第一节--新旧版GMP的比较

1、新旧版新旧版GMPGMP的比较研究的比较研究Made by Made by 梁毅梁毅From From 中国药科大学中国药科大学新版新版GMPGMP修订的背景修订的背景（1 1） 确保国民用药安全的需要。确保国民用药安全的需要。（2 2）我国制药工业国际化的需求。）我国制药工业国际化的需求。新版新版GMPGMP的特点的特点（1 1）吸收国际先进经验、引用国际标准、尽可）吸收国际先进经验、引用国际标准、尽可能和国际接轨。能和国际接轨。 参照欧盟、WHO GMP规范范本修订，在无菌附录里，直接引用欧盟和WHO的洁净标准。 （2 2）注重科学性、强调指导性、可操作性和）注重科学性、强调指导性、可操作

2、性和可检查性；避免现行规范的教条机制，满足我可检查性；避免现行规范的教条机制，满足我国药品质量管理的现实需要。国药品质量管理的现实需要。新版新版GMPGMP的主要修订内容的主要修订内容1 1 药品药品GMPGMP基本要求基本要求 新版GMP基本要求共有14章、315条，3.5万多字，详细描述了药品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容，适用于所有药品的生产。 新版GMP修订体现了强调人员和质量体系建设的特点。2 2 无菌药品附录无菌药品附录 为了确保无菌药品的安全性，本次按照欧盟和WHO标准进行了修改。3 3 生物制品附录生物制品附录 对种子批、细

3、胞库系统的管理要求和生产操作及原辅料提出了具体要求4 4 血液制品附录（新增）血液制品附录（新增） 参照欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、药典标准和2007年血液制品生产整顿实施方案的要求制定的全新附录。5 5 中药制剂附录中药制剂附录 强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求。 对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求，还对提取中的回收溶媒的控制提出了要求。 6 6 原料药附录原料药附录 主要依据ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的Q7进行修订，保留了原料药的特殊要求。强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工的

4、具体要求。7 7 增加了术语一章，去掉了附则一章增加了术语一章，去掉了附则一章实施新版实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容1 1、硬件改造（无菌药品的附录）、硬件改造（无菌药品的附录）（1 1）空调系统的一些重要参数的变化）空调系统的一些重要参数的变化 A级的断面风速的提高。新标准中A级的断面风速比原标准中1百级的断面风速提高了约80%，意味着净化风量要增加80%。 各洁净级别之间压差梯度比原标准有所提高。新标准规定，洁净区与非洁净区之间，不同等级洁净区之间的压差应不低于10Pa。老版本是要求不低于5Pa。压差梯度的提高将导致漏风率的提高,从而引起风量平衡的变化和新风比的增加，这对于系统的

5、压力平衡和能耗计算会产生一定的影响。 净化车间温湿度设计参数的规定。新标准中没有了具体的温湿度范围的规定，只有一个原则即，保证药品的生产环境。根据产品及操作的性质决定温湿度参数，比根据净化级别定温湿度参数更为合理。其他新增a.增加了自净时间的指导值（1520分钟）b. B级区的设计应能从外部观察到内部的操作。c. 应能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录（如烟雾试验的录像）。d. 应设送风机组故障的报警系统。应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文档中。e. 应设置单独的扎盖区域并设置适当的抽风装置。f. 无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行，维

6、持相应的洁净度级别。g. 生物制品车间的冷库和恒温室，应采取必要、有效的隔离或防止污染的措施，避免对生产区造成污染。h. 血浆融浆区应与组分分离区域及后续生产区域严格分开，生产设备应专用，各区域应有独立的空气净化系统。（2 2）关于实施新版）关于实施新版GMPGMP硬件改造产生的问题硬件改造产生的问题 国内工程技术水平的差距:(B级区的设计理论盲区) B级区的标准：静态1百级，动态1万级。 依据净化理论，静态1百级需用单向流气流流型。 作为B级，设计成单向流是不合适的，国外采用是乱流的气流方式。但缺少乱流100级的理论依据，换气次数的取用没有权威数据。 对于制药企业来说，改造无菌车间的B级区有

7、不确定的风险。国产设备达不到A级净化生产要求: 要达到洁净级别A级区的动态监测要求下生产的药品和剂型，如无菌原料药的固液分离、粉碎工段，如冻干粉针灌装、冻干、轧盖工段的设备而言，目前国产的设备水平满足A级的动态监测要求很难，大部分均需选用进口设备。给企业实施新版GMP技术改造带来了经济和技术上的困难。新版新版GMPGMP实施的软件要求：实施的软件要求：（1 1）新增第三章机构与人员）新增第三章机构与人员 新版GMP明确规定了产品放行责任人的资质、职责及独立性，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。（2 2）新增第七章确认与验证）新增第七章确认与验证 设计确认（D

8、Q）应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合GMP 要求； 安装确认（IQ）应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准；运行确认（OQ）应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准；性能确认（PQ）应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求。工艺验证（PV）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。 通过设计确认，使药品生产企业避免了对于厂房的新建或改造、设备的选型缺乏充分论证，从而造成或大或小的投资损失。（3 3）新增第八章文件管理）新增第八章文件管理确保了药品生产的真实性和可追溯

9、性（4 4）质量保证系统）质量保证系统 第二章质量管理、新增第十章质量控制与质量保证质量风险管理质量风险管理 新增质量风险管理的基本要求，明确企业必须科学地对药品整个产品周期进行质量风险评估，在质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。持续稳定性考察计划持续稳定性考察计划 引入了持续稳定性考察计划，要求药品生产企业对上市后药品的质量进行监控，以确保药品在有效期内的质量。 明确规定了稳定性考察的详细内容。把企业是第一责任人的理念落到了可操作，可检查层面，促使药品生产企业主动防范药品生产质量引发的药害事件。 变更控制变更控制 新增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要

10、求。为制止企业的随意行为提供了管理方法，与最近药品注册管理中提出的变更控制要求相协同，有助于药品生产监管与药品注册管理共同形成监管合力。 偏差处理偏差处理 新增加了偏差处理一节，参照ICH的Q7、美国FDA的GMP中相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求，为制止企业不认真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有效管理方法。 纠正和预防措施（纠正和预防措施（CAPACAPA） 新增纠正和预防措施一节，要求企业建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取充分和完整的纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适

11、应。供应商的审计和批准供应商的审计和批准 新增供应商的审计和批准一节，明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业的供应商考核体系。 产品质量回顾分析产品质量回顾分析 引入了产品质量回顾分析的概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一种或每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容，这种系统性的方法的引入促使企业必须长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的情况，并定期加以汇总和评估，这与实施GMP的目的，即“确保持

12、续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。实施难点难点1：如何建立药品质量管理体系1 确定QMS所需要的过程2 确定过程顺序和相互作用3 确定过程有效运行和控制的准则4 提供资源，支持过程运行和监视5 监视、测量和分析这些过程6 保持QMS有效性，如CAPA难点2、如何开展药品质量风险管理 1 进行风险源（危害）的识别 2 进行风险程度的预测 （如：用FMEA方法估计S、O和D） 3 采取措施，降低风险（危害）常用的风险管理工具头脑风暴法头脑风暴法因果分析（石川图或鱼刺图）因果分析（石川图或鱼刺图）风险矩阵风险矩阵初始危险分析初始危险分析(PHA)(PHA)危害

13、分析和关键点控制（危害分析和关键点控制（HACCPHACCP）失效模式和效应分析（失效模式和效应分析（FMEAFMEA）失效模式、效应和危害度分析（失效模式、效应和危害度分析（FMECAFMECA）风险控制1.风险预防在风险事件发生前，采取预防措施消除或减少风险因素，以降低风险事件发生的概率。风险预防并不能确保风险完全消除，只是降低发生的概率。 如：根据风险评估结果，采取风险降低的措施2.风险抑制在风险事件发生后，采取纠正措施减少风险损失的范围或程度。风险抑制并不能降低风险发生的概率，只能降低风险损失的程度。如：产品召回3.风险回避在得知风险事件发生的概率较大且损失严重、又没有其它方法来减轻时

14、，采取主动放弃的预防措施来回避风险。如：改变给药途径和适应症范围4.风险转移为了避免承担风险的损失，有意识地将自己不能承担或不愿承担的风险转嫁出去所采取的措施。如：通过合同或保险，将风险损失的后果转移给第三方难点3、如何区分纠正、纠正措施和预防措施纠正纠正纠正措施纠正措施预防措施预防措施概念为消除已发现的不为消除已发现的不合格所采取的措施合格所采取的措施（治标）（治标）为消除已发现的不为消除已发现的不合格的原因所采取合格的原因所采取的措施（治本）的措施（治本）为消除潜在的不合为消除潜在的不合格的原因所采取的格的原因所采取的措施措施采取时机凡出现的不合格，凡出现的不合格，均应纠正均应纠正凡出现的

15、不合格，凡出现的不合格，是带有普遍性、规是带有普遍性、规律性或重大的，应律性或重大的，应当采取纠正措施当采取纠正措施趋势变异或达到警趋势变异或达到警戒限度时戒限度时达到效果消除已发生不合格消除已发生不合格的直接后果的直接后果消除已发生不合格消除已发生不合格的原因，防止类似的原因，防止类似不合格再发生不合格再发生控制风险，防止潜控制风险，防止潜在不合格的发生在不合格的发生难点4、如何区分内部审核和管理评审内部审核（自检）内部审核（自检）管理评审（回顾）管理评审（回顾）目的确定确定QMSQMS是否符合要求并得是否符合要求并得到有效实施与保持到有效实施与保持确保确保QMSQMS的持续的持续适宜性、充

16、分适宜性、充分性、有效性性、有效性依据审核准则（法规、标准、审核准则（法规、标准、QMSQMS文件）文件）法律法规要求、顾客反馈、法律法规要求、顾客反馈、保持保持QMSQMS有效性的改进需求等有效性的改进需求等实施者内审员最高管理者方法根据现场审核的审核发现形根据现场审核的审核发现形成审核报告，并对纠正措施成审核报告，并对纠正措施跟踪跟踪通常采用会议形式通常采用会议形式审核结果得出得出QMSQMS是否符合要求和有是否符合要求和有效实施与保持的结论，并对效实施与保持的结论，并对不符合项提出纠正措施不符合项提出纠正措施对对QMSQMS改进和产品改进的改进和产品改进的资源资源需求需求作出决定作出决定

17、难点5、如何加强无菌药品生产控制1、原则 无菌药品的生产 须满足质量和预定用途的要求 最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染 生产人员的技能、接受培训及工作态度是关键因素 生产方法是精心设计并经验证的方法及规程进行，不能只依赖最终处理或成品检验 无菌药品的分类 采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品 部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品洁净 人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区 采用机械连续传输物料的应：l 正压气流保护l 监测压差 物料准备、产品配制和灌装或分装l 必须在洁净区内l 分区域（室）进行 确定无菌药品生产洁净区级别的因素l 产品特性l 工艺l 设备2、洁净度级别及监测

18、无菌药品生产洁净区的分级 A级：指高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域l 单向流操作台（罩）维持该区的环境状态l 层流区须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）l 应有数据证明单向流的状态并经过验证l 在隔离操作器或手套箱内，可使用较低风速 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级区的背景区域 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低的洁净区3、隔离操作技术 安装环境 保证相应区域空气的质量达到设定标准 取决于其设计及应用 无菌生产的隔离操作器所处环境至少应为D级 高污染风险的操作 宜在隔离操作器中完成 传输装置可单门或双门 也可以同

19、灭菌设备相连的全密封系统管理 经过确认后方可投入使用，确认考虑的关键因素包括：l 隔离系统内部和外部所处环境的空气质量l 隔离操作器的消毒l 传递操作l 隔离系统完整性 物品进出隔离操作器应注意防止污染 应进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验l 隔离操作器l 隔离用袖管系统l 隔离用手套系统4、吹灌封技术 安装位置 生产非最终灭菌产品的吹灌封设备l自身应装有A级空气风淋装置l至少安装在C级洁净区l静态条件下，悬浮粒子和微生物应达到标准l动态条件下，微生物应达到标准 生产最终灭菌产品的吹灌封设备l至少安装在D级洁净区管理 硬件生产非最终灭菌产品的吹灌封设备l设备的设计和确认l在线清洁和在线灭

20、菌的验证及结果的重现性l所处的洁净区环境 操作人员l培训lA/B级区的着装式样l设备的关键操作 灌装前的无菌装配 设备操作 在线清洁 在线灭菌5、人员洁净区内的人员管理基本要求l应严格控制人数，检查和监督应尽可能在洁净区外进行l进入洁净区按规程更衣、洗手l从事动物组织处理/微生物培养的人员不得进入无菌药品生产区l未受培训人员在生产期间进入时，应对其进行详细指导和监督定期培训l对象：洁净区人员包括清洁工和维修工l内容：卫生和微生物方面的基础知识报告导致污染的异常情况l污染的类型和程度l员工健康状况导致微生物污染风险增大时，也需报告处置工作服基本原则l工作服及质量应与生产操作要求和洁净度级别相适应

21、l式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求工作服材质lC级：不脱落纤维或微粒lA/B级：不脱落纤维或微粒，并能滞留身体的微粒着装要求lD级区： 将头发、胡须等相关部位遮盖 穿合适的工作服和鞋子/鞋套lC级区： 将头发、胡须等相关部位遮盖，戴口罩 穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子/鞋套lA/B级区： 用头罩将所有头发及胡须等部位全部遮盖，头罩塞进衣领内，戴口罩必要时戴防护目镜 工作服为灭菌的连体工作服，戴灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶/塑料手套，穿灭菌/消毒的脚套，裤腿塞进脚套内，袖口塞进手套内工作服的管理更衣要求l个人外衣不得带入通向B级或C级区的更衣室l每位员

22、工每次进入A/B级洁净区 应更换无菌工作服 或每班更换一次，但须证明这种方法的可行性l操作时应经常消毒手套，必要时更换口罩和手套工作服的清洗和处理l洗衣间最好单独设置l应按规程进行清洗、灭菌l不携带污染物，不污染洁净区6、厂房设计B级区的设计应从外部观察到内部的操作空调机组应设送风机组故障的报警系统重要的相邻级别区之间应安装压差表更衣室l应按气锁方式设计l更衣不同阶段分开，后段静态级别应与其相应洁净区级别相同l洗手设施只能安装在更衣的第一阶段l必要时，进入和离开洁净区的更衣间分开设置水池和地漏设计l无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏l其它洁净区应安装易清洁且有空气阻断功能的装置以防倒灌l

23、同外部排水系统的连接方式应能防止微生物的侵入轧盖区域l设置单独轧盖区域并设置适当的抽风装置l不单独设置轧盖区域的，应证明轧盖操作对产品质量没有影响运行l任何状态下洁净区应能确保对周围低级别区域的正压l应能证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录l特别保护已清洁的与产品直接接触的包材和器具及产品直接暴露的操作区域l当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，空气净化系统应能防止有害物质外溢。必要时，设备及该区域排风应当作去污染处理（排风口安装过滤器）7、设备洁净度要求洁净区空气净化系统应保持连续运行停机再次开启，应经测试确认洁净度设备维修使洁净度或无菌状态遭到破坏，应对该

24、区域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可重新生产设备要求尽可能在洁净区外进行操作、保养和维修需灭菌的设备尽可能在完全装配后进行灭菌关键设备（灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等）应经确认，并进行计划性维护传送带不得在A/B级区与低级别洁净区之间穿越，本身能连续灭菌除外 无菌生产用的公用介质（压缩空气、氮气）经过除菌过滤定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性8、消毒洁净区清洁和消毒一般情况下消毒剂的种类应当多于一种不得用紫外线消毒替代化学消毒定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况必要时可采用熏蒸方法降低洁净区内的微生物污染对熏蒸剂的残留水平应当验证 消毒剂A/B级区应使用无菌的或经无

25、菌处理的消毒剂和清洁剂配制后的消毒剂和清洁剂应存放在清洁容器内应监测消毒剂和清洁剂的微生消毒剂物污染状况9、生产管理无菌保证原则l生产的每个阶段（包括灭菌前）应采取措施降低污染l任何验证不能对生产造成不良影响l批次划分明确生产操作l减少洁净区内的各种活动和人员走动l缩短药液开始配制到灭菌/除菌过滤的时间,根据产品特性和贮存条件建立间隔时间l确定灭菌前产品微生物污染水平，定期监控，必要时监控热原或细菌内毒素 包材、容器和设备l洁净区内应避免使用易脱落纤维的容器和物料，无菌生产中不得使用此类容器和物料l缩短包材、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间l最终清洗后包材、容器和

26、设备应避免被再次污染l无菌生产用包材、容器、设备和任何物品都应灭菌 通过双扉灭菌柜进入无菌生产区 或以其它方式进入制药用水l应符合注射用水的质量标准 无菌原料药精制 无菌药品配制 直接接触药品的包材和器具等最终清洗 A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水l必要时，应定期监测细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的记录培养基的模拟试验验证频次l首次每班次连续3次合格试验l通常每班次半年进行1次，每次至少一批l空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后须再验证条件l模拟常规生产中所有影响无菌结果的关键操作l生产中可能出现的各种干预l生产中可能出现的最差条件批量较小的产品，培养基灌装数量应至少

27、等于产品批量选择适用的培养基l产品的剂型首次l培养基的选择性、澄清度、浓度l培养基灭菌的适用性目标是零污染l灌装数量少于5000支时，不得检出污染品l灌装数量在5000至10000支时-有1支污染，需调查，可考虑重复试验-有2支污染，需调查后，进行再验证l灌装数量超过10000支时-有1支污染，需调查-有2支污染，需调查后，进行再验证l发生任何微生物污染时，均应进行调查10、灭菌工艺原则最终灭菌 无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌l无菌保证水平（SAL）不得高于10-6l湿热灭菌F0值（标准灭菌时间）应当大于8分钟l热不稳定产品，可采用无菌生产/过滤除菌的替代方法l流通蒸汽处理不属于最

28、终灭菌其他灭菌方法l干热l离子辐射l环氧乙烷l过滤除菌验证年至少一次，设备重大变更再验证验证l确认灭菌设备腔室内灭菌产品和物品的装载方式l生物指示剂 按供应商的要求保存和使用 通过阳性对照试验确认其质量灭菌待灭菌物品均须按规定的要求处理灭菌工艺设计应保证灭菌要求明确区分已灭菌和待灭菌产品标识11、灭菌方法热力灭菌采用自控和监测系统l应能记录系统以及工艺运行中出现的故障l应经验证l有操作人员监控l定期对比温度显示器与灭菌图谱的数据温度探头l用于记录和控制的温度探头应分别设置，位置应验证确定l可用化学/生物指示剂监控灭菌工艺，不得替代物理测试 灭菌记录l每次灭菌应记录灭菌过程的时间-温度曲线l监测每种装载方式所需升温时间l被灭菌产品/物品均达到设定温度后开始计算的灭菌时间