上海交通大学机体防御与免疫9.b淋巴细胞课件

1、b b 淋巴细胞淋巴细胞b lymphocyte b b细胞的分化发育细胞的分化发育b b细胞的表面分子及其作用细胞的表面分子及其作用b b细胞的分类和功能细胞的分类和功能b b 淋巴细胞淋巴细胞免疫细胞的来源及分化免疫细胞的来源及分化 免疫细胞：免疫细胞： 包括参与固有免疫和适应性免疫的细胞。前者包括参与固有免疫和适应性免疫的细胞。前者主要包括单核吞噬细胞，树突状细胞，主要包括单核吞噬细胞，树突状细胞，nkt细胞，细胞，粒细胞等，后者包括粒细胞等，后者包括t淋巴细胞，淋巴细胞，b淋巴细胞等。淋巴细胞等。 两者在功能上往往互有交叉。两者在功能上往往互有交叉。b b 淋巴细胞淋巴细胞免疫细胞的来

2、源及分化免疫细胞的来源及分化 所有免疫细胞都来源于骨髓多能造血干细胞（原始所有免疫细胞都来源于骨髓多能造血干细胞（原始造血干细胞）。造血干细胞）。 胚胎期多能造血干细胞来源于卵黄囊，胚肝，出生胚胎期多能造血干细胞来源于卵黄囊，胚肝，出生后则来之于骨髓。后则来之于骨髓。b b 淋巴细胞淋巴细胞b b 淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞 b细胞细胞 在骨髓中发育成熟在骨髓中发育成熟 成熟成熟b细胞位于外周淋巴组织的细胞位于外周淋巴组织的b细胞区细胞区 外周血中占总淋巴细胞的外周血中占总淋巴细胞的10-15% 表面有多种分化抗原参与体液免疫表面有多种分化抗原参与体液免疫b b 淋巴细胞淋巴细胞一、一、

3、b细胞的分化发育细胞的分化发育b b 淋巴细胞淋巴细胞bcr复合体复合体b b 淋巴细胞淋巴细胞1. bcr的基因结构及其重排的基因结构及其重排 bcr即即mig，由，由bcr基因（基因（ig基因）编码。基因）编码。 bcr每条肽链均由可变区（每条肽链均由可变区（v区）和恒定区（区）和恒定区（c区）区）基因编码。基因编码。b b 淋巴细胞淋巴细胞bcr的基因结构及其重排的基因结构及其重排编码编码bcr的基因在胚系阶段以分隔的、数的基因在胚系阶段以分隔的、数量众多的基因片段的形式存在，基因须经量众多的基因片段的形式存在，基因须经过基因重排才具有转录和表达功能。过基因重排才具有转录和表达功能。b

4、b 淋巴细胞淋巴细胞nature 1998,394:624-625 bcr的胚系基因结构：的胚系基因结构：在未分化在未分化b细胞中，细胞中，bcr基因处于胚系状态基因处于胚系状态v区基因和区基因和c区基因相互分隔区基因相互分隔vh基因由基因由v、d、j三种片段组成三种片段组成vl基因由基因由v、j两种片段组成两种片段组成v片段、片段、d片段和片段和j片段本身具有若干不同的拷贝片段本身具有若干不同的拷贝vh和和vl的胚系基因处于分隔状态，无转录活性的胚系基因处于分隔状态，无转录活性bcr的基因重排及其机制的基因重排及其机制 bcr基因重排：基因重排：b细胞在分化、成熟过程中，细胞在分化、成熟过程

5、中，在重组酶的介导下，将无功能的胚系基因片段连在重组酶的介导下，将无功能的胚系基因片段连接成一个完整的、有转录功能的活性基因的过程接成一个完整的、有转录功能的活性基因的过程。b b 淋巴细胞淋巴细胞 bcr的每条肽链的合成（基因的表达）都遵循的每条肽链的合成（基因的表达）都遵循“两个基因一条肽链两个基因一条肽链”的规则：的规则： 各条肽链均包括可变区（各条肽链均包括可变区（v区基因编码）和恒定区基因编码）和恒定区（区（c区基因编码）。区基因编码）。 v区基因须经过基因重排才具有转录和表达功能。区基因须经过基因重排才具有转录和表达功能。bcr基因在发生重排之前处于胚系基因状态基因在发生重排之前处

6、于胚系基因状态b b 淋巴细胞淋巴细胞v vd dj jc cv vdjdjc cvdjvdjc cvdjvdjc c随机重排随机重排 重链的重排重链的重排 重链重链基因的重排可诱导基因的重排可诱导轻链轻链基因的重排基因的重排: : 先进行先进行vj的连接，形成的连接，形成vj片段，由此产生一个有片段，由此产生一个有转录活性的转录活性的vl基因，后者再与基因，后者再与c区基因相连，形成区基因相连，形成一个完整的一个完整的l链功能基因。链功能基因。vjcvjcvjcb b 淋巴细胞淋巴细胞 重组信号序列（重组信号序列（rss） ： 是一段由是一段由“七聚体七聚体-间隔序列间隔序列-九聚体九聚体”

7、组成的核苷组成的核苷酸序列，其中间隔序列为酸序列，其中间隔序列为12或或23碱基对。碱基对。 rss对于对于v、d、j片段的准确连接十分关键，带有片段的准确连接十分关键，带有12bp间隔序列的间隔序列的rss只能和带有只能和带有23bp间隔序列的间隔序列的rss相连，即相连，即“12-23”法则，它保证了重排的准确性法则，它保证了重排的准确性b b 淋巴细胞淋巴细胞 识别识别 重组信号序列重组信号序列 ( rss ) 切除切除 被选片段之间的被选片段之间的rss (rss (dna序列序列) ) 重新连接重新连接 被选片段被选片段b b 淋巴细胞淋巴细胞七聚体七聚体九聚体九聚体等位排斥和同（种

8、）型排斥等位排斥和同（种）型排斥 等位排斥等位排斥: b细胞中位于一对染色体上的重链细胞中位于一对染色体上的重链或轻链基因。或轻链基因。 其中只有一条染色体上的基因得到表达，先重排其中只有一条染色体上的基因得到表达，先重排成功的抑制了另一条染色体上的基因重排。成功的抑制了另一条染色体上的基因重排。b b 淋巴细胞淋巴细胞 等位排斥保证了一个等位排斥保证了一个b细胞只能进行一次有细胞只能进行一次有效的重排，表达一种特异性效的重排，表达一种特异性bcr或产生一种或产生一种特异性抗体。特异性抗体。b b 淋巴细胞淋巴细胞等位排斥和同（种）型排斥等位排斥和同（种）型排斥 同（种）型排斥同（种）型排斥：

9、轻链和轻链和轻链之间的排轻链之间的排斥。斥。 轻链基因表达成功抑制轻链基因表达成功抑制轻链基因的表达。轻链基因的表达。b b 淋巴细胞淋巴细胞2. bcr多样性产生的机制多样性产生的机制 组合多样性组合多样性 v区基因片段的组合多样性区基因片段的组合多样性 h链、链、l链配对多样性链配对多样性 连接多样性连接多样性 不精确连接（核苷酸丢失）不精确连接（核苷酸丢失） n-区核苷酸插入区核苷酸插入b b 淋巴细胞淋巴细胞2. bcr多样性产生的机制多样性产生的机制 受体编辑：受体编辑： b细胞识别自身抗原后，细胞识别自身抗原后，rag重新活化，重新活化，vj再次再次重排，形成新的重排，形成新的bc

10、r 体细胞高频突变体细胞高频突变 已完成基因重排的基础上，只发生在抗原刺激后外已完成基因重排的基础上，只发生在抗原刺激后外周淋巴器官生发中心的周淋巴器官生发中心的b细胞细胞 dna点突变，点突变，cdr3，-抗体亲和力成熟抗体亲和力成熟3. b细胞在中枢免疫器官中的发育细胞在中枢免疫器官中的发育agb细胞依赖抗原刺激的外周分化阶段细胞依赖抗原刺激的外周分化阶段成熟成熟b b细胞细胞b b 淋巴细胞淋巴细胞4. b细胞中枢免疫耐受的形成细胞中枢免疫耐受的形成 克隆清除：克隆清除：未成熟未成熟b细胞表达细胞表达migm，如与骨髓，如与骨髓中的自身抗原结合，会导致该细胞的凋亡，形成克中的自身抗原结合

11、，会导致该细胞的凋亡，形成克隆清除。隆清除。 受体编辑受体编辑（receptor editing）：未成熟）：未成熟b细胞细胞表达表达migm，可通过受体编辑改变其特异性，即发，可通过受体编辑改变其特异性，即发生生vj的再次重排，合成新的轻链，替代自身反应性的再次重排，合成新的轻链，替代自身反应性轻链；如编辑不成功，则发生凋亡。轻链；如编辑不成功，则发生凋亡。b b 淋巴细胞淋巴细胞4. b细胞中枢免疫耐受的形成细胞中枢免疫耐受的形成 失能（失能（anergy）：）： 未成熟的未成熟的b细胞与自身抗原的结合可引起细胞与自身抗原的结合可引起migm表达的下调，这类细胞虽进入外周免疫器官，但对表达

12、的下调，这类细胞虽进入外周免疫器官，但对抗原的刺激不产生应答。抗原的刺激不产生应答。b b 淋巴细胞淋巴细胞二、二、b细胞表面分子及其作用细胞表面分子及其作用b b 淋巴细胞淋巴细胞 mig（膜表面免疫球蛋白）：（膜表面免疫球蛋白）：migm和和migd,是是b细胞的特征性细胞的特征性标志，结合特异性抗原。浆细胞标志，结合特异性抗原。浆细胞不表达。不表达。 ig 、ig ：又称为：又称为cd79a、cd79b。异二聚体分子，胞浆段。异二聚体分子，胞浆段较长，具有较长，具有itam结构，向细胞结构，向细胞内传递活化信号（第一信号）。内传递活化信号（第一信号）。 bcrbcr复复合体合体1. b细

13、胞抗原受体复合物细胞抗原受体复合物2. b细胞共受体细胞共受体cd19、cd21和和cd81：增强：增强bcr与抗原结合的稳定性；与抗原结合的稳定性； 与与ig /ig 共同传递活化信号共同传递活化信号 cd21可结合可结合c3d cd19传递信号传递信号 cd21是是eb病毒受体病毒受体b b 淋巴细胞淋巴细胞3. 共刺激分子共刺激分子cd40分子：与活化的分子：与活化的t细胞表面的细胞表面的cd40l分子结合分子结合后，传递第二信号，促进后，传递第二信号，促进b细胞活化。细胞活化。cd80/cd86 （b7-1/2）：表达在活化的）：表达在活化的b细胞表面。细胞表面。 与与cd28分子结合

14、，增强分子结合，增强t细胞激活细胞激活 与与ctla-4分子结合，抑制分子结合，抑制t细胞活化细胞活化黏附分子：黏附分子：icam-1（cd54） lfa-1（cd11a/cd18）其他膜分子其他膜分子cd20： 促进促进b细胞增殖分化，细胞增殖分化，b细胞特异性标志细胞特异性标志cd22： b细胞的抑制性受体，负调细胞的抑制性受体，负调cd19/21/81cd32： cd32b即即fc rb，负调，负调b细胞活化及抗体分泌细胞活化及抗体分泌b b 淋巴细胞淋巴细胞b细胞表面重要分子细胞表面重要分子三、三、b细胞的分类细胞的分类b b 淋巴细胞淋巴细胞b1细胞细胞b2细胞细胞cd5分子表达分子表达+-更新的方式更新的方式自我更新自我更新由骨髓产生由骨髓产生自发产生自发产生ig高高低低针对的抗原针对的抗原碳水化合物碳水化合物蛋白质类蛋白质类分泌的分泌的ig类别类别igmiggiggigm特异性特异性多反应性多反应性特异性特异性体细胞高频突变体细胞高频突变低低/无无高高免疫记忆免疫记忆少少/无无有有b b 淋巴细胞淋巴细胞四、四、b淋巴细胞功能淋巴细胞功能b b 淋巴细胞淋巴细胞1. 1. 产生抗体介导体液免疫应答产生抗体介导体液免疫应答 中和作用中和作用 激活补体激活补体 调理作用调理作用 adcc