QualitybyDesignQbD学习教案

1、会计学1QualitybyDesignQbD第一页，共45页。Current state of pharmaceutical development and manufacturing医药发展与制造的现状ICH New Quality vision and Roadmap （ICH Q8,Q9,Q10 and Q11)人用药注册技术要求国际协调会议展现的新的质量愿景和路线图（ICH Q8,Q9,Q10和Q11）Quality by Design (QbD)-key elements and roadmap QbD Case Studies质量源于设计(shj)-关键参数和路线图的案例研究QbD

2、 Case Studies案例学习第1页/共44页第二页，共45页。第2页/共44页第三页，共45页。4第3页/共44页第四页，共45页。Are costs an issue? 成本问题Is Pharmaceutical manufacturing efficient? 医药生产效率Is the Quality and Compliance model working质量(zhling)和规范性的工作模式第4页/共44页第五页，共45页。 最大效率，敏捷，灵活的药物(yow)制造部门。这一部门可靠地生产高标准的药品而不需要大量的监督管理。Janet Woodcock,M.D. （美国食品和药品

3、监督管理局，药物(yow)评价和研究中心主任）October 5,2005第5页/共44页第六页，共45页。产品生命周期pharmaceutical development product and process design医药产品和过程设计开发Technology transfer技术转让Commercial manufacture商业化生产Product discontinuation生产结束ICH Q8 药品(yopn)开发ICH Q11 原料药的开发(kif)与制造FDA指导的过程分析技术ICH Q9 质量风险管理ICH Q10 药品质量体系第6页/共44页第七页，共45页。Q8+Q

4、11Q9Q10PAT 降低风险和成本 刺激创新和持续改进 优化变更(bingng)管理过程 灵活的监管方法药品(yopn)研发技术转让商业化生产第7页/共44页第八页，共45页。质量质量(zhling)系统系统ICH Q9质量质量(zhling)风险管理风险管理原则原则对患者保护对患者保护强度强度PROCESS评估评估控制控制沟通沟通识别识别分析分析评估评估降低降低接受接受事件审核事件审核接受（剩余风险）接受（剩余风险）多学科团队多学科团队是什么是什么概率概率严重性严重性标准标准 故障模式影响与危害性分析故障模式影响与危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAF

5、TAPHA 危害分析及关键控制点危害分析及关键控制点初步危害分析初步危害分析故障树分析故障树分析故障模式影响分析故障模式影响分析危害与可操作分析危害与可操作分析质量管理质量管理业界业界法规法规文件文件培训培训G审计审计变更控制变更控制物料物料生产生产质量质量检查检查评估评估应用应用风险风险危害概率危害概率严重性严重性伤害原因伤害原因损害原因损害原因危害危害Bill Paulson, ICH Q9 Provides ImplementationFramework for Quality Risk ManagementGold Sheet, 39, May 2005 J. Arce, F. Hof

6、fmann-La Roche第8页/共44页第九页，共45页。The evaluation of the risk to quality should be based on scientific knowledge and ultimately link to the protection of the patient.质量的风险评估应该基于科学知识并最终基于对患者(hunzh)的保护在产品的工艺生产阶段就应该考虑这些。第9页/共44页第十页，共45页。药品研发技术转让商业生产生产结束责任管理质量体系元素：产品质量和过程性能监测系统；CAPA;变更管理；推动者：知识管理；风险管理第10页/共

7、44页第十一页，共45页。高低低高现场(xinchng)风险生产(shngchn)过程风险Q9Q9的方法和原则第11页/共44页第十二页，共45页。+一种新的质量模式理想状态下 一种科学和基于风险管理的方法来进行药品研发、文件的提交、审核和批准后的变更管理。在整个生产过程中进行持续改进和技术创新。 不同区域的有效监督。第12页/共44页第十三页，共45页。-Monitor & control critical processes to achieve product and process robustness 检测和控制关键过程实现工艺的稳定性第13页/共44页第十四页，共45页。先

8、验知识关键质量属性/过程参数药品研发设计空间产品控制策略持续改进TPP 目标Meet TPP 质量风险管理与过程(guchng)分析技术工具贯穿于整个过程(guchng)中。第14页/共44页第十五页，共45页。TPP目标目标先验知识药品研发设计空间产品控制策略监管上灵活性持续改进定义(dngy)质量目标Define quality objectives for drug product.确定关键质量属性(shxng)初始风险评估Initial risk assessment质量源于设计概况(gikung)开发新的科学知识风险评估风险控制.对产品和工艺的科学的理解、论证/定义、多维空间来确保质

9、量在导向质量控制和质量风险管理的设计空间的基础上，制定控制策略（工艺的稳健 性）在对产品和工艺的科学 认知和质量风险管理的基础上的灵活适应监管 政策的提议（原辅料，产地，规模等）质量回顾分析第15页/共44页第十六页，共45页。质量属性（QA）：物理，化学，生物性质的直接或间接微观特征，或涉及到预先定义的因素（安全性，产品质量，强度，纯度，和可销售性）。为确保产品质量，需要直接或间接地控制产品的物理、化学、生物学或微生物学的性质或特点。即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量性能。在一些特定案例中可能包括粒

10、度、多晶型，溶出度、含量、均一性或纯度第16页/共44页第十七页，共45页。工艺参数（PP）：过程变量（例如:温度，压力），可以设定值作为控制或操作依据。第17页/共44页第十八页，共45页。利用(lyng)先验知识以及进一步风险评估方法寻找关键质量属性和关键工艺参数。鱼骨图分析(fnx)FEMA 失效模式与影响分析过程功能要求潜在失效模式潜在失效的后果严重度数S级 别潜在失效的起因/机理频 度 数O现行设计控制不易探测度数D风险顺序数RPN建议措施责任和目标完成日期措施结果预防探测采取的措施严重度数频度数不易探测度数R.P.N第18页/共44页第十九页，共45页。第19页/共44页第二十页，

11、共45页。l基本的风险管理促进方法（流程图、基本的风险管理促进方法（流程图、 检查表、检查表、 过程映射过程映射(yngsh)、因果图、因果图、 鱼骨图）鱼骨图）l故障模式与影响分析故障模式与影响分析 (FMEA)l故障模式、影响及严重性分析故障模式、影响及严重性分析(FMECA)l故障树分析故障树分析 (FTA)l危害分析及关键控制点危害分析及关键控制点 (HACCP)l危害可操作性分析危害可操作性分析 (HAZOP)l初步危害分析初步危害分析 (PHA)l风险分级和过滤风险分级和过滤l其他统计支持工具其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具质量质量(zhling)风险管理工具风险管理工具第

12、20页/共44页第二十一页，共45页。使用的工具使用的工具系统风险（设施与人）系统风险（设施与人） 系统风险系统风险工艺风险工艺风险 产品风险（安全产品风险（安全/有效）有效）风险排列与过滤风险排列与过滤失效模式及影响分析失效模式及影响分析 灾害分析语关键控制点灾害分析语关键控制点过程流程图过程流程图 流程图流程图统计工具统计工具 检查表检查表 第21页/共44页第二十二页，共45页。鱼骨图分析(fnx)第22页/共44页第二十三页，共45页。FEMA 失效模式与影响(yngxing)分析过程功能要求潜在失效模式潜在失效的后果严重度数S级 别潜在失效的起因/机理频 度 数O现行设计控制不易探测

13、度数D风险顺序数RPN建议措施责任和目标完成日期措施结果预防探测采取的措施严重度数频度数不易探测度数R.P.N第23页/共44页第二十四页，共45页。采取措施后的等级建议采取的行动风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEV危害工艺步骤/操作单元RefRPRDETOCCSEV1.危害性危害性2.发生的可能性发生的可能性3.可发现可发现(fxin)性性4.风险优先等级风险优先等级第24页/共44页第二十五页，共45页。 目的 : 由于预期到监管要求将有更改 (EU GMP 修订版附件1 2008，在A级环境中进行(jnxng)西林瓶扎盖，2010年3月强制执行。EU GMP revi

14、sed Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行(jnxng)扎盖的操作的潜在风险进行(jnxng)评估。第25页/共44页第二十六页，共45页。l按照工艺步骤(bzhu)进行风险评估无菌灌装无菌灌装 & 胶塞压半塞胶塞压半塞 (A级级)西林瓶装载西林瓶装载(zhungzi)到托盘中到托盘中 (A级级)冻干冻干胶塞清洗（硅化），灭菌胶塞清洗（硅化），灭菌西林瓶清洗，西林瓶清洗，灭菌灭菌胶塞，西林瓶和铝盖的接收胶塞，西林瓶和铝盖的接收来料质量单元来料质量单元铝盖存放和处理

15、铝盖存放和处理 (非非 A级级)打开打开冻干机冻干机托盘转运托盘转运轧盖轧盖100% 目检目检结束结束第26页/共44页第二十七页，共45页。第27页/共44页第二十八页，共45页。第28页/共44页第二十九页，共45页。采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEV危害工艺步骤/操作单元RefRPRDETOCCSEVN/A直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败打开冻干柜1MLMH在轧盖的进料口加一个100%胶塞检测装置(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)不认可HH过程中胶塞位置的确认的控制程序M胶塞挤出或遗失H缺少无菌操作的保证从冻干柜中

16、移走托盘，转移托盘至轧盖机2MMLH在A级保护下转运(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)2aLLLH结合措施#2 和 #2a2b第29页/共44页第三十页，共45页。RPR可发现性现行的控制发生的可能性原因/程序工艺失败危害性危害工艺步骤Ref#缺乏无菌保证使用轧盖机对西林瓶进行轧盖3a工艺(gngy)描述和流程图应当按照对工艺(gngy)原理的理解进行审核从而判定危害第30页/共44页第三十一页，共45页。RPR可发现性现行的控制发生的可能性原因/程序失败严重性危害工艺步骤Ref#HH设备 & 灌装密封线设置程序 (起因)M(中)在轧盖过程中胶塞挤走又处理.(起因: 轧盖

17、阶段胶塞太高半压不够.)H(高)缺乏无菌保证轧盖使用轧盖机3a第31页/共44页第三十二页，共45页。采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEVRef#RPRDETOCCSEVM HLH升级轧盖机的控制改进轧盖的控制程序控制抓紧力度和轧盖压力除去原因无 (被挤出的胶塞可能重新装置在轧盖过程中&因此使用现行的控制程序可能将不会被发现)H H设备&灌装密封线 设置程序 (原因识别)M在轧盖时胶塞被挤走.(典型的在轧盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.)H3aMLMH对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性减少危害发生的风险) 3b第32

18、页/共44页第三十三页，共45页。采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPRDET可发现性现行的控制OOC发生的可能行原因/程序失败SEV危害性危害工艺步骤操作单元参考编号#RPRDETOCCSEVM H L H轧盖操作在A级环境中进行操作(这将会减少危害发生的可能性因此这个是降低风险) 3cL L L H结合采取的措施 #3, 3a & 3b(这个将减少发生的可能性增加可发现的能力因此这是进一步降低风险)3d第33页/共44页第三十四页，共45页。PDS =Risk Priority Number*Probability DetectabilitySeverity Pasttodayfuturetime第34页/共44页第三十五页，共45页。PDS