心脑血管疾病高危患者抗血小板治疗的必要性与安全性

1、心脑血管疾病高危患者心脑血管疾病高危患者抗血小板治疗的必要性与安全性抗血小板治疗的必要性与安全性2 2中国人群心脑血管病年龄标化死亡率近中国人群心脑血管病年龄标化死亡率近20年变化年变化(1990 to 2008)2009中国卫生统计年鉴中国卫生统计年鉴3 3 西方心血管疾病死亡近年显著减少西方心血管疾病死亡近年显著减少bmj 2009;339:b3513老年人死亡老年人死亡年龄年龄70-79的所有血管疾病死亡的所有血管疾病死亡年龄年龄35-69的所有血管疾病死亡的所有血管疾病死亡中年人死亡中年人死亡每千人死亡率，年龄调整每千人死亡率，年龄调整每千人死亡率，年龄调整每千人死亡率，年龄调整年龄年

2、龄70-79的所有非血管疾病死的所有非血管疾病死亡亡年龄年龄35-69的所有非血管疾病死亡的所有非血管疾病死亡中国仍逐年增加中国仍逐年增加4 4中国冠脉介入治疗例数中国冠脉介入治疗例数 vs 心血管疾病死亡率心血管疾病死亡率介入治疗大幅上升，介入治疗大幅上升，心血管死亡却仍持续增加心血管死亡却仍持续增加!中国心血管病报告中国心血管病报告2005中国心血管病报告中国心血管病报告2007中华医学会心血管病分会介入心脏病学组中华医学会心血管病分会介入心脏病学组. 中华心血管病杂志中华心血管病杂志 1998;26(1):25-9.101020002000250002500040000400006000

3、06000095912959121125801125805 5综合综合危险因素危险因素控制对冠心病死亡减少贡献最大控制对冠心病死亡减少贡献最大 n engl j med 2007;356:2388-98治疗治疗风险因素风险因素其它其它冠心病死亡减少（冠心病死亡减少（%）美国，美国，1968-761968-76新西兰，新西兰，1974-811974-81新西兰，新西兰，1978-851978-85美国，美国，1980-901980-90impact impact 苏格兰，苏格兰，1975-941975-94impact impact 新西兰，新西兰，1982-931982-93impact im

4、pact 英格兰和威尔士，英格兰和威尔士，1981-1981-20002000impact impact 美国，美国，1980-20001980-2000impact impact 芬兰，芬兰，1972-921972-92impact impact 芬兰，芬兰，1982-971982-976 6 心脑血管疾病高危患者心脑血管疾病高危患者 抗血小板治疗的必要性抗血小板治疗的必要性7 7心脑血管疾病高危患者心脑血管疾病高危患者高血压患者高血压患者糖尿病患者糖尿病患者合并三项危险因素以上的患者合并三项危险因素以上的患者心血管危险因素：高血压、糖尿病、高血脂、年龄心血管危险因素：高血压、糖尿病、高血脂

5、、年龄50岁、吸烟、肥胖、冠心病家族史岁、吸烟、肥胖、冠心病家族史低低危危10年cvd风险10%5%中中危危高高危危8 8高血压本质上是血管性疾病高血压本质上是血管性疾病高血压高血压9 9高血压患者其他危险因素发生率高高血压患者其他危险因素发生率高1 circulation 2006,113:85. 2 hypertension 2005,45:28. 3 am j epidemio,2003,138:442.1 circulation 2006,113:85. 2 hypertension 2005,45:28. 3 am j epidemio,2003,138:442.4 am j 4 a

6、m j managmanag care,2004,10:926 care,2004,10:926高血压不是一种独立的疾病高血压不是一种独立的疾病高血压是一种多种因素并存的疾病高血压是一种多种因素并存的疾病73%73%41.9%41.9%37.8%37.8%39.6%39.6%32.1%32.1%30.7%30.7%chdchdbmi30(bmi30(男男) )bmi30(bmi30(女女) )尿酸增高尿酸增高吸烟吸烟血脂异常血脂异常0 080804040发生率发生率（%）1010降压效果降压效果: : 有效降低血压有效降低血压, ,减少事件减少事件收缩压降低收缩压降低1012mmhg或舒张压降

7、低或舒张压降低5-6mmhg 脑卒中 3540% 心肌梗死 2025% 心力衰竭 50% neal b, macmahon s, chapman n. lancet 2000; 355: 195564.1111治疗的高血压患者即使控制血压，即使控制血压，高血压患者的冠心病风险仍显著高于常人高血压患者的冠心病风险仍显著高于常人andersson ok. br med j. 1998;317:167-171.686名高血压患者和6810名血压正常人群，平均随访22-23年冠心病生存185/114145/89mmhg146/93mmhg1.00.90.80.70 2 4 6 8 10 12 14 1

8、6 18 20 22无高血压患者p=0.0001作者认为，一些高血压患者在研究入选时可能已经存在进展性的作者认为，一些高血压患者在研究入选时可能已经存在进展性的动脉粥样硬化动脉粥样硬化病变病变1212单纯降压的局限单纯降压的局限 在血压控制良好的情况下在血压控制良好的情况下:高血压病人发生高血压病人发生冠心病冠心病的危险仍比年龄匹配的正常血的危险仍比年龄匹配的正常血压者高压者高2倍倍;高血压病人发生高血压病人发生脑中风脑中风的危险比年龄匹配的正常血压的危险比年龄匹配的正常血压者高者高3倍倍;1313 whswhs女性健康研究女性健康研究 45 45岁以上健康女性高血压人群获益岁以上健康女性高血

9、压人群获益患者患者 卒中卒中 脑梗死脑梗死 rr(95%ci) p rr(95%ci) p高血压高血压是是 0.76(0.59-0.98) 0.04 0.73(0.56-0.96) 0.02否否 0.88(0.68-1.13) 0.31 0.78(0.58-1.05) 0.10血压血压(mmhg)120/140/90 0.73(0.54-0.98) 0.04 0.7(0.51-0.96) 0.03n engl j med 2005, 352:1295-1304n=39876,asa100mg qod vs. placebo,10yrs1414hot hot 高血压患者获益高血压患者获益事件 r

10、r(95%ci) p主要心血管事件 0.85(0.73-0.99) 0.03 15%心肌梗死 0.64(0.49-0.85) 0.002 36%0 0.5 1利于阿司匹林利于安慰剂hot，lancet,1998n= 18790,50-80yrs old hpt patients,asa75mg/d vs.placebo阿司匹林显著减少阿司匹林显著减少dbp控制良好的控制良好的ht患者心血管事件患者心血管事件目标dbp115 mol/l01234567891011121301002003000123450100200300dbp 107mmhgabsolutebenefitabsoluteris

11、knntnnhabsolutebenefitabsoluterisknntnnh01230100200sbp 180 mmhgabsolutebenefitabsoluterisknntnnh事件数事件数/1000病人年病人年患者患者(n)患者患者(n)患者患者(n)事件数事件数/1000病人年病人年事件数事件数/1000病人年病人年肌酐增高、基线肌酐增高、基线sbp 180 mmhg、 基线基线dbp 107mmhg亚组显著获益亚组显著获益1616不良饮食习惯缺乏运动锻炼吸烟肥胖内皮功能失调代谢综合征脂质代谢紊乱高血压糖尿病炎症血栓心律失常危险冠心病心律失常心衰卒中认知功能障碍死亡死亡cir

12、culation. 2008 jun 10;117(23):3031-8.糖尿病是一临床综合症糖尿病是一临床综合症211717聚集的危险因素聚集的危险因素促进糖尿病心血管并发症的发生促进糖尿病心血管并发症的发生血脂异常血脂异常高血压高血压高血糖高血糖高胰岛素血症高胰岛素血症促血栓形成因子促血栓形成因子joslin 糖尿病学 第14版 2007糖尿病患者发生心血糖尿病患者发生心血管并发症管并发症1818内皮细胞功能受损：由抗凝内皮细胞功能受损：由抗凝 致凝致凝红细胞的粘附性增强和变形能力降低红细胞的粘附性增强和变形能力降低凝血功能增强和纤溶系统功能降低凝血功能增强和纤溶系统功能降低血小板功能亢进

13、：糖尿病血小板血小板功能亢进：糖尿病血小板活化活化糖尿病的血液呈现高凝状态糖尿病的血液呈现高凝状态1919糖尿病是冠心病的等危症糖尿病是冠心病的等危症7年心肌梗死发生率年心肌梗死发生率 (%)非糖尿病患者非糖尿病患者 (n=1373)糖尿病患者糖尿病患者 (n=1059)3.5%18.8%20.2%45.0%dm=糖尿病；糖尿病； mi=心肌梗死心肌梗死非非dm, 非非 mi非非dm, +mi+dm, 非非mi+dm, +mihaffner sm, et al. n engl j med. 1998;339(4):229-34.2020 血管再通术使糖尿病患者获益并不理想血管再通术使糖尿病患者

14、获益并不理想jama. 2005;293:1501-1508cabgcabg围围手术期和手术期和长期存活长期存活率率pci患者患者长期存活长期存活率率pci患者患者再狭窄与再狭窄与重复血运重复血运重建需要重建需要糖尿病合并糖尿病合并冠心病冠心病患者的冠脉斑块特征：患者的冠脉斑块特征：p尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干p血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累p动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差p糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环p糖尿病

15、患者多存在冠脉负性血管重构，斑块再狭窄发生率高糖尿病患者多存在冠脉负性血管重构，斑块再狭窄发生率高2121physicians health study, n engl j med 1989,321:129-35 首次致死性首次致死性 mi mi p=0.007102030致死性心肌梗死病例数安慰剂组安慰剂组 阿司匹林组阿司匹林组 首次首次mi 44mi 44p50岁、吸烟、岁、吸烟、肥胖、冠心病家族肥胖、冠心病家族史史血管内皮功能受损血管内皮功能受损血小板活化聚集血小板活化聚集2525as:血小板聚集与血栓形成学说血小板聚集与血栓形成学说血小板活化因子(paf)增多血小板黏附和聚集于内膜释放

16、血栓素a2(txa2),pdgf,tgf-, pf4,pai进一步引起内皮损伤和平滑肌细胞增生最终形成动脉粥样硬化2626预防血栓性疾病、降低死亡率预防血栓性疾病、降低死亡率- -心脑血管疾病高危患者最重要的治疗目标心脑血管疾病高危患者最重要的治疗目标任重而道远！任重而道远！2727 心脑血管疾病高危患者心脑血管疾病高危患者 应用阿司匹林获益大于风险应用阿司匹林获益大于风险 2828阿司匹林一级预防研究回顾阿司匹林一级预防研究回顾研究研究发表时间发表时间受试对象受试对象受试者受试者例数例数男男/ 女女（ %）随访时间随访时间（年）（年）主要结果主要结果bmd1988健康男性医师健康男性医师51

17、39100/05.8tia显著下降显著下降50%；总死亡率；总死亡率下降下降10%phs1989健康男性医师健康男性医师22071100/05首次心梗下降首次心梗下降44%；致死性；致死性心梗下降心梗下降66%；糖尿病亚组；糖尿病亚组:首次心梗下降首次心梗下降61%tpt1998缺血性心脏病高缺血性心脏病高危人群危人群5499100/06.8缺血性心脏病降低缺血性心脏病降低20%hot1998高血压人群高血压人群1879053/473.8心血管事件下降心血管事件下降15%；心梗；心梗下降下降36%ppp2001伴有伴有1项以上心血项以上心血管危险因素者管危险因素者449543/573.6心血管

18、死亡下降心血管死亡下降44%；心血；心血管事件降低管事件降低23%whs2005健康女性医务工健康女性医务工作者作者398760/10010.1首次脑梗死下降首次脑梗死下降24%；老年；老年女性：女性：心梗和脑梗死心梗和脑梗死分别降分别降低低34%和和30%；糖尿病亚组；糖尿病亚组：脑梗死发生率下降：脑梗死发生率下降58%29292009 att 阿司匹林一级预防荟萃分析阿司匹林一级预防荟萃分析 再次显示出阿司匹林的获益再次显示出阿司匹林的获益2312非致死性心肌梗死下降23。严重的血管事件下降12。30302009 att荟萃分析显示荟萃分析显示即使十年心血管风险仅为即使十年心血管风险仅为5

19、.1%的低危患者的低危患者阿司匹林仍可显著获益阿司匹林仍可显著获益att collaboration. lancet 2009, 373:1849-1860阿司匹林一级预防获益为出血风险的阿司匹林一级预防获益为出血风险的两倍两倍3131抗血小板药物均存在消化道出血风险抗血小板药物均存在消化道出血风险2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。gut. 2006;55:1731 8.ugib*的调整后相对危险比非非asa的的nsaids氯吡格雷氯吡格雷100mg/dasa5.32.82.7*ugib：上消化道出血3232抑制抑制pge2pge2合成合成胃

20、粘膜保护作用胃粘膜保护作用胃粘膜损伤胃粘膜损伤在胃粘膜堆积在胃粘膜堆积直接毒性作用直接毒性作用阿司匹林缓慢释放阿司匹林缓慢释放阿司匹林的不良反应机理阿司匹林的不良反应机理3333氯 吡 格 雷 抑 制氯 吡 格 雷 抑 制adpadp受体发挥抗受体发挥抗血小板作用血小板作用抑制血小板衍生抑制血小板衍生的生长因子和血的生长因子和血小板释放的血管小板释放的血管内皮生长因子内皮生长因子阻碍新生血管生成阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合和影响溃疡愈合氯吡格雷不良反应的机理氯吡格雷不良反应的机理同时同时 3434氯吡格雷消化道不良反应机理氯吡格雷消化道不良反应机理氯吡格雷抑制血小板释放vegf和pdgf化疗

21、中的vegf单克隆抗体的应用，其主要并发症是gi出血因此，临床上对有溃疡而不能服阿司匹林者投予氯吡格雷的做法是错误的！3535阿司匹林导致的胃肠道出血发生率阿司匹林导致的胃肠道出血发生率累积发生率%1000例患者每年增加的致命性胃肠道出血试验asa对照 p 出血例数asa (n)对照bdt2.61.6.05 1.7 3 3phs1.51.30.08 0.4 1 0tpt1.70.8nr 1.3 0 1hot0.80.4nr 1.1 5 3ppp0.80.4nr 1.5 0 0whs4.63.8.05 nr 2 3bmd：英国男性医生试验；hot：高血压最佳治疗国际研究；phs：美国男性医师健康

22、研究；ppp：一级预防方案; tpt：血栓预防试验；whs:女性健康研究迄今6项一级预防研究结果3636小剂量阿司匹林增加颅内出血吗？小剂量阿司匹林增加颅内出血吗？试验 or (95%ci) 10000名患者治疗1年 p 增加/减少的事件数phs 1.92(0.95-3.86) +2 nsbdt 1.08(0.41-2.85) + 0.5 nstpt 1.51(0.25-9.03) +1.2 nshot 0.93(0.45-1.93) -0.3 nsppp 0.67 -1.2 nswhs 1.24(0.82-1.87) +0.2 ns阿司匹林未增加颅内出血发生率阿司匹林未增加颅内出血发生率迄今

23、为止的迄今为止的6项一级预防研究项一级预防研究bmd：英国男性医生试验；hot：高血压最佳治疗国际研究；phs：美国男性医师健康研究；ppp：一级预防方案; tpt：血栓预防试验；whs:女性健康研究小剂量阿司匹林不增加颅内出血小剂量阿司匹林不增加颅内出血崔丽英等，中风与神经疾病杂志2007 年100mg/d阿司匹林不增加颅内出血阿司匹林不增加颅内出血300900mg/d阿司匹林增加颅内出血阿司匹林增加颅内出血510对照对照阿司匹林阿司匹林100mg/d77.8510对照对照阿司匹林阿司匹林3 300-900mg/d77.8p=0.316p=0.000回顾分析1986年1月2003年12月协和

24、医院神内住院tia患者及腔隙性脑梗死患者颅内出血发生率颅内出血发生率3838阿司匹林与糖尿病患者眼部出血阿司匹林与糖尿病患者眼部出血 chew ey; archives of ophthalmology, 1995.113 玻璃体/视网膜前出血发生率%0201030403032p=0.48安慰剂阿司匹林3711 dm patients, asa650mg/d vs. placebo3939阿司匹林出血风险低于其他抗血小板药物阿司匹林出血风险低于其他抗血小板药物lancet. 2009; 374:1967-1974.阿司匹阿司匹林林氯吡格氯吡格雷雷华法华法林林氯吡格雷氯吡格雷+华法林华法林出血事

25、件发生率(%)5101502.64.64.312.3 对心梗患者分别给与不同的抗血小板药物对心梗患者分别给与不同的抗血小板药物 阿司匹林的出血风险低于其他药物阿司匹林的出血风险低于其他药物4040阿司匹林的获益远远大于出血风险阿司匹林的获益远远大于出血风险antithrombotic trialists collaboration. lancet 2009; 373: 1849602009 att2009 att荟萃分析荟萃分析6 6个一级预防试验，个一级预防试验，9500095000例低危患者，例低危患者，660000660000患者年患者年心血管事件心血管事件(%(%每患者年每患者年) )

26、主要冠脉事件主要冠脉事件非致死性非致死性心梗心梗任何严重任何严重血管性事件血管性事件缺血性卒中缺血性卒中 出血出血 获益获益风险风险p0.01 p6060岁岁使用糖皮质激素使用糖皮质激素消化不良或胃食管反流病症状消化不良或胃食管反流病症状 是是是是是是否否评估消化道出血风险评估消化道出血风险 抗血小板治疗的适应证抗血小板治疗的适应证4747联合专家共识推荐下列患者加用联合专家共识推荐下列患者加用质子泵抑制剂以减少胃肠出血危险质子泵抑制剂以减少胃肠出血危险溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌）溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌）胃肠道出血病史的患者胃肠道出血病史的患者双联抗血小板治疗的患者双联

27、抗血小板治疗的患者同时应用华法林等抗凝药物的患者同时应用华法林等抗凝药物的患者 （有一项上述危险因素者应加用（有一项上述危险因素者应加用ppi）有超过下述一项危险因素者亦应加用有超过下述一项危险因素者亦应加用 ppi 消化不良或有胃食管反流症状消化不良或有胃食管反流症状 年龄超过年龄超过65岁岁 使用皮质激素使用皮质激素4848100100mg mg 阿司匹林阿司匹林 / /天天100mg100mg200mg200mg 300mg300mg 400mg400mg 500mg500mg血小板释放反应血小板释放反应（%）100mg100mg8080606040402020血小板释放反应血小板释放反应阿司匹林（阿司匹林（mgmg）阿司匹林在阿司匹林在100mg100mg时抑制血小板