再论琥珀酸美托洛尔缓释片的多微囊缓释剂型

1、再论琥珀酸美托洛尔缓释片的剂型优势多单位微囊系统 浙江大学医学院附属第一医院 姜文军美托洛尔缓释片的发展史美托洛尔缓释片在欧美上市美托洛尔缓释片在中国上市美托洛尔缓释片在中国获批的适应症：p 高血压p 心绞痛p 伴左室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭美托洛尔研发成功美托洛尔平片上市19691975198820051. 李军, 等.中南药学. 2007; 5(6): 571-3.2. 美托洛尔缓释片说明书.Betaloc ZOK的药物释放特点的药物释放特点ZOK = Zero Order Kinetics零级动力学零级动力学1.1.盐的基团改变：盐的基团改变： 琥珀酸代替酒石酸琥珀酸代替酒石

2、酸2.2. 剂型改变：剂型改变： 多微囊技术多微囊技术ZOK如何达到如何达到“零级释放零级释放”？美托洛尔缓释片较平片的结构变化采用琥珀酸盐替代酒石酸盐，有效延缓溶解速度溶解度( mg/ml)37为获得缓慢而持久释放美托洛尔的目的，缓释片采用了琥珀酸盐替代平片的酒石酸盐，使其在37 水中的溶解度(270 mg/ml)显著低于后者(700 mg/ml)，从而有效延缓了溶解速度Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.美托洛尔美托洛尔ZOK 缓释片缓释片: 多单元微囊系统多单元微囊系统Sandberg A et al, J Clin P

3、harmacol 1990;30:S2-16(可掰开服用)美托洛尔缓释片较平片的剂型变化：革命性制药工艺 多单位微囊系统Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7.Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.美托洛美托洛尔尔美托洛尔缓释片：药物释放原理包绕聚合膜的固态药物核心固态药物：琥珀酸美托洛尔饱和药物溶液稳定释放药物(zero-order)饱和药物溶液不饱和药物溶液，药物释放速率下降不饱和药物溶液Sandberg A, et al. J Clin

4、Pharmacol. 1990;30:S2-S16.美托洛尔缓释片独一无二的控释缓释技术前20h恒速释放 药物释放更稳定Eur J CIin Pharmacol ,1988;33 (Suppl): S15-S18Sandberg A et al, Eur J Clin Pharmacol 1988;33(suppl):S2-16作用的持续时间长：高原平台效应在20h内，恒速释放：控释片在24h内，先恒速后缓慢释放：控释缓释片剂型 释药持续时间美托洛尔平片15min美托洛尔缓释片20h美托洛尔平片和缓释片的结构区别酒石酸美托洛尔(C15H25NO3)2C4H6O6分子量：684.82，溶解度70

5、0mg/ml琥珀酸美托洛尔(C15H25NO3)2C4H6O4分子量： 652.82溶解度 270 mg/ml2个氧原子: 216 = 32占原子32/684.82 5%琥珀酸美托洛尔等摩尔剂量 = 0.95 酒石酸美托洛尔剂量 酒石酸美托洛尔 琥珀酸美托洛尔 50 mg 47.5 mg 100 mg 95 mgSandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.倍他乐克缓释片与平片剂量转换prescription information琥珀酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔 相当于相当于酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔23.75mg25mg47.5mg5

6、0mg95mg100mg190mg200mgSFDA在批准产品剂量时，考虑的是产品的主要成分。u酒石酸美托洛尔分子量： 684.82u琥珀酸美托洛尔分子量： 684.8232 （2个氧原子）（相当于酒石酸美托洛尔分子量 95% ）美托洛尔缓释片药物释放不受胃内环境的影响1. Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7.2. 酒石酸美托洛尔说明书3. 琥珀酸美托洛尔说明书餐时空腹血药浓度(nmol/L)给药后时间(小时)204060801004812162024对12名健康志愿者在餐时(标准的早餐)或空腹时给予单剂

7、美托洛尔缓释片50mg，结果显示1，两者的血药浓度变化相似注：酒石酸美托洛尔应空腹服药，进餐时服药可使美托洛尔的生物利用度增加40%2 琥珀酸美托洛尔同时摄入食物不影响其生物利用度3美托洛尔缓释片药物释放不受进食影响0.5小时5小时14小时36小时倍他乐克倍他乐克缓释片的释缓释片的释放放机制机制体内试验： 经-闪烁成像证实，药物在志愿者的胃肠道确实能停留36h以上 消化道不同部位的pH值不同，但琥珀酸美托洛尔的释放不受PH值的影响 胃 1.0-2.5近端十二指肠 6.60.5回肠终末端 7.50.4结肠近端 6.40.4结肠远端 7.00.7（2）不受胃肠道不同pH值影响倍他乐克倍他乐克 缓释

8、片的作用特点缓释片的作用特点美托洛尔缓释片与平片的剂量转换日剂量酒石酸美托洛尔q6h与琥珀酸美托洛尔qd 1:1注：从分子质量上：琥珀酸美托洛尔 47.5mg （相当于酒石酸美托洛尔50mg） 琥珀酸美托洛尔95mg （相当于酒石酸美托洛尔100mg）50mgq6h200mgqd25mgq6h100mgqd美托洛尔平片美托洛尔平片美托洛尔缓释片美托洛尔缓释片琥珀酸美托洛尔缓释片血药浓度平稳200mg美托洛尔缓释片血药峰值等同于50mg平片，且均在治疗窗1内平片50mg 血药浓度Cmax和缓释片200mg类似，此时对心率抑制作用都是最强且等效的；平片因为存在波峰和波谷，对心率抑制作用不稳定，随着

9、服药次数增加，AUC与缓释片200mg qd越接近，对1受体的阻滞效力越相同Andersson B, et al. J Cardiac Failure. 2001;7:311-317. Karlson BW, et al. Cardiology 2014;127:7382.AUC：药时曲线下面积,代表药物的生物利用度(药物在人体中被吸收利用的程度)，AUC大则生物利用度高，反之则低美托洛尔缓释片具有高度1选择性，减少由于峰浓度过高所导致的2阻滞作用5.885.796.156.02024681047.5-95mg95-190mg空腹血糖浓度(mmol/L)基线9周后FPG无显著变化4.344.4

10、44.214.9703691247.5-95mg95-190mg总胆固醇(mmol/L)基线9周后TC无显著变化9周后P=NS vs. 基线一项研究纳入231例稳定型心绞痛患者接受47.5mg 美托洛尔缓释片治疗一周；一周后随机分入两组，一组(n=116)继续服用美托洛尔缓释片47.5mg，共2周，如果耐受性良好且收缩压100mmHg，随访时12导联ECG 显示心率45bpm，则加量至95mg，并持续服用6周；另一组(n=115)服用95mg共2周，如果耐受性良好且收缩压100mmHg，随访时12导联ECG显示心率45bpm，则加量至190mg，并持续服用6周结果显示，9周后，美托洛尔190m

11、g的24小时平均心率控制优于95mg；琥珀酸美托洛尔95-190mg治疗稳定型心绞痛时能安全耐受9周后P=NS vs. 基线FPG：空腹血糖TC：总胆固醇琥珀酸美托洛尔缓释片琥珀酸美托洛尔缓释片琥珀酸美托洛尔缓释片琥珀酸美托洛尔缓释片2012年亚太心脏大会，长城心脏病学会议. 美托洛尔期临床研究，ClinicalT Identifier: NCT0121317395-190mg琥珀酸美托洛尔缓释片对糖脂代谢无显著影响指南推荐应使用24h长效药物心脑血管疾病风险更小2010年中国高血压防治指南：尽可能使用1次/d给药而有持续24h降压作用的长效药物，以有效控制夜间血压与晨峰血压，更有效预防心脑血管并发症发生中国高血压防治指南修订委员会. 中华高血压杂志. 2011;19(8):701-43倍他乐