加味四逆散对酒精性肝病患者肿瘤坏死因子α白细胞介素6的影响

1、加味四逆散对酒精性肝病患者肿瘤坏死因子-、白细胞介素-6的影响 作者：郭晓萍,程宇甫,袁勤钊,郭书文【摘要】 目的 研究加味四逆散治疗酒精性肝病(ALD)的疗效及作用机制。方法 以小柴胡颗粒作对照,观察对ALD患者治疗前后的症状、体征、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肿瘤坏死因子(TNF-)、白细胞介素-6(IL-6)的变化。结果 加味四逆散可明显改善患者的症状和体征,显著降低ALT、AST及TNF-、IL-6水平,总疗效优于小柴胡颗粒。结论 加味四逆散对ALD有良好的治疗效果,其通过抗细胞因子TNF-、IL-6的损伤发挥作用。 【关键词】 酒精性肝病；加味四逆散；TNF-；IL-

2、6 Effect of Jiawei Sinisan on Serum TNF- and IL-6 in Patients of Alcohol Liver DiseasesUO Xiao-ping, CHENG Yu-fu, YUAN Qing-zhao, et al1.Medical College of Datong University, Datong 037008, China；2.The Fifth People's Hospital of Datong, Datong 037000, China；3.The Third Peoples Hospital of Shanxi

3、 Province, Taiyuan 030013, China Abstract：Objective To study the mechanism of Jiawei Sinisan (JWSNS) in treating alcohol liver diseases (ALD). Methods 80 cases of alcohol liver diseases patients were divided into therapy group (with JWSNS) and control group (with Xiaochaihu granules). To observe the

4、 changes of symptom, physical sign, ALT, AST, and TNF-, IL-6 as well before and after therapy respectively. Results JWSNS improved patients symptom and physical sign, decreased the levels of ALT, AST, TNF-, IL-6 obviously. Its curative effect was better than Xiaochaihu granules. Conclusions JWSNS ha

5、s a good curative effect on alcohol liver diseases through resisting hepatic damage from cellular agents TNF- and IL-6. Key words：alcohol liver diseases；Jiawei Sinisan；TNF-；IL-6 酒精性肝病(alcohol liver diseases,ALD)是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病,目前在我国本病有迅速增加的趋势,已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝脏疾病,是一种进行性发展且严重危害人体健康的疾病1。目前研究认为,细胞因子分泌调

6、控紊乱(IL-6、TNF-的异常释放)等因素在ALD的发生、发展中起重要作用2。笔者运用加味四逆散治疗ALD取得了较理想的效果。本研究重点观察了加味四逆散对肿瘤坏死因子(TNF-)、白细胞介素-6(IL-6)的影响,以期总结疗效及阐明其作用机制。1 资料与方法 1.1 一般资料 病例为20002003年大同大学医学院中医专家门诊和大同市第五医院的门诊与住院患者。入选患者80例,均为男性,年龄2667岁,平均(45.82±8.60)岁；持续饮酒时间530年,平均(13.85±6.06)年；饮酒量(折合乙醇量)50230 g/d,平均(106.84±37.98)g/d

7、。1.2 病例纳入标准 参照2002年中华医学会肝脏学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的酒精性肝病诊断标准3,并排除病毒性和药物性肝病。80例患者中临床诊断为酒精性脂肪肝38例,酒精性肝炎18例,酒精性肝硬化24例。1.3 分组及治疗 病例随机分为治疗组和对照组,各40例。治疗组用加味四逆散(由柴胡12 g,白芍10 g,枳实10 g,丹参15 g,姜黄10 g,郁金10 g,茯苓15 g,白术10 g,甘草6 g组成),每日1剂,水煎,分2次服。对照组用小柴胡颗粒(江西济民可信药业有限公司生产),每次10 g,每日3次。疗程均为3个月。治疗期间戒酒并停用其他药物。1.4 观察指标 观察2组治疗

8、前后临床症状、体征、肝功能及细胞因子TNF-、IL-6的变化情况。TNF-、IL-6测定采用双抗体夹心ELISA法。1.5 疗效标准 显效：临床症状与体征消失或明显改善,肝功能恢复正常；有效：症状减轻或改善,肝功能指标较治疗前下降50%以上；无效：临床症状无明显改善,各项肝功能指标未达到以上标准。1.6 统计学方法 计量资料分析采用t检验,用x±s表示；计数资料用2检验。2 结果2.1 总疗效比较 2组患者经治疗后腹胀、纳差、乏力、肝区痛等症状明显改善,个别患者症状已基本消失,治疗组显效及总有效率明显高于对照组,见表1。表1 2组患者总疗效比较(略)注：与对照组比较,*P&l

9、t;0.05。2.2 加味四逆散对肝功能的影响(见表2)表2 2组患者肝功能变化的比较(略) 注：与对照组比较,*P<0.05,*P<0.01；与本组治疗前比较,P<0.05, P<0.01(下同)。2.3 加味四逆散对TNF-、IL-6的影响(见表3) 表3 2组患者治疗前后TNF-、IL-6变化比较(略)3 讨论 ALD的发生与多种因素有关,其中乙醇及其代谢产物对肝脏的直接毒性作用、细胞因子分泌调控紊乱(IL-6、TNF-的异常释放)在ALD的发生、发展中起重要作用2。在ALD中,因为乙醇及其氧化产物的作用,过量的乙醛和脂质过氧化物可

10、直接损伤肝细胞,并通过激活Kupffer细胞释放大量细胞因子,使炎症发生,同时激活肝星状细胞合成过多的细胞外基质,导致肝纤维化4。TNF-在肝脏主要由激活的Kupffer细胞产生,在肝组织损伤过程中起关键与核心作用；IL-6作为肝细胞刺激因子,可直接刺激肝细胞增生分泌胶原,抑制胶原酶活性,减少胶原蛋白沉积,促使肝纤维化形成5-6。本研究发现,酒精性肝病患者血清TNF-、IL-6水平明显升高,加味四逆散可有效地降低ALD血清TNF-、IL-6水平,疗效优于小柴胡颗粒。 中医学对酒的认识以及长期大量饮酒对人体的危害性已有比较详细的记载,本草纲目提出：“少饮则和血气多饮则杀人顷刻。”诸病源候论云：“

11、酒者水谷之精气也,其性剽悍而有大毒,入胃则酒胀气逆,上逆于胸,内熏于肝胆,故令肝浮胆横。”因此,究本病之成因,多为嗜酒太过,湿热毒邪蕴结体内,损伤肝脾,脾失健运则痰湿内生,肝失疏泄则气血郁滞,日久气血痰互结而成“酒癖”、“积聚”。加味四逆散可依据其病理变化而起治疗作用,方中柴胡调达肝气,疏肝解郁,白芍养血柔肝,两药合用疏柔相济,体用兼顾；枳实破气消积,化痰散痞,本草纲目曰：“下气破结,消食破积,去胃中湿热。”与柴胡相伍,一升一降,共同调节脾胃之功能；白术、茯苓健脾补中,既益脾胃之损,又除内生痰湿,世补斋医书云：“茯苓一味,为治痰主药,痰之本水也,茯苓可以行走,痰之功湿也,茯苓可以行湿”；丹参、

12、姜黄、郁金活血行气,化瘀消积；甘草味甘入脾,和中缓急,“肝苦急,急食甘以缓之”,表明甘草既能实脾,又能治肝。诸药合用,肝脾并调,气血痰并治,共奏疏肝健脾、化瘀消积之功效。现代药理学研究表明：方中柴胡、白芍、甘草、姜黄、郁金、丹参等药可使肝细胞变性、坏死得到改善,具有抑制肝纤维增生并促进其降解的作用7。由此可见,加味四逆散对ALD患者各项指标的明显改善,既与某些药物有效成分的发挥有关,也是诸药协同作用的结果,其药物作用途径可能通过减轻酒精代谢产物乙醛对肝脏的直接毒性作用,抑制细胞因子TNF-、IL-6的产生和释放,减轻肝损伤,祛除炎症介质诱发肝纤维化的因素,减少细胞外基质在肝内的沉积而发挥治疗作

13、用,深入的机理有待进一步研究。【参考文献】 1 付玉军,付欲晓,王 伟.中西医结合治疗酒精性肝炎35例疗效观察J.新中医,2004,36(2)：5253.2 许东升.酒精性肝病的病因和发病机制J.胃肠病学,2003,8(5)：297.3 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊断标准J.中华肝脏病杂志,2003,11(2)：72.4 Grabb DW.Alcoholic Iiver disease：New concepts in pathoyesis. In：Sucky. FJ, Fitz JG, Mahe JJ, eds. Mechanisms of acute and chronic Liver diseases：Implication for diagnosis pathogenesis and treatmentD.Postgraduate course Boston：AASLD,2002.104112.5 张定风,任 红.肿瘤坏死因子在病毒性肝炎肝细胞坏死中的作用及其防护J.中华医学杂志,1990,70(8)：438.6 Greenwel P,Iraburu MJ,Reyes Romero M, et al.Inducti