全身性糖皮质激素应用

1、全身性糖皮质激素应用全身性糖皮质激素应用 理论依据：理论依据： 急性发作期：全身性气道炎症急性发作期：全身性气道炎症 全身激素：起效迅速全身激素：起效迅速 全身性糖皮质激素应用的必要性全身性糖皮质激素应用的必要性全身性糖皮质激素全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的作用在哮喘急性发作中的作用2008GINA2008GINA推荐，除非是很轻的发作，否则都应推荐，除非是很轻的发作，否则都应该使用全身性糖皮质激素（证据级别：该使用全身性糖皮质激素（证据级别：A A级）级） 有助于控制哮喘症状的进一步恶化有助于控制哮喘症状的进一步恶化 有助于减少急诊就诊和住院率有助于减少急诊就诊和住院率 有助于预防早期复

2、发有助于预防早期复发 有助于减少并发症有助于减少并发症Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008. 糖皮质激素的作用机制、治疗作用糖皮质激素的作用机制、治疗作用 全身性糖皮质激素的分类全身性糖皮质激素的分类 临床应用临床应用内容提要糖皮质激素作用机制的新认识糖皮质激素作用机制的新认识基因组机制基因组机制非基因组机制非基因组机制皮质激素受体皮质激素受体热休克蛋白热休克蛋白90核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因激素反应靶基因X 细胞因子细

3、胞因子 诱导型一氧化氮诱导型一氧化氮合成酶合成酶 环氧酶环氧酶2 (COX-2) 磷脂酶磷脂酶 A2 NK2-受体受体 内皮素内皮素-1 脂皮素脂皮素 -1 -受体受体 内核酶内核酶 中性肽链内切酶中性肽链内切酶GCS GRE:糖皮质激素糖皮质激素反应元件反应元件糖皮质激素的基因组机制糖皮质激素的基因组机制糖皮质激素的基因组机制激素胞内受体激素胞内受体 核内核内 影响基影响基因转录因转录 蛋白合成、激活或抑蛋白合成、激活或抑制制特点：特点：起效慢起效慢作用消减慢作用消减慢小剂量即可引起小剂量即可引起糖皮质激素的非基因组机制糖皮质激素的非基因组机制分类分类分子效应分子效应细胞效应细胞效应特异作用

4、特异作用与胞浆与胞浆GRGR结合结合与膜与膜GRGR结合结合与其他受体结合与其他受体结合cPLAcPLA2 2细胞凋亡，细胞凋亡，改变改变IP3IP3，蛋白激酶，蛋白激酶C C，cAMP cAMP ，MAPKMAPK非特异性作用非特异性作用溶于胞膜中溶于胞膜中膜理化特性和膜相关蛋膜理化特性和膜相关蛋白活性变化白活性变化(Zock, et al. Cin Pharmacokinet，2005，44（1）：74 )效应产生迅速（效应产生迅速（1515分）分）需较大剂量产生需较大剂量产生解释冲击剂量治疗时的临床效应解释冲击剂量治疗时的临床效应解释糖皮质激素应用解释糖皮质激素应用紧急：大剂量紧急：大剂

5、量慢性：小剂量慢性：小剂量糖皮质激素的非基因组机制糖皮质激素的非基因组机制抑制炎症反应过程抑制炎症反应过程抑制过敏反应，介质释放抑制过敏反应，介质释放提高提高 2 2受体功能受体功能降低血管通透性降低血管通透性抑制抑制M M受体功能受体功能其它其它糖皮质激素的平喘药理糖皮质激素的平喘药理糖皮质激素糖皮质激素。嗜酸性细胞嗜酸性细胞 - -淋巴细胞淋巴细胞 肥大细胞肥大细胞 巨噬细胞巨噬细胞 树突状细胞树突状细胞 数量数量（凋亡）（凋亡） 细胞因子细胞因子 数量数量 细胞因子细胞因子 数量数量上皮细胞上皮细胞 细胞因子介质细胞因子介质内皮细胞内皮细胞 渗漏渗漏 气道平滑肌气道平滑肌 受体受体 腺体

6、腺体 腺体分泌腺体分泌 成纤维细胞成纤维细胞 生长因子生长因子抑制炎症反应过程抑制炎症反应过程抑制过敏反应，介质释放抑制过敏反应，介质释放提高提高 2 2受体功能受体功能降低血管通透性降低血管通透性抑制抑制M M受体功能受体功能糖皮质激素平喘的的药理学作用糖皮质激素平喘的的药理学作用早期使用全身性糖皮质激素减少早期使用全身性糖皮质激素减少急性哮喘的住院率急性哮喘的住院率资料来自一篇对12项有关成人和儿童急性哮喘治疗的临床研究荟萃分析（N=863）结果显示：患者急诊室1小时内早期应用静脉，肌肉注射或口服糖皮质激素，最多可降低60%的住院率 Slamley B et al.Journal of A

7、shma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD002178(24)全身性糖皮质激素可降低哮喘复发率全身性糖皮质激素可降低哮喘复发率 资料来自一篇对7项有关成人和儿童哮喘急性发作激素治疗研究荟萃分析。结果显示：予以短期口服或肌肉注射糖皮质激素治疗，可使第二周哮喘的复发率下降65%。 Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD000195 (25) 糖皮质激素的作用机制、治疗作用糖皮质激素的作

8、用机制、治疗作用 全身性糖皮质激素的分类全身性糖皮质激素的分类 临床应用临床应用内容提要 缓解药物缓解药物速效吸入型速效吸入型 2 2受体激受体激动剂动剂口服速效口服速效 2 2受体激动受体激动剂剂抗胆碱能药物抗胆碱能药物茶碱茶碱全身性糖皮质激素全身性糖皮质激素 控制药物v 吸入型糖皮质激素v 吸入长效2激动剂v 色甘酸钠和奈多罗米钠v 白三烯调节剂v 茶碱v 全身性糖皮质激素v 抗IgE药物v 口服抗过敏药物哮喘的治疗药物哮喘的治疗药物2008 GINA1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F 糖皮质激素的基本结构及变异(以甲基强的松龙为例)HOHOHO111

9、12020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH21219 9CHCH3 3CHCH3 3氢化可的松（短效）氢化可的松（短效）FHOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH21219 9CHCH3 3CHCH3 3地塞米松（长效）地塞米松（长效）CH3HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH2 21 19 9CHCH3 3CHCH3 3甲基强的松龙甲基强的松龙 （中效）（中效）甲基强的松龙甲基强的松龙 甲强龙甲强龙 的

10、抗炎活性是氢化可的松的的抗炎活性是氢化可的松的5 5倍倍氢化可的松CH3HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH21219 9CHCH3 3CHCH3 3HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH21219 9CHCH3 3CHCH3 3氢化可的松氢化可的松提高抗炎活性提高抗炎活性减弱水钠潴留减弱水钠潴留CH3HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OOCCHOOCCH2 2CHCH2 2COONaCO

11、ONa21219 9CHCH3 3CHCH3 3琥珀酸钠琥珀酸钠HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OOP(ONa)OOP(ONa)2 221219 9CHCH3 3CHCH3 3地塞米松地塞米松磷酸盐磷酸盐F F电活性减弱电活性减弱亲脂性增加亲脂性增加 对对HPAHPA轴抑制轴抑制 肌肉毒性肌肉毒性 甲强龙甲强龙 迅速穿透细胞膜；迅速穿透细胞膜；迅速到达靶器官迅速到达靶器官地塞米松甲基强的松龙甲基强的松龙 甲强龙C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱C6甲基化 迅速起效， 糖皮质激素活性增加C9未氟化 HPA轴抑制弱 肌

12、肉毒性少C11羟基化 使其无需肝脏转化， 减轻肝脏负担HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH21219 9CHCH3 3CHCH3 3CHCH3 3F F激素激素血浆半衰期血浆半衰期( (分分) )生物半衰期生物半衰期(h)(h)短效短效(8-12 h)可的松可的松氢化可的松氢化可的松30908-128-12中效中效(12-36 h)泼尼松泼尼松泼尼松龙泼尼松龙 甲强龙甲强龙 6020018012-3612-3612-36长效(36-54h)地塞米松地塞米松倍他米松倍他米松100-300100-30036-5436-54糖皮

13、质激素的半衰期 中效糖皮质激素(如甲强龙)是合适的选择人民卫生出版社药理学第五版 P.289 抗炎活性抗炎活性 受体亲和力及起效时间受体亲和力及起效时间 对对HPAHPA轴的抑制强度轴的抑制强度 水钠潴留作用水钠潴留作用常见糖皮质激素的比较 糖皮质激素抗炎强度等效剂量氢化可的松120强的松45强的松龙45甲强龙54氟羟强的松龙54倍他米松250.75地塞米松250.75 糖皮质激素抗炎作用比较糖皮质激素抗炎作用比较人民卫生出版社药理学第五版 P.289糖皮质激素糖皮质激素和肺部受体的亲和力和肺部受体的亲和力氢化可的松氢化可的松100100强的松强的松5 5强的松龙强的松龙220220甲强龙甲强

14、龙 11901190氟羟强的松龙氟羟强的松龙190190倍他米松倍他米松540540地塞米松地塞米松710710Baxter Rousseau - Human ftal lung糖皮质激素和肺部受体的亲和力比较糖皮质激素和肺部受体的亲和力比较0102030405060708002.557.51012.515强的松龙强的松龙甲强龙甲强龙血浆药物浓度ng/尿液药物浓度ug支气管肺泡灌洗液中药物浓度ng/尿中药物浓度ug甲强龙在肺部浓度高甲强龙在肺部浓度高Vichyanond, 1989治疗浓度的甲强龙治疗浓度的甲强龙 ，支气管肺泡内药物浓度是等剂量强的松龙药物浓度的支气管肺泡内药物浓度是等剂量强的

15、松龙药物浓度的5倍倍糖皮质激素糖皮质激素起效时间起效时间比较比较达峰时间达峰时间 ( (分分) )肺部检测到肺部检测到时间时间 ( (分分) )起效时间起效时间 ( (小时小时) )氢化可的松氢化可的松606066强的松强的松甲强龙甲强龙 5 520201 1地塞米松地塞米松60(60(磷酸盐磷酸盐) ) 180(180(醋酸盐醋酸盐) ) 180180Antal EJ, et al. J Pharmacokinet Biopharm 1983;11(6):561-576Fie SB. Clinical Perspectives on Acute Asthma Therapy 2004 P.5

16、William B Klanestermey. Annals of Allergy 1976:(37)糖皮质激素对HPA 轴的抑制作用HPA 轴抑制时间(天)氢化可的松11.25 1.50强的松41.25 1.50强的松龙41.25 1.50甲强龙51.25 1.50氟羟强的松龙52.25倍他米松503.25地塞米松502.75糖皮质激素对糖皮质激素对HPAHPA轴的抑制轴的抑制人民卫生出版社药理学第五版 P.2898 AM8 AM4 PM4 PM12 Mid12 Mid8 AM8 AM4 PM4 PM12 Mid12 Mid8 AM8 AM4 PM4 PM12 Mid12 Mid8 AM8

17、AM皮质醇昼夜节律皮质醇昼夜节律隔天用美卓乐隔天用美卓乐 地塞米松地塞米松正常正常生物生物 18 - 36 h18 - 36 h生物生物 36 - 54 h36 - 54 h糖皮质激素盐皮质激素样作用氢化可的松1强的松0.8强的松龙0.8甲强龙0.5氟羟强的松龙0贝他米松0地塞米松0糖皮质激素水钠潴留作用糖皮质激素水钠潴留作用潴钠 高血压 水肿 心衰排钾 肌无力 代谢性碱中毒Flower RJ，The pharmacology of the glucocorticoids.Corticosteroids in the 21st Century.pp5-12 糖皮质激素糖皮质激素- -如何选择？

18、如何选择？应考虑以下因素应考虑以下因素: : 抗炎作用抗炎作用 起效和达峰时间起效和达峰时间 药物半衰期药物半衰期 医疗费用医疗费用 甲基泼尼松龙甲基泼尼松龙氢化可的松氢化可的松泼尼松龙泼尼松龙2008 GINA支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：177-185指南推荐使用的全身性糖皮质激素 糖皮质激素的作用机制、治疗作用糖皮质激素的作用机制、治疗作用 全身性糖皮质激素的分类全身性糖皮质激素的分类 临床应用临床应用内容提要应用指征：应用指征： 中重度哮喘发作中重度哮喘发作 轻度发作，经初始吸入速效轻度发作，经初始吸入速效2 2激动激动剂疗效欠佳者剂疗效欠佳者全身糖皮质

19、激素的应用全身糖皮质激素的应用指征指征支气管哮喘防治指南支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：）：177-185掌握指征掌握指征 合适剂量及疗程合适剂量及疗程 全身糖皮质激素的应用原则全身糖皮质激素的应用原则六字原则：六字原则：适时适时 足量足量 短程短程9个中心参与的随机、开放、平行对照的临床研究127例急性中重度急性发作哮喘患者两组： 观察指标：肺功能（PEFR ）、哮喘症状和体征的改善不良事件发生率甲强龙甲强龙/ /美卓乐序贯治疗美卓乐序贯治疗急性中重度哮喘的临床研究急性中重度哮喘的临床研究甲强龙(第12天) 美卓乐(第37天)高剂量组80mg

20、 bid16mg bid低剂量组80mg bid8mg bid程齐俭、邓为吾、许文兵等，甲强龙序贯治疗急性中、重度哮喘的多中心临床研究.中国新药临床杂志2002;21(2):85-88甲强龙甲强龙/ /美卓乐可显著缓解美卓乐可显著缓解患者急性发作症状患者急性发作症状喘息喘息咳嗽咳嗽痰量痰量哮鸣音哮鸣音* : P 0.05：P 0.01 * * 治疗前后症状评分迅速下降治疗前后症状评分迅速下降喘息分数正常 + + + + + + + + + +总有效率：总有效率：9696甲强龙/美卓乐显著改善喘息 高剂量高剂量 低剂量低剂量 * * * * * * * * 高高、低低剂量剂量组治疗前后组治疗前后

21、PEFRPEFR评分评分 P P 0.010.01总有效率：总有效率：9696 PEFRPEFR在用药第在用药第2 2天即有显著增高，并在整个治疗期继续改善天即有显著增高，并在整个治疗期继续改善 高、低剂量组间无显著差异高、低剂量组间无显著差异甲强龙/美卓乐显著改善肺功能喘息改善率（治疗后数值治疗前数值）喘息改善率（治疗后数值治疗前数值）/ /治治疗前数值疗前数值 不同剂量组对喘息的改善率无差异高剂量高剂量；低剂量低剂量喘乐宁喘乐宁 同时合并平喘药物的用量分析同时合并平喘药物的用量分析 氨茶碱氨茶碱 沙丁胺醇日用量减少沙丁胺醇日用量减少40.4%.40.4%.组别症状例数开始时间持续时间与药物

22、关系高剂量胃部不适135有关高剂量失眠112无高剂量头晕112无不良事件发生率为2.4高、低剂量两组之间无显著性差异疗效疗效哮喘症状、肺功能和动脉血氧分压可明显改哮喘症状、肺功能和动脉血氧分压可明显改善善安全性安全性不良事件发生率为不良事件发生率为2.4%2.4%经济性经济性急诊留观和住院时间减少急诊留观和住院时间减少总医疗费用降低总医疗费用降低该项序贯治疗方案研究总结该项序贯治疗方案研究总结是一种疗效显著的治疗方案是一种疗效显著的治疗方案起效迅速起效迅速显著的改善发作症状和肺功能，减少平喘药物显著的改善发作症状和肺功能，减少平喘药物的用量的用量减少住院时间，降低总医疗费用减少住院时间，降低总

23、医疗费用具有良好的安全性具有良好的安全性甲强龙甲强龙/ /美卓乐序贯治疗美卓乐序贯治疗中重度哮喘急性发作中重度哮喘急性发作 2008GINA 2008GINA推荐：推荐：社区治疗：吸入快速社区治疗：吸入快速22激动剂等处理无效的患者：激动剂等处理无效的患者： 应应予口服强的松龙予口服强的松龙0.5-1.0mg/kg/240.5-1.0mg/kg/24小时或相当剂量的其小时或相当剂量的其它糖皮质激素。它糖皮质激素。急诊治疗：急诊治疗：60-80mg60-80mg甲泼尼龙单次，或甲泼尼龙单次，或300-400mg300-400mg氢化氢化可的松分次使用；可的松分次使用； 推荐疗程推荐疗程: (Evidence B): (Evidence B)儿童：儿童：3-53-5天的疗程是合适的天的疗程是合适的成人：成人：7 7天的疗程天的疗程全身性糖皮质激素全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的指南