缬沙坦治疗慢性移植肾肾病临床观察

1、缬沙坦治疗慢性移植肾肾病临床观察 摘要目的: 观察缬沙坦治疗慢性移植肾肾病（CAN）的有效性及安全性。 方法: 将72例CAN患者分两组:治疗组41例予缬沙坦治疗，平均治疗（36.0±7.2）个月;对照组31例不予缬沙坦治疗。动态观察患者血肌酐（SCr）变化以及血压、血红蛋白、24h尿蛋白定量等指标。 结果: 经过36、34个月的随访，两组患者分别有7例（17.1%）和11例（35.5%）发生初级终点事件，即SCr上升50%（P=0.10）;治疗组联合终点事件（指患者死亡或返回透析）的发生率显著低于对照组（分别为9.8%和38.7%，P<0.01）;且治疗组达到联合终点

2、的时间也显著长于对照组（分别为53.9个月和41.5个月，P=0.02）。治疗组患者尿蛋白排泄量明显降低（P=0.013）。缬沙坦治疗的常见副作用是高钾血症和贫血。 结论: 缬沙坦治疗可有效降低移植肾功能丧失发生率，延缓移植肾功能衰竭的进展。 关键词 肾移植;缬沙坦;慢性移植肾肾病 慢性移植肾肾病（chronic allograft nephropathy，CAN）也称“慢性排斥”，是导致肾移植术后肾功能丧失的主要原因1，2 ，其发病机制包括免疫性因素以及环孢霉素毒性、高滤过、高脂血症、高血压等非免疫性因素。转化生长因子（TGF.）是导致CAN的一个关键性介质3 。血管紧张素受体阻断剂（ang

3、iotensin.recep-tor blockade，ARB）能降低CAN患者血浆TGF.和内皮素水平。动物试验证实，ARB可抑制CAN大鼠移植肾组织TGF.、血小板衍生生长因子（PDGF）等mRNA的表达，减少蛋白尿，延缓CAN的进展，提高移植肾存活率4 。国外学者观察到，肾移植患者应用氯沙坦（科素亚）治疗后不仅血清TGF.水平降低，而且肾小球静水压降低，移植肾功能减退得以延缓5，6 。本前瞻性研究采用缬沙坦（代文）治疗41例CAN患者，疗效显著，现报告如下。 1 材料和方法 1.1 病例资料 本院1998年2月至2000年2月间接受尸体肾移植后经肾活检病理确诊为CAN者72例。入选标准:

4、肾移植术后1年以上肾功能异常，1997年8月以前移植者采用环孢素A（CsA）、泼尼松、硫唑嘌呤（Aza）联合免疫抑制治疗，1997年8月以后移植者采用CsA、霉酚酸酯（MMF）、泼尼松联合免疫抑制治疗，入选前3个月内肾功能稳定血肌酐（SCr）<312mol・L -1 ，临床上已排除外科手术并发症、难以控制的感染、尿路梗阻、急性排斥反应、慢性环孢霉素肾毒性、原发性或继发性糖尿病等原因引起的移植肾功能不全。入选前所有患者均已行移植肾活检，组织学表现有肾小管萎缩、间质纤维化、管腔闭塞性动脉病变，诊断符合CAN。排除新发性或复发性移植肾肾病以及急性肾小管坏死（ATN

5、），需要透析治疗的患者也被排除。所有病例行移植肾彩色多普勒超声检查排除移植肾动脉狭窄。72例中，男43例，女29例。平均年龄36.7（2654）岁，平均肾移植时间33（1178）个月，平均SCr水平（159±53）mol・L -1 ，根据Cockroft公式计算的患者平均内生肌酐清除率（Ccr）为（41.2±11.7）ml・min -1 。 1.2 临床设计 入选患者分缬沙坦治疗组（n=41）和对照组（n=31）两组。两组患者的年龄、性别、肾移植术后时间及原发病无显著差异。治疗方案:治疗组予缬沙坦治疗，平均治疗时间为（36.0&#

6、177;7.2）个月;对照组予钙离子拮抗剂如拜心同、心痛定等，但不予缬沙坦治疗。患者原发病包括梗阻性肾病8例，糖尿病肾病7例，高血压性肾动脉硬化15例，IgA肾病15例，局灶节段性肾小球硬化9例，多囊肾6例，狼疮性肾炎3例，慢性间质性肾炎6例，Alports综合征2例，膜性肾病1例，两组患者的原发病无显著差异。入选后两组患者均维持原先的免疫抑制治疗方案，CsA全血谷值浓度维持在100150g・L -1 ，硫唑嘌呤或骁悉均维持原剂量不变（分别为50mg・d -1 和1.5g・d -1 ）。泼尼松剂量术后1年减至10mg&#

7、12539;d -1 、2年时减至5mg・d -1 维持。 1.3 观察指标 所有患者每隔3个月门诊随访1次，记录患者血压、体温、血常规、血生化和24h尿蛋白定量（UPE）等指标。（1）高血压（HTN）的定义为收缩压（SBP）>140mmHg（1mmHg=0.133kPa）和（或）舒张压（DBP）>90mmHg或需要降血压治疗，低血压定义为SBP<100mmHg和（或）DBP<60mmHg。（2）移植肾功能延迟（DGF）指在肾移植术后早期需要1次或1次以上的血透治疗。（3）基础SCr水平指移植后肾功能稳定的2个月内的

8、最低SCr水平。（4）贫血指男性血红蛋白（Hb）<110g・L -1 、女性Hb<105g・L -1 。（5）高血钾指血钾水平>5.5mmol・L -1 。（6）根据肾小管萎缩、间质纤维化所占面积对入选患者CAN慢性化程度进行半定量分级:间质纤维化和小管萎缩面积为025%、26%35%、36%50%、51%75%及>75%的依次定义为轻度、轻.中度、中度、中.重度和重度7 。 1.4 移植肾功能评价和功能丧失的判断 动态观察肾移植术后SCr水平，作为评估移植肾功能的指标。移

9、植肾功能异常是指术后SCr水平不能下降至正常（即130mol・L -1 ），移植肾功能丧失是指因急性排斥需要行移植肾摘除或必须依靠透析维持生命者，病情发展终点包括初级终点事件（指SCr在原来基础上持续上升50%）和联合终点事件（患者死亡或返回透析）。同时观察记录高钾血症、贫血、低血压等不良反应的发生情况。 1.5 统计学处理 采用SPSS10.0软件分析，计量数据均以x±s表示，组间比较采用不配对t检验;用Kaplan.Meier方法比较两组患者的转归。 2 结果 2.1 临床特征 两组患者在性别、供者年龄、冷缺血时间、群体反应性抗体（PRA）、术前CDC配型等

10、基本指标方面均无显著差异，入选时两组患者的肾功能情况、平均收缩压和舒张压水平、空腹血糖水平、总胆固醇水平亦无统计学差异。 2.2 移植肾活检CAN慢性化程度分级结果 所有患者入选前均接受移植肾活检，CAN慢性化程度分级结果，治疗组轻度、轻.中度中度和中.重度重度的例数分别为19、17和5，对照组分别为15、12和4，两组比较，差异均无显著性（均为P>0.05）。 2.3 临床疗效 治疗组采用缬沙坦治疗平均（36.0±7.2）个月。治疗后两组患者Hb水平无显著差异。治疗组平均动脉压由（111±9）mmHg降至（92±8）mmHg，但与对照组相比无统计学

11、差异。治疗前治疗组和对照组患者UPE水平分别为（2.14±2.60）g和（2.20±2.50）g，无统计学差异;治疗后分别为（1.14±0.11）g和（2.23±2.62）g，治疗组显著低于对照组（P=0.013）。 2.4 患者转归 表1显示了两组患者发生移植肾功能丧失、返回血透的情况。治疗组和对照组分别有17.1%和35.5%的患者在观察期间SCr升高50%，治疗组移植肾功能丧失的发生率低于对照组，但差异并不显著（P=0.09）。治疗组联合终点事件的发生率显著低于对照组（P<0.01），且达到联合终点的时间（为53.9个月）较对照组（为

12、41.5个月）显著延长（P=0.02）。治疗组和对照组术后5年移植肾的存活率分别为90.0%和60.0%，治疗组显著高于对照组（P=0.0028）。图1（略） 表1 两组患者的治疗转归比较（略） 注:括号内为所占百分比 显示了两组患者的Kaplan.Meier生存曲线，到观察终点为止，治疗组患者联合终点事件的发生率显著低于对照组。 两组肾存活率比较，P=0.0028 图1 两组患者的Kaplan.Meier生存曲线比较（略） 2.5 不良反应及停药情况 缬沙坦治疗组发生各种副反应的共6例，其中2例（4.9%）发生短暂性的高钾血症，分别有1例（2.4%）发生低血压和贫血，予减量后好转而继续治疗，

13、2例（4.9%）因肾功能恶化明显返回血透而被迫提前停药。另有2例依从性较差，分别于随访8个月和19个月自行停药。所有不良反应发生率为14.6%。 3 讨论 导致移植肾功能丧失最常见的原因是CAN，免疫和非免疫性因素共同导致CAN发生8，9 。神经钙调蛋白抑制剂加重脂质代谢异常，也促进肾移植受者CAN的进展10，11 。相反，MMF治疗既能降低CAN的危险性，又能稳定经活检证实的CAN患者的肾功能12 。本研究分析了与CAN相关的因素，其中基础SCr水平升高是预测肾功能不全进程的可靠指标13，14 。尽管CAN的临床和病理特征已经明确，但是对导致移植肾功能衰竭共同的问题如何采取相应治疗对策的研究

14、甚少。动物实验已充分证实了缬沙坦延缓CAN进展的作用15 ，临床报道却很少16 。肾移植术后高血压发生率为50%，急慢性排斥反应、免疫抑制治疗、复发性肾脏病、自体肾脏疾病和肾动脉狭窄是导致高血压的主要因素，CsA、FK506均可加重高血压的发生。这类患者的高血压以钠潴留、交感神经系统的活性增强、肾血管收缩和血浆肾素水平相对较低为特征。多年来已明确高血压是心血管疾病的危险因素，且与肾移植后人生存率、肾存活率降低密切相关。最近，Opelz等研究均 表明SBP和DBP水平与移植肾存活率密切相关，提出肾移植后的血压是有重要价值的预测移植肾长期存活率的指标17，18 。 本研究入选的所有患者均有高血压，

15、符合缬沙坦治疗的适应证。治疗前两组患者的基础临床资料和移植特征并无显著差异，结果治疗组患者与同期对照组相比，SCr升高>50%及移植肾功能衰竭发生率显著降低，达到观察终点的平均时间推迟1114个月，充分证明缬沙坦能有效地延缓慢性移植肾功能衰竭的进展。本研究结果还显示，两组患者终点事件的发生率有显著差异。对照组死亡例数比较多，其中3例死于充血性心力衰竭（CHF），这与文献报道的缬沙坦对CHF有益相符合。 Roodnat等19 报告CAN患者UPE>0.5g的发生率明显高于无CAN患者，证实蛋白尿是加速CAN进展的又一重要因素。本研究中两组患者的基础UPE水平无统计学差

16、异，而随访终点时，治疗组UPE显著低于对照组（P<0.05），说明缬沙坦可显著降低CAN患者的尿蛋白水平。 缬沙坦治疗的副作用相对较少，41例中发生短暂性高钾血症、贫血、低血压、肾功能恶化等所有不良反应共6例，占治疗例数的14.6%，显示了缬沙坦治疗CAN的安全性。但临床应用中仍应严密监测血钾、肾功能情况。 总之，缬沙坦控制肾移植受者的高血压是安全有效的，它可有效降低CAN患者的平均动脉压和UPE，延缓移植肾功能不全的进展，显著降低移植肾失功发生率，其合适的治疗剂量与疗程尚待大规模的前瞻性随机临床试验来明确。 参考文献 1RUGGENENTI P.Chronic allograf

17、t nephropathy:a multiple ap-proach to target non.immunological factorsJ.Contrib Nephrol，2005，146:87.94 2ARTZ M A，HILBRANDS L B，BORM G，et al.Blockade of the renin.angiotensin system increases graft survival in patients with chronic allograft nephropathyJ.Nephrol Dial Transplant，2004，19:2852.2857. 3MA

18、S V，ALVARELLOS T，MALUF D G，et al.Molecular and clinical response to angiotensinreceptor antagonist in kidney transplant patients with chronic allograft nephropathyJ.Transpl Int，2004，17:540.544. 4HOLGADO R，ANAYA F，CASTILLO D D.Angiotensintype1（AT1）receptor antagonists in the treatment of hypertension

19、 after renal transplantationJ.Nephrol Dial Transplant，2001，16（Suppl 1）:117.120 5CAMPISTOL J M，INIGO P，JIMENEZ W，et al.Losartan de-creases plasma levels of TGF. 1 in transplant patients with chronic allograft nephropathyJ.Kidney Int，1999，56:714.719. 6INIGO P，CAMPISTOL J M，LARIO S，et al.Effects of los

20、artan and amlodipine on intrarenal hemodynamics and TGF. 1 plasma levels in a crossover trial in renal transplant recipientsJ.J Am Soc Nephrol，2001，12:822.827. 7RACUSEN L，SOEZ K，COLVIN R，et al.The Banff97working classification of renal allograft pathologyJ.Kidney Int，1999，55:713. 8WOMER K，VELLA J，SA

21、YEGH M.Chronic allograft dysfunc-tion:mechanisms and new approaches to therapyJ.Semin Neph-rol，2000，20:126. 9PROMMOOL S，JHANGRI G S，COCKFIELD S M，et al.Time dependency of factors affecting renal allograft survivalJ.J Am Soc Nephrol，2000，11:565.573. 10BICKNELL G，WILLIAMS S，SHAW J，et al.Differential e

22、ffects of cyclosporin and tacrolimus on the expression of fribrosis.as-soicated genes in isolated glomeruli from renal transplantsJ.Br J Surg，2000，87:1569. 11PONTICELLI C.Progression of renal damage in chronic rejectionJ.Kidney Int，2000，57:S62. 12di MARIA L，BERTONI E，ROSATI A，et al.Mycophenolate mof

23、etil（MMF）in the treatment of chronic renal rejectionJ.Clin Nephrol，2000，53:33. 13SETTERBERG L，ELINDER C G，FORED C M，et al.Area un-der the serum creatinine time.curve is a strong predictor of chronic renal allograft rejectionJ.Transplantation，2000，69:964. 14季曙明，尹广，殷立平.早期移植肾功能异常的相关因素及其预后J.中华器官移植杂志，1999，21:112.116. 15SZABO A，LUTZ J，SCHLEIMER K，et al.Effect of angiotensin.conv