肺癌中西医结合治疗策略

1、肺癌中西医结合治疗策略肺癌中西医结合治疗策略概概 述述世界世界肺癌肺癌全球发病率与死亡率居首位的恶性肿瘤约占全世界每年新发癌症病例的12%WHO统计每年新发患者超过120万例，死亡110万例中国中国肺癌肺癌 2012中国肿瘤登记年报调查数据，年发生肺癌53.57/10万，中国人口标化率25.34/10万，同期死亡率45.57/10万 我国目前每年新发肺癌患者约50万，近20年我国肺癌发病率以每年11速度递增 卫生部2010中国卫生统计年鉴1973-2005年，肺癌死亡人数占肿瘤死亡人数比例从8.5%升至22.9% 预计到2025年，我国每年将有100万新发肺癌患者，90万人死于肺癌，中国将成为

2、世界第一肺癌大国病病 因因u 吸烟 87%肺癌与吸烟有密切关系，约3/4肺癌病人有重要吸烟史u 氡 6%肺癌归因于氡。氡是人类所接触到的唯一气体放射性元素（由镭衰变产生），氡衰变产生粒子对呼吸系统造成辐射损伤，诱发肺癌 u 石棉暴露 3%-4%肺癌归因于石棉暴露u 慢性肺部疾患、结核继发肺部疤痕者u 家族史 诊诊 断断临床表现临床表现QUESTION?QUESTION?临床表现临床表现 因其发生部位、侵犯范围、病理类型而有因其发生部位、侵犯范围、病理类型而有所区别，主要可分为以下四类：所区别，主要可分为以下四类： 1 1 支气管支气管- -肺局部症状与体征肺局部症状与体征 2 2 肺外胸内扩展

3、症状与体征肺外胸内扩展症状与体征 3 3 胸腔外转移的症状与体征胸腔外转移的症状与体征 4 4 全身症状和副癌综合征全身症状和副癌综合征 支气管支气管- -肺局部症状与体征肺局部症状与体征 咳嗽：阵发性、刺激性、干咳或咳少量痰咳嗽：阵发性、刺激性、干咳或咳少量痰 咯血：痰中带血、咯血、大量咯血咯血：痰中带血、咯血、大量咯血 喘鸣、呼吸困难：听诊局限哮鸣音喘鸣、呼吸困难：听诊局限哮鸣音 肺不张、阻塞性肺炎、发热肺不张、阻塞性肺炎、发热 胸痛：多与肿瘤累及纵隔、胸膜或胸壁有关胸痛：多与肿瘤累及纵隔、胸膜或胸壁有关 胸内扩展症状与体征胸内扩展症状与体征 声音嘶哑：喉返神经受肿物、淋巴结压迫、侵犯声音

4、嘶哑：喉返神经受肿物、淋巴结压迫、侵犯HornerHorner综合征：压迫颈部交感神经，同侧眼球内陷、瞳综合征：压迫颈部交感神经，同侧眼球内陷、瞳 孔缩小、上眼睑下垂、额部无汗等孔缩小、上眼睑下垂、额部无汗等上腔静脉阻塞综合征：头面部、上半身瘀血、水肿上腔静脉阻塞综合征：头面部、上半身瘀血、水肿 颈部肿胀、颈静脉怒张颈部肿胀、颈静脉怒张胸腔积液：胸膜或纵隔淋巴结受侵胸腔积液：胸膜或纵隔淋巴结受侵心包积液：心律失常、心力衰竭等心包积液：心律失常、心力衰竭等膈肌麻痹：膈神经受侵，半边或全部膈肌麻痹：膈神经受侵，半边或全部 胸腔外转移的症状与体征胸腔外转移的症状与体征5-10%5-10%的患者以远处

5、转移的症状就诊确诊肺癌的患者以远处转移的症状就诊确诊肺癌颅内转移：颅内压增高，如头痛、恶心、呕吐、颅内转移：颅内压增高，如头痛、恶心、呕吐、 精神状态异常、癫痫发作、偏瘫等精神状态异常、癫痫发作、偏瘫等骨骼转移：疼痛、病理性骨折骨骼转移：疼痛、病理性骨折腹部转移：肝、肾上腺、腹腔淋巴结腹部转移：肝、肾上腺、腹腔淋巴结皮肤软组织转移：皮肤软组织转移：骨髓转移：骨髓转移：全身症状和副癌综合征全身症状和副癌综合征 非特异性全身症状：非特异性全身症状： 疲乏、消瘦、恶病质疲乏、消瘦、恶病质 副癌综合征副癌综合征： 与原发肿瘤及远处转移无关的症状体征与原发肿瘤及远处转移无关的症状体征 2%2%的患者因此

6、就诊，最后确诊肺癌的患者因此就诊，最后确诊肺癌 发生机制：发生机制： 肿瘤异位产生具有激素活性的肽类蛋白肿瘤异位产生具有激素活性的肽类蛋白 副肿瘤综合征副肿瘤综合征库兴综合征库兴综合征: :异位促肾上腺皮质激素异位促肾上腺皮质激素体重丢失、满月脸、血钾低、血糖高体重丢失、满月脸、血钾低、血糖高 抗利尿激素综合征抗利尿激素综合征: :抗利尿激素抗利尿激素尿钠排泄异常，低钠血症，精神尿钠排泄异常，低钠血症，精神症状、甚则意识模糊等症状、甚则意识模糊等 高钙血症高钙血症: :甲状旁腺素相关蛋白甲状旁腺素相关蛋白脱水、疲倦、嗜睡、意识障碍，脱水、疲倦、嗜睡、意识障碍，恶心、呕吐、便秘、肠梗阻等恶心、呕

7、吐、便秘、肠梗阻等 神经肌肉骨关节异常：神经肌肉骨关节异常：血液系统异常：血液系统异常：血小板增多症、类白血病反应血小板增多症、类白血病反应DICDIC皮肤改变：皮肤改变：黑棘皮症、皮肌炎、硬皮病黑棘皮症、皮肌炎、硬皮病副肿瘤综合征副肿瘤综合征u肺癌临床表现非常复杂肺癌临床表现非常复杂u10%10%的患者诊断时无症状，随着高危人群筛查，的患者诊断时无症状，随着高危人群筛查，无症状患者比例增加无症状患者比例增加u出现典型症状体征时，往往已经是疾病晚期出现典型症状体征时，往往已经是疾病晚期u 因此需要充分掌握肺癌的临床表现特点，因此需要充分掌握肺癌的临床表现特点，对一些提示性的早期表现提高警惕，尽

8、可能在肺对一些提示性的早期表现提高警惕，尽可能在肺癌早期获得诊断癌早期获得诊断 诊断诊断 分期分期影像学检查影像学检查u X X线胸片：线胸片： 最基本最基本u 螺旋螺旋CTCT： 最主要和最常用最主要和最常用u MR MR成像：成像： 选择性选择性u B B型超声：型超声： 选择性选择性u SPECT: SPECT: 选择性选择性u PET-CT PET-CT： 选择性选择性 分子影像学分子影像学 生命显像生命显像实验室检查实验室检查肿瘤标志物肿瘤标志物 癌细胞产生、分泌、释放的或人体对于新生癌细胞产生、分泌、释放的或人体对于新生物反应而产生的进入体液或组织中的物质物反应而产生的进入体液或组

9、织中的物质 高危人群普查、诊断与鉴别诊断、疗效观察高危人群普查、诊断与鉴别诊断、疗效观察与预后判断、肿瘤复发和转移监测与预后判断、肿瘤复发和转移监测建议检查以下肿标建议检查以下肿标 CEACEA、SCC-AgSCC-Ag、NSENSE、CYFRA21-1CYFRA21-1、CA125CA125、CA153CA153 细胞组织学病理学检查细胞组织学病理学检查痰、胸（腹）水细胞学检查痰、胸（腹）水细胞学检查支气管灌洗液细胞学检查支气管灌洗液细胞学检查纤维支气管镜下活检纤维支气管镜下活检经皮穿刺活检（肺、转移灶）经皮穿刺活检（肺、转移灶）胸腔镜、纵隔镜活检胸腔镜、纵隔镜活检转移淋巴结活检转移淋巴结活

10、检手术标本手术标本组织学分型（组织学分型（20112011年年2 2月）月）1 1癌前病变癌前病变2 2鳞癌（鳞癌（squamous cell carcinomasquamous cell carcinoma）3 3腺癌（腺癌（adenocarcinomaadenocarcinoma）4 4大细胞癌（大细胞癌（large cell carcinomalarge cell carcinoma）5 5腺鳞癌（腺鳞癌（adenosquamous carcinomaadenosquamous carcinoma）在在nsclcnsclc中占不到中占不到1%1%6 6肉瘤样癌（肉瘤样癌（sarcomat

11、oid carcinomasarcomatoid carcinoma）7 7神经内分泌癌（神经内分泌癌（类癌（类癌（carcinoid tumorcarcinoid tumor）与不典型）与不典型类癌、类癌、小细胞癌（小细胞癌（small cell carcinomasmall cell carcinoma）/ /大细胞大细胞神经内分泌癌神经内分泌癌8 8涎腺源性癌涎腺源性癌分期分期分期目的分期目的选择适当的治疗方法与判断预后选择适当的治疗方法与判断预后目前广泛采用的分期标准是目前广泛采用的分期标准是AJCC/UICCAJCC/UICC修订的修订的20092009年第七版年第七版 TNMTNM

12、分期系统分期系统 TNMTNM分期第七版分期第七版(2009)(2009) 0 0期期原位癌原位癌AA期期T1a,b N0 M0T1a,b N0 M0BB期期T2a N0 M0T2a N0 M0AA期期T2b N0 M0T2b N0 M0T1a,b N1 M0T1a,b N1 M0T2a N1 M0T2a N1 M0BB期期T2b N1 M0T2b N1 M0T3 N0 M0T3 N0 M0AA期期T1a,b;T2a,b N2 M0T1a,b;T2a,b N2 M0T3 N1,2T3 N1,2 M0 M0T4 N0,1 M0T4 N0,1 M0BB期期T4 N2 M0T4 N2 M0任何任何T

13、 N3 M0T N3 M0期期任何任何T T 任何任何N M1N M190-200090-2000年年欧欧/ /美美/ /亚洲亚洲等等1919个国家个国家4646个研究中个研究中心的心的6772567725例例肺癌患者临肺癌患者临床研究资料床研究资料 小细胞肺癌分期（美国退伍军人医院）小细胞肺癌分期（美国退伍军人医院）局限期 指仅限于一侧肺且淋巴结仅位于同一侧胸部(limited-stage sclc,LS-SCLC)，但不能有明显上腔静脉压迫，声带麻痹和胸腔积液广泛期 指扩散到另一侧肺，或者对侧胸部淋巴结，或者远处器官，或恶性胸水（extensive-stage sclc,ES-SCLC）,

14、占60%左右鉴别诊断鉴别诊断周围型肺癌：周围型肺癌：与结核球、炎性假瘤、孤立肺转移瘤与结核球、炎性假瘤、孤立肺转移瘤中央性肺癌：中央性肺癌：与其他肺炎、肺不张、肺门淋巴结结核与其他肺炎、肺不张、肺门淋巴结结核双肺弥漫性病变：双肺弥漫性病变：血行播散型肺结核、肺多发转移癌血行播散型肺结核、肺多发转移癌肺肺 门门 增增 大：大： 淋巴瘤、结节病淋巴瘤、结节病胸胸 腔腔 积积 液：液： 胸膜间皮瘤、结核性胸膜炎胸膜间皮瘤、结核性胸膜炎西西 医医 治治 疗疗 根据病人机体状况，特别是免疫功能状况、根据病人机体状况，特别是免疫功能状况、肿瘤发生部位、病理类型和异质性、基因表达肿瘤发生部位、病理类型和异质

15、性、基因表达及受体情况以及发展趋向，合理、有计划地应及受体情况以及发展趋向，合理、有计划地应用现有各种手段，提高用现有各种手段，提高治愈率治愈率和病人生活质量和病人生活质量内科：提高治愈率内科：提高治愈率/ /疾病控制率和病人生活质量疾病控制率和病人生活质量综合治疗（综合治疗（20132013年）年）u 外科治疗 最适宜进行手术的肺癌，期、期、部分经过选择的A期（如T3N1M0 ）u 放射治疗 局部治疗手段；辅助治疗手段；姑息治疗手段u 化学治疗 新辅助化疗；辅助化疗；根治性化疗；姑息性化疗； 局部化疗；增敏化疗u 靶向治疗 化化 学学 治治 疗疗二十世纪八十年代开始，化疗进入临床应用有效延长

16、了肺癌患者的生存期，是晚期肺癌有效的治疗方法烷化剂类：CTX、IFO、BCNU等抗代谢类：MTX、5-Fu、GEM、PEM等抗生素类：ADM、EPI、BLM、MMC等植物碱类：VCR、NVB、PTX、DOC、CPT-11等酶 类：ASP等激 素 类：TAM、Prednisone等杂 类：CDDP、CBP、DTIC、OXP等化学药物化学药物( (结构分类结构分类) )阻止DNA合成 双氟脱氧胞苷(健择、Gemcitabine、GEM) 培美曲塞（力比泰、Pemetrexed、PEM） 顺铂（诺新、Cisplatin、CDDP ） 卡铂（碳铂、Carboplatin、CBP）抑制纺锤体功能 长春瑞

17、滨(诺维本、Navelbine、NVB) 紫杉醇(泰素、Paclitaxel、Taxol、PTX) 紫杉特尔(泰素帝、Decataxel、Taxotere、DOC)拓扑异构酶抑制剂 伊立替康(艾力、Innotecan、CPT-11) 拓扑替康(和美新、Topotecan、TPT) 依托泊苷（威克、Etoposide、VP-16）化学药物化学药物( (机制分类机制分类) )化疗药物不良反应化疗药物不良反应u 胃肠道反应u 骨髓抑制u 心、肺毒性u 肝、肾功能损害u 神经毒性u 泌尿生殖系统毒性u 皮肤粘膜损害u 局部刺激、静脉炎u 过敏及其它不良反应非小细胞肺癌非小细胞肺癌姑息化疗（晚期姑息化疗

18、（晚期NSCLCNSCLC）u一线化疗 标准方案：含铂两药方案 常用方案：TP、 DP 、NP 、 GP 、 PP（q21d） 疗效：PR15%-36%；中位PFS4-6个月；总OS 8-11月 维持治疗 常用方案：DOC 、PEM 、GEMu二线化疗 DOC 、PEM、GEM 化学治疗进展：注重组织学类型化学治疗进展：注重组织学类型2008年Scagliotti等报告了JMDB研究（第一项显示不同病理类型NSCLC患者生存差异的前瞻性期临床研究（一线治疗）亚组分析： 腺癌PEM+CDDP OS优于GEM联合CDDP (12.6个月vs10.9个月）； 大细胞癌PEM+CDDPOS优于GEM联

19、合CDDP（10.4个月vs6.7个月）； 鳞癌相反GEM联合CDDPOS优于PEM+CDDP （10.8个月vs9.4个月）化学治疗进展：联合靶向治疗化学治疗进展：联合靶向治疗ECOG-4599研究首次证实病理亚型在选择化疗联合靶向治疗中的重要性Bevacizumab（靶向VEGF单抗）联合PC治疗非鳞癌缓解率10%-27%，生存期10.212.5个月u 现有循证医学证据提示，仅仅根据是否是恶性肿瘤或肿瘤类型不详是远远不够的，需要根据病理亚型来确定治疗策略u 肺癌的发生发展不仅在病理，而且在遗传及基因表型等方面也具有异质性，病理类型仅是影响治疗选择的一项潜在因素，应结合分子生物学标记等预测指

20、标，更好地指导临床治疗靶靶 向向 治治 疗疗以阻断异常信号通路和代谢过程为特征治疗靶点明确，毒副反应较低新生血管药物： Bevacizumab Bevacizumab EndostarEndostar表皮生长因子药物：表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFR） C225 C225 酪氨酸激酶：酪氨酸激酶：Gefitinib Erlotinib Gefitinib Erlotinib IcotinibIcotinibIPASSIPASS研究研究 2009年IPASS研究显示： 在高度选择的患者使用吉非替尼较PC化疗降低疾病进展风险,EGFR突变阳性患者使用吉非替尼有效率71.2%，阴

21、性者1.1%; EGFR突变阳性患者PC有效率47.3%，阴性者23.5% 日本学者2007年在腺癌患者中发现人类棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)与人类间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排形成的融合基因 在NSCLC中出现频率5-10%，与EGFR突变相比，多见于年轻/不吸烟/男性患者，多不会与EGFR突变/KRAS突变同时存在，EML4-ALK阳性患者对EGFR-TKI治疗不敏感，表现对EGFR-TKI的原发耐药EML4-ALKEML4-ALK融合基因融合基因CrizotinibCrizotinibu 克唑替尼是一种合成的ALK、c-MET和ROS1小分子酪氨酸激酶抑制剂，对EML4-ALK

22、融合基因表达的肿瘤细胞具有抑制作用，对于ALK 阳性肺癌患者Crizotinib 具有显著疗效u 2011年8月美国FDA批准克唑替尼用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗 u 2013年1月SFDA批准克唑替尼用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗u 费用昂贵小细胞肺癌小细胞肺癌I期小细胞肺癌（T1,2N0）行肺叶切除加完整的淋巴结清扫及术后辅助化疗，其疗效优于化放疗其它期别的局限期小细胞肺癌手术结果不优于化放疗局限期小细胞肺癌在化疗基础上加入放疗可减少约14%的死亡率，增加5.4%的3年存活率 化疗与放疗结合是小细胞肺癌的标准治疗小细胞肺癌小细胞肺癌如不治疗局限期中

23、位生存期3-4个月，广泛期2个月SCLC治疗无重要进展，总生存15年无明显改善u一线方案：有效率80-90，CR10-50uEP（EC）、CAV(CAE)、IP（伊立替康）、AP（氨柔比星） 局限期患者CR率为40-60，中位生存期10-14月，5年存活率达10-20 广泛期患者CR率为20-30，中位生存期7-11个月，5年存活率达0-5 中中 医医 治治 疗疗 肺癌常见咳嗽、咯血或痰中带血、胸痛、胸闷、发热、气促，喘鸣、并见消瘦、乏力、食欲减退等，在中医肺积、痰饮、 咳嗽、发热、胸痛、息贲等病证中对本病有类似描述。肺癌晚期患者干咳无痰、痰粘不利、烦渴潮热、痰血绵绵、舌红少苔、脉细数等，又可

24、属中医肺痿范畴难经曰：肺之积，名曰息贲，在右胁下，覆大如杯，久不已，令人洒淅寒热，喘咳，发肺痈杂病源流犀烛云：邪积胸中，阻塞气道，气不得通，为痰、为血，皆邪正相博，邪既伤正，正不得制之，遂结成形而有块晚期肺癌晚期肺癌 综合治疗综合治疗 稳定肿稳定肿瘤病灶瘤病灶改善临改善临床症状床症状提高生提高生活质量活质量延长生延长生存时间存时间中医干预治疗中医干预治疗具有明显优势具有明显优势让患者真正从让患者真正从临床获得受益临床获得受益肺肺主气、司呼吸主气、司呼吸 主宣发、肃降主宣发、肃降 主通调水道主通调水道 朝百脉、主治节朝百脉、主治节 肺为娇脏，位居华盖，喜润恶燥肺为娇脏，位居华盖，喜润恶燥易受外邪

25、侵袭，易耗伤气阴易受外邪侵袭，易耗伤气阴肺癌发病取决于正气和邪气两大因素以正气而言，包括着先天禀赋和气血阴阳的盛衰先天不足、正气内虚则肺气亏虚，邪毒乘虚而入以邪气而言，具有多因素，综合性的特点秽浊邪毒之气（烟）侵袭，灼伤肺金，耗损正气七情失调，气机紊乱，血行瘀滞，或气郁化火蕴毒饮食不节，伤及脾胃，脾虚生湿聚痰，痰湿阻滞 诸邪多因素综合作用，则形成气（气滞）、血（血瘀）、痰（痰凝）、湿（湿聚）、毒（热毒）胶结 肺气亏损，治节失司，气机不利，血行受阻，津液失布，津聚为痰，痰凝气滞，血行失畅，瘀阻络脉，痰气瘀毒胶结，久而渐成肺中积块 肺癌因虚而得，因虚致实，虚多气阴两虚，实在气滞、血瘀、痰凝、毒聚

26、瘀痰毒蕴久，继而进犯肝脑，注筋蚀骨，侵注心包，变证百出 病位在肺，与脾、胃、肾关系密切脾虚痰湿证脾虚痰湿证 症候：咳嗽，痰多，痰白粘稠，伴气喘，胸胁闷症候：咳嗽，痰多，痰白粘稠，伴气喘，胸胁闷痛，纳少便溏，肢体沉重倦怠，舌淡胖或有齿痕，苔痛，纳少便溏，肢体沉重倦怠，舌淡胖或有齿痕，苔白腻，脉弦滑或濡滑白腻，脉弦滑或濡滑 治法：健脾燥湿，化痰散结治法：健脾燥湿，化痰散结 气滞血瘀证气滞血瘀证 症候：咳嗽不畅，胸痛如锥刺，痛有定处，或胸症候：咳嗽不畅，胸痛如锥刺，痛有定处，或胸闷气急，或痰血暗红，便秘，口干，口唇紫暗，舌暗闷气急，或痰血暗红，便秘，口干，口唇紫暗，舌暗红或紫暗，有瘀斑、瘀点等，舌苔

27、薄，脉细涩或弦细红或紫暗，有瘀斑、瘀点等，舌苔薄，脉细涩或弦细 治法：活血化瘀，理气软坚治法：活血化瘀，理气软坚 阴虚热毒证阴虚热毒证 症候：咳嗽，无痰或痰少而粘，或痰中带血，或症候：咳嗽，无痰或痰少而粘，或痰中带血，或咯血量多不止，伴胸闷气急，心烦少寐，低热盗汗，咯血量多不止，伴胸闷气急，心烦少寐，低热盗汗，或壮热不退，口干渴，大便干结，舌质红，苔薄黄，或壮热不退，口干渴，大便干结，舌质红，苔薄黄，或光剥无苔或光绛无苔，脉细数或光剥无苔或光绛无苔，脉细数 治法：养阴清热，解毒散结治法：养阴清热，解毒散结 气阴两虚证气阴两虚证 症候：咳嗽痰少，或痰稀粘稠，或痰中带血，咳症候：咳嗽痰少，或痰稀粘稠，或痰中带血，咳声低弱，气短喘促，倦怠乏力，面色晄白，或心悸