ITP的规范化诊治

1、2021/3/231病历摘要病历摘要 姓 名 蔡 性 别:男 年 龄: 84岁 籍 贯:天义 就诊时间:2014年11月21日 主 诉:体检发现血小板减少6月。 现病史:患者于6月前体检发现血小板减少,为30109/L, 当时考虑“药物相关血小板减少症”,予患者停用“西洛他唑”,1月后复查血常规血小板50109/L, 后未再复查,10天前患者出现偶有鼻衄,偶有“咳痰带血”,1天前偶然发现左手瘀斑,遂就诊于我院门诊查血常规血小板8109/L。近期患者无发热,无牙龈出血,无血尿血便,无头晕头痛,无腹痛腹胀。 -病历分享病历分享2021/3/232既往史:2型糖尿病史20余年,平素应用诺和灵50R治

2、疗,高血压病史10余年,收缩压最高达180mmHg,平素口服替米沙坦、硝苯地平缓释片治疗,8年前发现双下肢动脉斑块,口服西洛他唑治疗,半年前因“血小板减少”停药,否认肝炎、结核病史,否认遗传性出血病史,否认毒物接触史, 否认药物过敏史,否认风湿病等病史。-病历分享病历分享 查 体 T 36.2 P 94/min R 20/min Bp 210/100mmHg 神清语明,左手手背可见大片陈旧性瘀斑,浅表淋巴结未及肿大,心肺查体未及明显异常,腹部无压痛,肝脾未及,未及包块,双下肢不肿,神经系统未及异常。 辅助检查 血常规:WBC 7.8109/l,Hb 132g/l,Plt 8109/l (2次次

3、) 血涂片分类血涂片分类:血小板血小板单个可见单个可见,量少量少。-病历分享病历分享2021/3/2341.患者尚需完善哪些检查?2.初步临床诊断?3.是否需要住院治疗?问题一问题一-病历分享病历分享1 常规常规:尿常规潜血及蛋白阳性尿常规潜血及蛋白阳性,粪便隐血阴性粪便隐血阴性,肝肾功能、离子、肝肾功能、离子、蛋白、蛋白、LDH正常正常,血糖血糖2.45mmol/l2肿瘤标记物肿瘤标记物:血血CEA、CA199、f-PSA/p-PSA大致正常大致正常3风湿系列检查风湿系列检查:抗核抗体谱抗核抗体谱（-）; 免疫免疫8项（项（-）; 抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体(-)4病毒检测病毒检测:抗体四项抗

4、体四项（-）5腹部腹部B超超:肝脾无肿大肝脾无肿大,脾内多发实性结节脾内多发实性结节,大者大者1.51.8cm,上上腹部腹部CT平扫未见明显异常。平扫未见明显异常。6血涂片分类血涂片分类:白细胞、红细胞形态大致正常白细胞、红细胞形态大致正常,血小板血小板单个可见单个可见,量量少少。7骨髓细胞形态学骨髓细胞形态学 增生增生III级级,巨核细胞巨核细胞135个个,颗粒型颗粒型131个个,裸核裸核型型4个个。结论。结论:巨核细胞成熟障碍巨核细胞成熟障碍辅助检查辅助检查您认为尚需完善哪些检查您认为尚需完善哪些检查?-病历分享病历分享2021/3/236 1 初步诊断初步诊断 原发性免疫性血小板减少症（

5、原发性免疫性血小板减少症（ITP） 2 请给出请给出ITP的分期的分期 新诊断新诊断ITP 持续性持续性ITP 慢性慢性ITP 重症重症ITP请您确定诊断及治疗策略请您确定诊断及治疗策略问题二问题二-病历分享病历分享2021/3/237ITPITP的诊断（的诊断（2012012 2年年专家共识专家共识）n1 1至少至少2 2次化验血小板计数减少次化验血小板计数减少, ,血细胞血细胞形态无异常形态无异常n2 2脾脏一般不增大脾脏一般不增大n3 3骨髓检查骨髓检查: :巨核细胞数增多或正常、巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍有成熟障碍n4 4需需排除其它排除其它继发性血小板减少症继发性血小板减少症2

6、021/3/238继发性血小板减少症n假性血小板减少假性血小板减少 骨髓增生异常（骨髓增生异常（AAAA和和MDSMDS） n药物诱导的血小板减少药物诱导的血小板减少 淋巴系统增殖性疾病淋巴系统增殖性疾病n自身免疫性疾病自身免疫性疾病 恶性血液病恶性血液病n慢性肝病脾功能亢进慢性肝病脾功能亢进 妊娠血小板减少妊娠血小板减少 n血小板消耗性减少血小板消耗性减少 感染等所致的继发性血小板减少感染等所致的继发性血小板减少n甲状腺疾病甲状腺疾病 先天性血小板减少先天性血小板减少鉴别诊断鉴别诊断2021/3/239ITP的分期（新标准）n1 1 新诊断的新诊断的ITPITPn 指诊断后指诊断后3 3个月

7、以内的血小板减少的所有个月以内的血小板减少的所有ITPITP患者患者n2 2 慢性慢性ITPITPn 指血小板减少持续超过指血小板减少持续超过1212个月的所有个月的所有ITPITP患者患者n3 3 难治性难治性ITPITP（同时满足以下（同时满足以下3 3个条件）个条件）n 脾切除后无效或者复发脾切除后无效或者复发; ;n 需要（如肾上腺皮质激素）治疗以降低出血的危险需要（如肾上腺皮质激素）治疗以降低出血的危险n 除外了其他引起血小板减少症的原因除外了其他引起血小板减少症的原因, ,确诊为原发性确诊为原发性ITPITPn4 4 重症重症ITPITPn 血小板计数低于血小板计数低于101010

8、9/L,109/L,且有活动性出血或常规治疗后且有活动性出血或常规治疗后新发出血新发出血n5 5 持续性持续性ITPITPn 诊断后诊断后3 3-12-12个月的血小板个月的血小板持续持续减少减少ITP诊断诊断2021/3/2310 告知病情告知病情 输注血小板悬液输注血小板悬液,监测血小板计数监测血小板计数 及出血表现及出血表现 甲强龙甲强龙 1000mg ivgtt st3天天 40mg qd ivgtt IVIg 0.4g/kg.d5d或或1g/kg.d1-3d急重症急重症ITP治疗原则治疗原则2021/3/2311请您给出维持治疗方案请您给出维持治疗方案1 强的松强的松 50mg QD

9、 血小板计数稳定后血小板计数稳定后2 强的松强的松 每每1-2周减周减5mg,至至5-10mg/d 维持维持3-6（至（至10-15）问题三问题三-病历分享病历分享2021/3/23121. 完全反应完全反应(CR) 2. 有效有效(R) 3. 无效无效(NR) 请您做出请您做出ITP治疗后疗效评估治疗后疗效评估疗效判断标准2021/3/23131完全反应完全反应(CR)(CR) 治疗后血小板数治疗后血小板数100100109/L109/L且没有出血。且没有出血。2 2有效有效(R)(R) 治疗后血小板数治疗后血小板数3030109/L109/L并且至少比基础血小板数增加两并且至少比基础血小板

10、数增加两 倍倍, ,且没有出血且没有出血3 3无效无效(NR)(NR) 治疗后血小板数治疗后血小板数 30 30109/L109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。或者有出血。 在定义在定义CRCR或或R R时时, ,应至少检测两次应至少检测两次, ,其间至少间隔其间至少间隔7 7天天ITP疗效判断疗效判断“ITP诊断治疗专家共识会诊断治疗专家共识会”（中华医学会血液学专业委员（中华医学会血液学专业委员会止血与血栓学会止血与血栓学 2012）2021/3/2314 重命名重命名“ITP” “（Primary Immune ThrombocytoPen

11、ia” (原发原发免疫性血小板减少症免疫性血小板减少症)“immune(免疫性免疫性)”强调由免疫介导而发病强调由免疫介导而发病 避免使用避免使用“idiopathic(特发性特发性)”“purpura(紫癜紫癜)” -（许多患者仅有血小板减少（许多患者仅有血小板减少,并无出血体征）并无出血体征）ITP-Immune/ idiopathic thrombocytopenic purpuraITP -命名更新命名更新Rodeghiero F, Blood 2009 12;113(11):2386-93 Provan D, et al. blood,2010 115: 168-1862021/3/

12、2315自身抗体致敏的自身抗体致敏的血小板血小板被单核巨噬细胞系统被单核巨噬细胞系统过过度度破坏破坏新观点新观点体液免疫体液免疫: :自身抗体介导的巨核细胞数量和质量异常自身抗体介导的巨核细胞数量和质量异常, ,血小板生成不足血小板生成不足细胞免疫细胞免疫: :细胞毒细胞毒T T细胞直接溶解血小板细胞直接溶解血小板, ,致致过过度度破坏破坏ITPITP发病机制发病机制Nat Med.2003;9(9):1123-1124.2021/3/2316治疗目的治疗目的 防止严重出血防止严重出血, ,降低病死率降低病死率, ,而不是使患者而不是使患者的血小板计数达到正常的血小板计数达到正常预预 后后 大

13、部分ITP患者的预后良好,极少病人需要住院治疗,ITP患者的死亡率与正常人群间无显著差异 第二部分 ITP规范化治疗Br J Haematol. 2003;122(6):966-974. Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186ITP治疗治疗2021/3/2317 成人成人ITPITP患者血小板患者血小板303010109 9/L/L, ,无出无出 血表现血表现, ,且不从事增加出血危险的工作或活且不从事增加出血危险的工作或活 动动, ,不予治疗不予治疗, ,只观察和随访只观察和随访 若患者有出血症状若患者有出血症状, ,无论此时血小板减少程度如无论此时

14、血小板减少程度如 何何, ,都应该积极治疗都应该积极治疗Who should be treated? Eur J Haematol.2006;76(5):427-431.2021/3/2318 年龄和患病时间年龄和患病时间, ,年龄增加和患病时间延长年龄增加和患病时间延长 血小板功能缺陷血小板功能缺陷; ; 凝血因子缺陷凝血因子缺陷 未被控制的高血压未被控制的高血压 外科手术或外伤外科手术或外伤 感染感染 服用阿司匹林、非甾体类及华法林等服用阿司匹林、非甾体类及华法林等治疗方案及原则治疗方案及原则 J Thromb Thrombolysis. 2007;24(2):163-168Am J He

15、matol. 2004; 76(3):205-213Br J Haematol. 2003; 120(4):574-596. .-增加出血风险因素增加出血风险因素2021/3/2319 1 1 剂量剂量 0.5 to 2 mg/kg/d, , 2-4 周周 稳定后剂量逐渐减少到稳定后剂量逐渐减少到5mg10mg/d维持维持3月月6月月 2 2 反应率反应率 70%-80% of patients respond initially3 3 起效时间起效时间 Several days to several weeks 泼尼松治疗无效标准泼尼松治疗无效标准 泼尼松治疗泼尼松治疗4 4周周, ,无反应

16、无反应, ,应迅速减量至停用应迅速减量至停用 一线治疗（一线治疗（1 1）（First-line treatment） ITP治疗治疗泼尼松（龙）泼尼松（龙） （Prednis(ol)one）J Thromb Thrombolysis. 2007;24(2):163-1682021/3/23201 剂量和疗程剂量和疗程（ treatment strategy ） 40 mg daily for 4 d every 2wk for 1-4 cycles2 反应率反应率（ response rate） Up to 90% of patients respond initially3 起效时间起效时

17、间（time to response ） Several days to several weeks地塞米松地塞米松（Dexamethasone）ITP治疗治疗一线治疗（一线治疗（2 2）（First-line treatment） Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186Blood. 2009;113(11):2386-2393.2021/3/2321注意注意感染骨质疏松感染骨质疏松股骨头坏死（二膦酸盐预防治疗）股骨头坏死（二膦酸盐预防治疗）高血压高血压糖尿病糖尿病急性胃粘膜病变急性胃粘膜病变HBV DNAHBV DNA复制水平较高禁用糖皮质激素复制水

18、平较高禁用糖皮质激素糖皮质激素长期应用副反应糖皮质激素长期应用副反应Semin Hematol. 2007;44(4 suppl 5):S24-S34.2021/3/2322一线治疗（一线治疗（3 3）（First-line treatment）静脉丙种球蛋白（静脉丙种球蛋白（IVIg IVIg ）ITP治疗治疗适应症适应症 ITP ITP的紧急治疗的紧急治疗 不能耐受肾上腺糖皮质激素或者拟行脾切除前准备不能耐受肾上腺糖皮质激素或者拟行脾切除前准备合并妊娠或分娩前合并妊娠或分娩前部分慢作用药物（如达那唑或硫唑嘌呤）发挥疗效之前部分慢作用药物（如达那唑或硫唑嘌呤）发挥疗效之前用法用法1 1 剂量

19、和疗程剂量和疗程 0.4 g/kg/d for 5 d or 1 g/kg/d for 1-3 d2 2 反应率反应率 80%3 3 起效时间起效时间 many respond in 24 h, typically 2-4 dmany respond in 24 h, typically 2-4 d1 1 概念概念: : 重度重度ITPITP血小板血小板10 x1010 x109 9L+L+临床脏器活动性出血临床脏器活动性出血: : 胃肠道胃肠道, ,泌尿生殖道泌尿生殖道, ,中枢神经系统中枢神经系统(CNS)(CNS)等等2 2 治疗治疗 一般治疗一般治疗 停抑制血小板的药物停抑制血小板的药

20、物 控制高血压控制高血压 局部加压止血局部加压止血 控制月经过多控制月经过多 纤溶抑制剂（如纤溶抑制剂（如6-6-氨基已酸）等氨基已酸）等 止血治疗止血治疗 IVIg1.0 g/( kgd)23天天和和/ /或甲强龙或甲强龙(1.0 g/d3天天) ) 血小板悬液血小板悬液+ +IVIg + +强的松强的松 rhFa 诺其诺其 7400元元x3ITP急症处理急症处理（Emergency treatments）ITP治疗治疗Provan D, et al. blood,2010 115: 168-1862021/3/2324血小板数的参考安全值血小板数的参考安全值口腔科检查口腔科检查 2 20

21、0109/L109/L拔牙或补牙拔牙或补牙 30 30109/L109/L小手术小手术 50 50109/L109/L大手术大手术 80 80109/L109/L自然分娩自然分娩 50 50109/L109/L剖腹产剖腹产 80 80109/109/L LITP治疗治疗2021/3/2325激素治疗无效激素治疗无效需较高剂量泼尼松需较高剂量泼尼松, ,维持量大于维持量大于30 mg/d30 mg/d 才能维持安全血小板计数才能维持安全血小板计数 脾切除脾切除的禁忌症的禁忌症: : 年龄小于年龄小于1616岁岁 妊娠早期妊娠早期 因其它疾病不能手术因其它疾病不能手术疗疗 效效 有效率有效率707

22、09090 长期完全缓解长期完全缓解45456060脾切除适应症脾切除适应症ITPITP的二线治疗的二线治疗-脾切除ITP治疗治疗Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-1638. 硫唑嘌呤硫唑嘌呤（ Azathioprine） 常用剂量为常用剂量为100mg100mg150 mg/d150 mg/d, ,分分2 23 3次口服次口服, ,根据患者白细胞根据患者白细胞计数调整剂量。计数调整剂量。 环孢素环孢素A A（ Cyclosporin A ） 常用剂量为常用剂量为5mg/(kg5mg/(kgd), d), 分二次口服分二次口服, ,根据血药浓度调整剂量根据血

23、药浓度调整剂量 达那唑达那唑（ Danazol） 常用剂量为常用剂量为400mg400mg800mg/d800mg/d, ,分分2 23 3次口服次口服, ,起效慢起效慢, ,需持续使需持续使用用3 3月月6 6月。与肾上腺糖皮质激素联合月。与肾上腺糖皮质激素联合, ,可减少肾上腺糖皮质激可减少肾上腺糖皮质激素用量素用量, , 对月经过多者尤为适用对月经过多者尤为适用-药物治疗药物治疗ITPITP的二线治疗（的二线治疗（1 1）ITP治疗治疗 Blood. 2001;97(9):2549-2554.2021/3/2327 抗CD20单克隆抗体（Rituximab） 剂剂 量量:375 mg/m

24、2,:375 mg/m2,静脉滴注静脉滴注, ,每周每周1 1次次, ,共共4 4次次 起起 效效 4 48 8周内周内 或或100mg100mg静脉滴注静脉滴注, ,每周一次每周一次, ,共四次共四次 TPO 受体激动剂 血小板生成素拟肽血小板生成素拟肽 romiplostim（Nplate,AMG531） 重组TPO 剂量剂量1.0mg/(kg1.0mg/(kgd)d)1414天天 国内难治性国内难治性ITPITP患者患者 副作用轻微副作用轻微, ,患者可耐受患者可耐受ITPITP的二线治疗（的二线治疗（2 2） -药物治疗药物治疗ITP治疗治疗2021/3/2328长春新碱长春新碱（VC

25、R） 剂量剂量: 1.4 mg/m2（Max Max 2 mg）, ,每周每周1 1次次, ,共共36次次长春花碱酰胺（长春花碱酰胺（VDSVDS） 剂量剂量: 4mg4mg每周一次每周一次, ,缓慢静滴缓慢静滴, ,共共3 36 6次次 副作用副作用 周围神经炎、脱发和白细胞减少等周围神经炎、脱发和白细胞减少等ITPITP的二线治疗（的二线治疗（3 3）ITP治疗治疗J Thromb Thrombolysis. 2007;24(2):163-168. 治疗治疗ITPITP的各种药物的特点的各种药物的特点 治疗治疗ITPITP各种药物的特点各种药物的特点 标准剂量美罗华治疗难治性标准剂量美罗华治疗难治性ITPITP低剂量美罗华低剂量美罗华(100 mg iv 1/周周4周周)治疗治疗 ITP Zaja et al. Haematologica. 2008;93:930-3.结论结论: : 低剂量低剂量rituximab 治疗治疗ITPITP 标准剂量标准剂量rituximab的疗效相似的疗效相似, ,起效稍慢起效稍慢ITP治疗治疗2021/3/2333ITPITP的治疗选择总结的治疗选择总结Eur J Haematol.2006;76(5):427-431.ITP治疗治疗2021/3/2334 难治性难治性I