5发育神经生物学基础21神经元的生长发育和死亡课件

1、5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)1第二章神经细胞的生长、发育和损伤、修复及再生（发育神经生物学）5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)2第一节第一节 神经元的生长、发育和死亡神经元的生长、发育和死亡 整个神经系统起源于外胚层，启动于中胚层。整个神经系统起源于外胚层，启动于中胚层。一、神经系统的个体发生一、神经系统的个体发生5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)35发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)4 原条原条：胚第：胚第3周初，周初，胚盘尾端正中线的胚盘尾端正中线的上胚上胚层细胞层细胞增生，形成的一增生，形成的一条纵行的细胞索。条纵行的细

2、胞索。 脊索脊索: :原结深处的中胚原结深处的中胚层细胞增殖，并向头端增层细胞增殖，并向头端增生迁移形成的细胞索。脊生迁移形成的细胞索。脊索向头端增长，原条相对索向头端增长，原条相对缩短，最终消失。缩短，最终消失。5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)5 神经板神经板：脊索诱导：脊索诱导其背侧的其背侧的外胚层细胞外胚层细胞增厚成板状，称神经增厚成板状，称神经板。板。 神经管的形成神经管的形成neural plate (神经板神经板)neural groove（神经沟）（神经沟）neural fold（神经褶）（神经褶）neural tube(神经管神经管)神经板由单层柱状上皮神经板

3、由单层柱状上皮构成，称为神经上皮。构成，称为神经上皮。5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)6neural plate (神经板神经板)neural groove（神经沟）（神经沟）neural fold（神经褶）（神经褶）neural tube(神经管神经管)q 神经板沿中线下陷神经板沿中线下陷形成的沟，称形成的沟，称神经沟神经沟。q 神经沟两侧边缘隆神经沟两侧边缘隆起，称起，称神经褶神经褶。5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)7neural plate (神经板神经板)neural groove（神经沟）（神经沟）neural fold（神经褶）（神经褶）neur

4、al tube(神经管神经管) 两侧神经褶靠拢两侧神经褶靠拢并愈合成管状，称并愈合成管状，称神经管神经管。是。是cns的的原基，原基，分化为脑和分化为脑和脊髓等。脊髓等。 神经板外缘细胞神经板外缘细胞迁移到神经管背侧迁移到神经管背侧形成细胞索，称形成细胞索，称神神经嵴经嵴。是。是pns的原的原基基，分化为神经节、，分化为神经节、周围神经、神经胶周围神经、神经胶质、肾上腺髓质细质、肾上腺髓质细胞等。胞等。5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)8 神经褶愈合过程中，头尾两端各有一开口，称神经褶愈合过程中，头尾两端各有一开口，称前、后神经孔前、后神经孔。 前神经孔闭合前神经孔闭合脑泡脑泡

5、 后神经孔闭合后神经孔闭合脊髓脊髓5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)9基基本本保保持持三三层层结结构构边缘层边缘层白质白质 成神经细胞的轴突成神经细胞的轴突套层套层脊髓灰质脊髓灰质 成神经细胞的细胞体成神经细胞的细胞体室管膜层室管膜层 神经上皮层神经上皮层两侧壁套层神经母细胞和成胶质细两侧壁套层神经母细胞和成胶质细胞的迅速增生而增厚，称为胞的迅速增生而增厚，称为侧板侧板神经管顶壁和底壁薄而窄神经管顶壁和底壁薄而窄 神经管的尾侧段分化、发育为脊髓神经管的尾侧段分化、发育为脊髓腹侧腹侧两两基板基板灰质前角、侧角灰质前角、侧角背侧背侧两两翼板翼板灰质后角灰质后角顶顶 板板底底 板板5

6、发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)10 三个原始脑泡是脑的原基三个原始脑泡是脑的原基 前脑泡前脑泡中脑泡中脑泡菱脑泡菱脑泡5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)11前脑泡前脑泡中脑泡中脑泡菱脑泡菱脑泡 （后）（后）脑脑 泡泡端脑泡端脑泡 间脑间脑后脑后脑末脑末脑第三脑室第三脑室左、右大脑半球左、右大脑半球两个侧脑室两个侧脑室翼板：四叠体翼板：四叠体基板：被盖基板：被盖 中脑中脑脑桥脑桥延髓延髓脑泡腔脑泡腔第四脑室第四脑室中：中脑导水管中：中脑导水管丘脑、下丘脑丘脑、下丘脑小脑小脑端脑纤维下延：大脑脚端脑纤维下延：大脑脚5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)

7、12二、神经系统的组织发生二、神经系统的组织发生神经系统的形态发生的主要过程神经系统的形态发生的主要过程 ：神经诱导神经诱导(neural induction)神经上皮细胞的神经上皮细胞的增殖增殖(proliferation)细胞间的联系细胞间的联系(connection)和黏附和黏附(adhesion)细胞的细胞的迁移迁移(migration)神经细胞的神经细胞的分化分化(differentiation)细胞群体中特殊联系的建立细胞群体中特殊联系的建立神经元之间的联系神经元之间的联系和和细胞死亡细胞死亡已建立联系的神经组织的功能发育已建立联系的神经组织的功能发育5发育神经生物学基础(21神经

8、元的生长发育和死亡)13神经系统发育过程中的三个特点：神经系统发育过程中的三个特点：中枢神经系统源自排列紧密、缺少细胞间质的中枢神经系统源自排列紧密、缺少细胞间质的神经上神经上皮细胞皮细胞(早期的神经管管壁及后来的室管膜层早期的神经管管壁及后来的室管膜层)在发育过程中，由于细胞间的相互作用导致细胞及其在发育过程中，由于细胞间的相互作用导致细胞及其突起的重新配布突起的重新配布发育过程中任一精密的时空整合程序均反映了基因及发育过程中任一精密的时空整合程序均反映了基因及基因外因素的相互作用，其中细胞间的相互作用是起基因外因素的相互作用，其中细胞间的相互作用是起着关键作用的因素着关键作用的因素5发育神

9、经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)14参与神经系统发生的主要因子：参与神经系统发生的主要因子： 神经诱导因子：骨形成蛋白（神经诱导因子：骨形成蛋白（bmp） 脊索信号因子（脊索信号因子（shh） 神经发生基因：神经发生基因：delta，notch，numb 神经营养因子：神经营养因子：ngf，bdnf，pdgf，cntf nt-3/4/5，fgf 细胞外基质（细胞外基质（ecm） 神经黏附分子（神经黏附分子（cam） noggin follistatin chordin5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)155发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)16n 神经元

10、结构发展的三个主要阶段：细胞增殖神经元结构发展的三个主要阶段：细胞增殖 细胞迁移细胞迁移 细胞分化细胞分化 神经元的发生神经元的发生 1 1、细胞增殖、细胞增殖 (cell proliferation )： s期期(合成合成dna)，胞核靠近外侧膜处。，胞核靠近外侧膜处。 m期期(有丝分裂有丝分裂)，胞核移到靠近管腔的位置，分裂产生的子细胞又移行至外界胞核移到靠近管腔的位置，分裂产生的子细胞又移行至外界膜，再合成膜，再合成dna并重复其增殖周期。并重复其增殖周期。5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)17室管膜层室管膜层边缘层边缘层this mode of nerve cell d

11、ivision predominationin early development neuronal precursorthis mode predominates in later development neuronal precursor the choreography of cell proliferationsmg1g25发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)18n 神经元结构发展的三个主要阶段：细胞增殖神经元结构发展的三个主要阶段：细胞增殖 细胞迁移细胞迁移 细胞分化细胞分化神经元的发生神经元的发生 1、细胞增殖、细胞增殖 (cell proliferation )：

12、s期期(合成合成dna)，胞核靠近外侧膜处。，胞核靠近外侧膜处。 m期期(有丝分裂有丝分裂)，胞核移到靠近管腔的位置，分裂产生的子细胞又移行至外界胞核移到靠近管腔的位置，分裂产生的子细胞又移行至外界膜，再合成膜，再合成dna并重复其增殖周期。并重复其增殖周期。 分裂后子细胞分裂后子细胞(daughter cell)的命运取决定很多因素，的命运取决定很多因素，其中非常重要的是其中非常重要的是基因表达基因表达(gene expression)的差异性，的差异性，而基因表达的调控取决于而基因表达的调控取决于转录因子转录因子（transcription factors）的类型。的类型。5发育神经生物学

13、基础(21神经元的生长发育和死亡)19 2、细胞迁移、细胞迁移（cell migration)：由靠近脑室的发源地出发，：由靠近脑室的发源地出发，新发育成的神经元向神经管外周迁移，然后定位于不同的层次新发育成的神经元向神经管外周迁移，然后定位于不同的层次 神经管闭合后，部分子细胞从管壁顺着神经管闭合后，部分子细胞从管壁顺着放射状胶质细胞放射状胶质细胞（radial glial cells）发出的纤维移行，穿过合成发出的纤维移行，穿过合成dna的神经上皮的神经上皮细胞到达靠近外界膜下面，这些称为细胞到达靠近外界膜下面，这些称为成神经细胞成神经细胞(neuroblast)，他们开始伸出突起，成为树

14、突和轴突的前身。他们开始伸出突起，成为树突和轴突的前身。放射状胶质放射状胶质细胞细胞在引导在引导neuron迁徙过程中起着决定性作用迁徙过程中起着决定性作用。5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)20放射状放射状胶质细胞胶质细胞迁移神经元迁移神经元5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)21 神经管神经上皮显示一种空间梯度的增殖活性，神经管神经上皮显示一种空间梯度的增殖活性， 神神经元的产生呈现一种经元的产生呈现一种“内外内外”（inside-out）层状结）层状结构：构：较早分化的神经元位于皮层的深部，而新近分化的较早分化的神经元位于皮层的深部，而新近分化的神经元位于皮

15、层的表层。故不论皮层的什么区域，其最神经元位于皮层的表层。故不论皮层的什么区域，其最内层总是最早分化，而最外层则最后分化。内层总是最早分化，而最外层则最后分化。 在多层结构的脑皮质区域，在多层结构的脑皮质区域，较大的神经元先迁移较大的神经元先迁移，并，并形成最内层，顺序向外的层次，由较小的神经元，通过先形成最内层，顺序向外的层次，由较小的神经元，通过先前已形成的层次迁移，并形成在其外的新的层次。前已形成的层次迁移，并形成在其外的新的层次。5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)22inside-out development of cortex5发育神经生物学基础(21神经元的生长发

16、育和死亡)23 3、细胞分化、细胞分化(neuron differentiation): 由一个由一个neuroblast转变成具有转变成具有neuron特性的多步骤特性的多步骤过程，不仅包括形态上的改变（细胞从圆形或卵圆形到有过程，不仅包括形态上的改变（细胞从圆形或卵圆形到有突起，轴突的发生在前，树突的发生在后），更重要的是突起，轴突的发生在前，树突的发生在后），更重要的是其内在的变化。其内在的变化。 神经元形成递神经元形成递质的性质受其接触质的性质受其接触的靶器官所分泌的的靶器官所分泌的物质的调控。物质的调控。5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)24 神经联系的发生神经联系的

17、发生通路形成的三个阶段通路形成的三个阶段: 通路选择通路选择(pathway selection) 目标选择目标选择(target selection) 地点选择地点选择(address selection)5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)25 细胞骨架：细胞骨架：微管、微丝、中间丝微管、微丝、中间丝 微管蛋白微管蛋白(tubulin)运输运输 肌动蛋白肌动蛋白(actin)、肌球蛋白、肌球蛋白(myosin)伸缩、转向伸缩、转向1、轴突生长、轴突生长 在神经元发育的过程中，轴突沿着特定的路线生长、延在神经元发育的过程中，轴突沿着特定的路线生长、延长，并伸向将与它发生突触联系

18、的靶细胞。轴突是靠长，并伸向将与它发生突触联系的靶细胞。轴突是靠识别识别行行进道路上的进道路上的导向分子导向分子朝向其正确方向行进的。朝向其正确方向行进的。5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)26 生长锥生长锥( growth cone)：神经突发育和再生时轴突末端神经突发育和再生时轴突末端膨大呈扇形的结构。膨大呈扇形的结构。 通过阿米巴样运动引导轴突延伸，有利于轴突的生长、通过阿米巴样运动引导轴突延伸，有利于轴突的生长、途径的选择、对靶细胞的识别。途径的选择、对靶细胞的识别。片状伪足片状伪足丝状伪足丝状伪足5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)27 介导轴突生长的机

19、制介导轴突生长的机制 轴突生长受到细胞外基质轴突生长受到细胞外基质(extracellular matrix, ecm)、细胞、细胞粘连分子粘连分子(cell adhesion molecule, cam)及其周围的可溶性物质及其周围的可溶性物质如生长因子和靶细胞释放的可溶性物质的影响，这些物质可如生长因子和靶细胞释放的可溶性物质的影响，这些物质可增强和吸引或抑制和排斥生长锥的生长。增强和吸引或抑制和排斥生长锥的生长。 5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)28 集束化集束化(fasciculation): 轴突沿着轴突沿着ecm上分子行进，最后生上分子行进，最后生长在一起形成束状

20、结构。长在一起形成束状结构。5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)29 树突晚于轴突长出树突晚于轴突长出 轴突从支配的靶区中逆行运输一些化学信息轴突从支配的靶区中逆行运输一些化学信息(如如ntf等等) 到神到神经元胞体，启动树突的生长经元胞体，启动树突的生长 树突发育早期，会出现过多生长和分支，后来通过树突发育早期，会出现过多生长和分支，后来通过“修剪修剪”过程，把与功能不相适应的树突分支过程，把与功能不相适应的树突分支“修剪修剪”，保留其基本分，保留其基本分支支 树突发育的时空规律：胞体大、轴突长的神经元树突发育起树突发育的时空规律：胞体大、轴突长的神经元树突发育起始时间早于胞体

21、小、轴突短的神经元树突始时间早于胞体小、轴突短的神经元树突2、树突的生长发育、树突的生长发育5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)303、突触的形成、突触的形成（synapse formation） 突触形成的影响因素突触形成的影响因素： 突触后成分与突触前成分突触后成分与突触前成分相互作用的结果相互作用的结果ca2+ 发挥发挥重要作用重要作用 蛋白聚集素蛋白聚集素(agrin)在突触在突触形成过程中发挥正性调节的形成过程中发挥正性调节的作用作用 当生长锥接触到相应当生长锥接触到相应target后即形成了突触，在发育过程后即形成了突触，在发育过程中，突触后成分发育在前，突中，突触后

22、成分发育在前，突触前成分发育在后。触前成分发育在后。5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)314、突触的消退、突触的消退（elimination of synapses） 程序性突触形成程序性突触形成programmed synapse formationq突触形成的启动是按照一个明确不变的程序发生的。突触是突触形成的启动是按照一个明确不变的程序发生的。突触是突然出现，随后迅速增多，并形成过量的突触，最后多余无用突然出现，随后迅速增多，并形成过量的突触，最后多余无用的突触迅速消失。的突触迅速消失。5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)325发育神经生物学基础(21神经元

23、的生长发育和死亡)335发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)344、突触的消退、突触的消退（elimination of synapses） 程序性突触形成程序性突触形成programmed synapse formationq突触形成的启动是按照一个明确不变的程序发生的。突触是突触形成的启动是按照一个明确不变的程序发生的。突触是突然出现，随后迅速增多，并形成过量的突触，最后多余无用突然出现，随后迅速增多，并形成过量的突触，最后多余无用的突触迅速消失。的突触迅速消失。q在在cns发育期间，突触的消退被认为是一种消除错误结构的发育期间，突触的消退被认为是一种消除错误结构的机制，有利于

24、机制，有利于neuron之间相互作用及其功能发挥的有效性考虑，之间相互作用及其功能发挥的有效性考虑，消除一些与功能不相适应的消除一些与功能不相适应的synapse，确定最后有用的结构是，确定最后有用的结构是很必要的。通过很必要的。通过neuron之间的相互作用之间的相互作用, 选择性促进选择性促进neuron之之间可以共存和依赖的结构发育，这样可以使得间可以共存和依赖的结构发育，这样可以使得cns的功能和该的功能和该动物的生存环境更加匹配。动物的生存环境更加匹配。5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)355、活动依赖的突触重派、活动依赖的突触重派 activity dependent synapse rearrangement 突触重派是神经活动及突触传递的结果。突触重派是神经活动及突触传递的结果。 神经活动神经活动是驱动皮质内神经环路发育的重要因素，同时也是驱动皮质内神经环路发育的重要因素，同时也是突触联系通路三个阶段中是突触联系通路三个阶段中address selection中的最后步骤。中的最后步骤。5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)365发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡)37神经元联系