCR-CD3复合物1.TC

9、R的构造和功能 T细胞抗原受体T cell antigen receptor，TCR为一切T细胞外表的特征性标志，以非共价键与CD3分子结合，构成TCR-CD3复合物。 TCR的作用识别抗原。 TCR识别抗原的特点：1特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞外表的抗原肽-MHC分子复合物；2TCR识别抗原肽-MHC分子复合物时，具有双重特异性，即既识别抗原肽的表位，又识别本身MHC分子的多态性部位。 TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体，构成TCR的肽链有、四种类型。根据所含肽链的不同，TCR分为TCR和TCR两种类型。体内大多数T细胞表达TCR，仅少数T细胞表达TCR。 TCR为跨膜蛋白，由二硫键相连

10、，肽链分为胞外区、跨膜区和胞浆区，其胞浆区肽链很短，不能转导活化信号；两条肽链的跨膜区经过盐桥与CD3分子的跨膜区衔接，构成TCR/CD3复合体。TCR识别抗原所产生的活化信号由CD3分子传导至T细胞内。TCR的构造和功能的构造和功能2.CD32.CD3分子的构造和功能分子的构造和功能 CD3 CD3分子具有分子具有、及及五种肽链，通常以五种肽链，通常以、和和构成异二聚体或构成异二聚体或构成同二聚体方构成同二聚体方式存在。这五种肽链均有免疫受体酪式存在。这五种肽链均有免疫受体酪氨酸活化基序氨酸活化基序immunoreceptor immunoreceptor tyrosine-based ac

11、tivation motiftyrosine-based activation motif，ITAMITAM。 ITAM ITAM由由1818个氨基酸残基组成，个氨基酸残基组成，其中含有其中含有2 2个个YxxL/VYxxL/V保守序列。因此保守序列。因此CD3CD3分子的功能是转导分子的功能是转导TCRTCR识别抗原所识别抗原所产生的活化信号。产生的活化信号。 -S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-SCD3TCRCD3CD3-S-S-S-S- 或或ITAM细胞外细胞外细胞膜细胞膜细胞内细胞内TCR-CD3复合物构造方式图复合物构造方式图二、二、CD4CD4分子

12、和分子和CD8CD8分子分子 成熟成熟T T细胞只能表达细胞只能表达CD4CD4或或CD8CD8分子，即分子，即CD4+TCD4+T细胞或细胞或CD8+TCD8+T细胞。细胞。CD4CD4和和CD8CD8分子的主要功能是辅分子的主要功能是辅助助TCRTCR识别抗原和参与识别抗原和参与T T细胞活化信号的转导。细胞活化信号的转导。 CD4 CD4分子是单链跨膜蛋白，胞外区具有分子是单链跨膜蛋白，胞外区具有4 4个个IgIg样构造域，其中远膜端的样构造域，其中远膜端的2 2个构造域可以与个构造域可以与MHCMHC类分子类分子链的链的22构造域结合。构造域结合。CD4CD4分子还是分子还是HIVHI

13、V壳囊膜糖蛋白壳囊膜糖蛋白gp120gp120受体。与受体。与CD4CD4分子结合是分子结合是HIVHIV侵入并感染侵入并感染CD4CD4T T细胞或巨噬细胞的机制之一。细胞或巨噬细胞的机制之一。 CD8 CD8分子由分子由和和肽链组成，肽链组成，2 2条肽链均为跨条肽链均为跨膜蛋白，由二硫键衔接。膜蛋白，由二硫键衔接。CD8CD8分子由分子由和和肽链的肽链的细胞外区含一个细胞外区含一个IgIg样构造域，可以与样构造域，可以与MHCMHC类分子类分子的的33构造域结合。构造域结合。 作用：辅助作用：辅助TCRTCR识别抗原；参与识别抗原；参与TCRTCR识别识别抗原所产生的活化信号转导过程。抗

14、原所产生的活化信号转导过程。三、协同刺激分子三、协同刺激分子 第二信号或称协同刺激信号由抗原提第二信号或称协同刺激信号由抗原提呈细胞呈细胞APCAPC或靶细胞外表的协同刺激分子或靶细胞外表的协同刺激分子与与T T细胞外表相应受体相互作用而产生。细胞外表相应受体相互作用而产生。 在协同刺激信号的作用下，以活化的抗原在协同刺激信号的作用下，以活化的抗原特异性特异性T T细胞发生克隆扩增，并分化为效应细胞发生克隆扩增，并分化为效应T T细细胞。所以，协同刺激信号的根本作用是扩展顺胞。所以，协同刺激信号的根本作用是扩展顺应性免疫应对的免疫效应。应性免疫应对的免疫效应。 协同刺激信号的性质因协同刺激信号

15、的性质因T T细胞所处的分化细胞所处的分化阶段以及接触细胞的不同而有所不同。阶段以及接触细胞的不同而有所不同。 1. CD28：由两条肽链组成的同源二聚体，90%的CD4T细胞和50%的CD8T细胞表达之。CD28是B7的受体。CD28与B7结合可促进T细胞增殖、分化和IL-2等其他细胞因子的合成。 2.CTLA-4CD152：表达于活化的CD4和CD8T细胞，其配体也是B7 分子。CTLA-4与B7结合产生抑制性信号，下调或终止T细胞活化。 3. ICOSinducible costimulator：表达于活化的T细胞，人的ICOS配体为ICOSL/B7-H2。初始T细胞的活化主要依赖CD2

16、8提供协同刺激信号；而ICOS那么在CD28之后起作用，调理活化T细胞多种细胞因子的产生，并促进T细胞增殖。 4.PD-1 (programmed death 1:表达于活化的T细胞，配体为PD-L1/L2。作用：抑制T/B细胞增殖；参与外周免疫耐受的构成。5. CD25. CD2即即LFA-2LFA-2：又称绵羊红细胞：又称绵羊红细胞SRBCSRBC受受体。体。95%95%成熟成熟T T细胞，细胞，50%-70%50%-70%胸腺细胞及部分胸腺细胞及部分NKNK细细胞表达胞表达CD2CD2。CD2CD2分子与其配体分子与其配体LFA-3LFA-3CD58CD58和和CD48CD48小鼠和大鼠

17、结合，其作用除介导细胞间黏小鼠和大鼠结合，其作用除介导细胞间黏附外，还为附外，还为T T细胞提供活化信号。细胞提供活化信号。6. CD406. CD40配体配体CD40LCD40L，CD154CD154：CD40LCD40L主要表达主要表达于活化的于活化的CD4CD4T T细胞，细胞，CD40CD40表达于表达于APCAPC。CD40LCD40L与与CD40CD40结协作用为双向性的，一方面是促进结协作用为双向性的，一方面是促进APCAPC的活的活化，促进化，促进B7B7分子表达和细胞因子的分泌；另一方面，分子表达和细胞因子的分泌；另一方面，因因APCAPC表达表达B7B7分子添加和分泌促进分

18、子添加和分泌促进T T细胞分化的细细胞分化的细胞因子，也促进胞因子，也促进T T细胞的活化。细胞的活化。CD40LCD40L与与B B细胞外表细胞外表CD40CD40分子结合可促进分子结合可促进B B细胞的增殖、分化、抗体生细胞的增殖、分化、抗体生成和成和IgIg类别转换和诱导类别转换和诱导BmBm细胞的生成。细胞的生成。 7. LFA-1 7. LFA-1和和ICAM-1ICAM-1细胞外表的淋巴细胞细胞外表的淋巴细胞功能相关抗原功能相关抗原-1-1LFA-1LFA-1和细胞间黏附分子和细胞间黏附分子- -1 1ICAM-1ICAM-1分子的作用，两者互为配体。其分子的作用，两者互为配体。其

19、功能为介导功能为介导T T细胞与细胞与APCAPC或靶细胞的黏附。或靶细胞的黏附。 四、丝裂原结合分子及其他外表分子四、丝裂原结合分子及其他外表分子 T T细胞外表还表达多种丝裂原受体，能使静息细胞外表还表达多种丝裂原受体，能使静息T T细胞活化、增生和分化，但作用无特异性。常细胞活化、增生和分化，但作用无特异性。常用的用的T T细胞丝裂原有刀豆蛋白细胞丝裂原有刀豆蛋白A ACON-ACON-A、植物、植物血凝素血凝素PHAPHA美洲商陆美洲商陆PWMPWM。 PWM PWM除诱导除诱导T T细胞活化外，还可诱导细胞活化外，还可诱导B B细胞活化。细胞活化。 T T细胞活化后还表达许多与效应功

20、能有关的细胞活化后还表达许多与效应功能有关的分子，如细胞因子受体分子，如细胞因子受体IL-1RIL-1R、 IL-2R IL-2R、 IL- IL-4R4R、 IL-6R IL-6R、 IL-7R IL-7R和和IFN-RIFN-R等及可诱导细等及可诱导细胞调亡的胞调亡的FasLFasLCD95LCD95L等。等。 第三节第三节 T淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群一、初始一、初始T细胞、效应细胞、效应T细胞细胞 和记忆性和记忆性T细胞细胞 分类根据分类根据: T淋巴细胞的活化阶段淋巴细胞的活化阶段 初始初始T细胞细胞naive T cell是从未接受过抗是从未接受过抗原刺激的成熟原刺激的成熟T细胞，表

21、达细胞，表达CD45RA、L-选择素，选择素，参与淋巴细胞再循环。其功能是识别抗原，无参与淋巴细胞再循环。其功能是识别抗原，无免疫效应功能。免疫效应功能。 效应效应T细胞细胞 effector T cell高表达高亲和高表达高亲和力力IL-2R，表达整合素、，表达整合素、CD44和和CD45RO。不。不参与淋巴细胞再循环，而是向外周炎症部位或参与淋巴细胞再循环，而是向外周炎症部位或某些器官组织组织迁移。某些器官组织组织迁移。 记忆性记忆性T细胞细胞memory T cell长期存活，长期存活，可达数年。表达可达数年。表达CD45RO和和CD44及向外周炎症及向外周炎症组织迁移，介导再次免疫应对

22、，接受一样抗原组织迁移，介导再次免疫应对，接受一样抗原刺激后可迅速活化，并分化为记忆性刺激后可迅速活化，并分化为记忆性T细胞和细胞和效应效应T细胞。细胞。 记忆性记忆性T细胞的分群细胞的分群分群根据：趋化因子受体分群根据：趋化因子受体CCR7的表达情况。的表达情况。CCR7-T细胞：主要存在于血液、脾脏和非淋巴组织细胞：主要存在于血液、脾脏和非淋巴组织中，接受抗原刺激后迅速分化效果应细胞，产生效应中，接受抗原刺激后迅速分化效果应细胞，产生效应分子，又称效应型记忆分子，又称效应型记忆T细胞细胞effector memory T cell,TEM 。CCR7+T细胞：主要存在于淋巴结、脾脏和血液中

23、，细胞：主要存在于淋巴结、脾脏和血液中，接受抗原刺激后，分化效果应细胞，产生细胞因子，接受抗原刺激后，分化效果应细胞，产生细胞因子，对靶细胞的杀伤作用较慢，又称中央型记忆对靶细胞的杀伤作用较慢，又称中央型记忆T细胞细胞central memory T cell,TCM 。在缺乏抗原或在缺乏抗原或MHC分子刺激时，记忆性分子刺激时，记忆性T细胞长期存细胞长期存活、自发增殖，维持在一定程度。活、自发增殖，维持在一定程度。二、二、TT细胞和细胞和 T T细胞细胞 分类根据：表达的分类根据：表达的TCRTCR类型类型 T细胞和 T细胞的区别特征 T细胞 T细胞TCR多样性 多 少分布 外周血 6070

24、 515 组织 外周淋巴组织 皮肤和粘膜表型 CD3CD2 100% 100% CD4 +CD8 6065% 1% CD4CD8 30%35% 20%50% CD4CD8 5% 50%识别抗原 817个aa 多肽 HSP 脂类 多糖MHC限制 经典MHC分子 MHC类样分子辅助细胞 Th细胞 无杀伤细胞 CTL细胞 CTL细胞 三、三、 CD4+ T 细胞和细胞和CD8 T细胞细胞分类根据：分类根据：CD分子表型的不同分子表型的不同 CD4+ T 细胞识别由细胞识别由1317个残基组成的外源个残基组成的外源性抗原肽，受本身性抗原肽，受本身MHC类分子的限制。活化类分子的限制。活化后，分化的效应

25、细胞主要为后，分化的效应细胞主要为Th细胞，但少数细胞，但少数CD4+ T 细胞具有细胞毒和免疫抑制造用。细胞具有细胞毒和免疫抑制造用。 CD8 T细胞识别由细胞识别由810个残基组成的内源个残基组成的内源性抗原肽，受本身性抗原肽，受本身MHC类分子的限制。活化类分子的限制。活化后，分化的效应细胞为后，分化的效应细胞为TcCTL细胞，具有细胞，具有细胞毒作用，可特异性杀伤靶细胞。细胞毒作用，可特异性杀伤靶细胞。四、四、Th 、CTL和和Treg细胞细胞 分类根据：功能不同分类根据：功能不同(一一) Th细胞细胞 初始初始 CD4+ T 细胞可分化为细胞可分化为Th1、Th2和和Th17三类效应

26、三类效应Th细胞，分别分泌不同的细胞因细胞，分别分泌不同的细胞因子，发扬不同的免疫效应。子，发扬不同的免疫效应。 Th1细胞发扬细胞免疫效应。细胞发扬细胞免疫效应。 Th2细胞发扬体液免疫效应。细胞发扬体液免疫效应。 Th17细胞那么经过分泌细胞那么经过分泌IL-17参与固有免疫和参与固有免疫和某些炎症的发生。某些炎症的发生。 初始初始 CD4+ T 细胞还可分化为细胞还可分化为Th3和和型调理型调理性性T细胞细胞Tr 1 。二二 CTLTc细胞细胞 Tc1主要分泌的细胞因子有主要分泌的细胞因子有IFN-、LT、IL-2等。等。 Tc2主要分泌的细胞因子有主要分泌的细胞因子有IL-10、IL-

27、4、IL-13等。等。三三 调理性调理性T细胞细胞Treg 其主要功能是在免疫应对的负调理及本身免疫耐受其主要功能是在免疫应对的负调理及本身免疫耐受中发扬重要的作用。中发扬重要的作用。自然调理性自然调理性T细胞细胞n Treg ：CD4+CD25+FoxP3+ 。顺应性调理性顺应性调理性T细胞细胞(i Treg )：表型与：表型与i Treg 一样，即一样，即CD4+CD25+FoxP3+ 。主要有。主要有Tr1和和Th3两种亚群。两种亚群。 Tr1细胞主要分泌细胞主要分泌IL-10和和TGF-; Th3主要产生主要产生TGF-。其他调理性其他调理性T细胞：如细胞：如CD8 Treg，可抑制本

28、身反响性，可抑制本身反响性CD4+T细胞活性和移植物排斥反响。细胞活性和移植物排斥反响。特点特点 自然调理性自然调理性 T细胞细胞 顺应性调理性顺应性调理性 T细胞细胞诱导部位诱导部位 胸腺胸腺 外周外周CD25表达表达 + +转录因子转录因子Foxp3 + +抗原特异性抗原特异性 本身抗原胸腺中本身抗原胸腺中 组织特异性组织特异性抗原和外来抗原抗原和外来抗原发扬效应的方式发扬效应的方式 细胞接触，分泌细胞因子细胞接触，分泌细胞因子 主要依赖细胞主要依赖细胞因子，细胞接触因子，细胞接触 功能功能 抑制本身反响性抑制本身反响性T细胞应对细胞应对 抑制本身损抑制本身损伤性炎症反响和移植伤性炎症反响

29、和移植 排斥反排斥反响，有利于肿瘤生长响，有利于肿瘤生长 两类调理性两类调理性T细胞的比较细胞的比较 第四节第四节 T淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能一、一、 CD4 +辅助性辅助性T细胞细胞 CD4 + Th细胞的功能细胞的功能一一CD4 + Th细胞的亚群细胞的亚群 初始初始CD4 + T细胞细胞Th0 Th1、Th2、Th3和和Th17细胞细胞Th1、Th2和和Th3细胞分泌的细胞因子不仅决议了每细胞分泌的细胞因子不仅决议了每个亚群个亚群的免疫效应功能，还调控各亚群的构成和扩增。的免疫效应功能，还调控各亚群的构成和扩增。 Th1细胞分泌细胞分泌IL-2、IFN-、 TNF； Th2细胞分泌细

30、胞分泌IL-4 、 IL-5、IL-10、IL-13； Th1 和和Th2细胞都能分泌细胞都能分泌IL-3、GM-CSF等等CK； Th3细胞分泌大量细胞分泌大量TGF-； 人人Th0在在IL-1和和IL-6细胞因子共同诱导下，可分细胞因子共同诱导下，可分化为化为Th17效应细胞。效应细胞。 Th0Th1Th2Th1TCBIL-12、IL-2IFN-IL-4IL-2IFN-IL-4、5、6IL-10、13细胞免疫细胞免疫细胞因子对细胞因子对Th1和和Th2细胞的调理作用细胞的调理作用体液免疫体液免疫二二 CD4 + Th细胞分化的调理细胞分化的调理 部分微环境中的部分微环境中的CK是调控是调控Th0、 Th1和和Th2细胞分化的关键要素，它们不仅细胞分化的关键要素，它们不仅影响机体的免疫应对类型，同时也影响影响机体的免疫应对类型，同时也影响Th1和和Th2细胞亚群之间的平衡。细胞亚群之间的平衡。三 CD4 +效应T细胞亚群的功能1.Th1细胞功能：加强吞噬细胞介导的抗感染免疫，特