阿法替尼合成工艺

1、 阿法替尼合成工艺研究步骤1 af-1的合成 在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸3000g，和醋酸甲眯5980g，乙醇15l，加热回流810 h，冷却到1020，抽滤， 水洗，80 鼓风干燥，得固体af-1 2638g。收率：83.1%步骤2 af-2的合成 af-1 af-2在反应瓶中加入3750ml浓硫酸，加入af-1 1250g，加完温度升高至70左右，滴加浓硝酸600ml，滴完，在此温度范围保温3h，冷却至室温，倒入大量碎冰中，搅拌2h，过滤，水洗至中性，干燥得黄色固体粉末af-2 1214g（含异构体20%多，未精致直接做下一步）。收率：76.2%反应温度试过5060,7080,8

2、090，都是能反应的，当时试的时候还没有把异构体在液相中分开，现在可以从新试下温度，看哪个温度下异构体最少。步骤3 af-3的合成 af-2 af-3在反应瓶中加入af-2 525g，三乙胺304g，三氯氧磷576g，甲苯1.5l。加热到8090，反应3h，降温到60，加入乙腈1.5l，氟氯苯胺365g，加热到8090，反应2h，降到1020，过滤，水洗得af-3 422g。 收率:49.6%步骤4 af-4的合成 af-3 af-4 在1000 ml反应瓶中加入s-3-羟基四氢呋喃54克，dmf500ml，冷却至0-5度，分批加入叔丁醇钾69克，加毕，0-5度搅拌1h,冰浴下分批加

3、入af-3 45g,加完，室温反应2h，tlc显示有非常少量原料未反应完。将反应液倒入冰水中，调节ph至中性，过滤，干燥得黄色固体47克。收率：72.5%备注 反应中入s-3-羟基四氢呋喃大大过量，当量反应会有很多原料反应不完，可以尝试减少投料，找一个最佳投料比 曾经有一次减少投料比，并反应过夜，产生一个很大的杂质在产品附件，重结晶不掉。产品会有点不纯，下面一步可以除掉。步骤5 af-5的合成af-4 af-5在反应瓶中加入af-4 40g，活性炭8g，三氯化铁1g，甲醇800ml加热回流1h,稍冷后，加入80%水合肼40ml，回流5h,至原料反应完全，乘热过滤，甲醇洗，回收甲醇至很小体积，洗

4、出大量固体，过滤，干燥得黄色固体 32g。收率：86.4%备注，过滤完颜色较浅，烘干后变黄，不影响反应。步骤6 af-6的合成室温下，将8.25g侧链溶于125 ml thf中，冰浴冷却条件下，滴加由4.5 ml草酰氯和40ml thf组成的溶液，20 min加完。于25-30反应2 h，得到(e)-4二甲氨基-2-烯酰氯。在冰浴条件下，向反应液中滴加10g af-5和95ml n-甲基吡咯烷酮组成的溶液，30 min加完，室温反应10 h。tlc检测反应完全。加入300 ml水，用2.5 mol/l的氢氧化钠水溶液调ph 10.011.0。减压回收掉thf，冷却，过滤，水洗，得白色固体15克

5、，乙酸乙酯重结晶一次得白色固体12克。收率：92.7%备注： 侧链为酸的盐酸盐，需要做成酰氯，滴加af-5过程中，反应液变稠，然后变清 后处理， 也可以调节ph后，二氯甲烷萃取，减压至干后，加入水中，过滤。侧链为2当量，当量反应不完全。杨博原工艺步骤1 af-1的合成 af-1在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸300g，和醋酸甲眯650g，冰乙酸3000 ml，加热回流8 h，冷却，减压回收大部分乙酸后，倒入冰水中，搅拌1h， 抽滤， 水洗，80 鼓风干燥，得类白色固体af-1 280克。收率：88.2%步骤2 af-2的合成 af-1 af-2在反应瓶中加入1000ml浓硫酸，分批加入af-1 280g，加完温度升高至70度左右，滴加发烟硝酸150ml，滴完，温度至100-110度左右，在此温度范围保温3h，冷却至室温，倒入大量碎冰中，搅拌2h，过滤，水洗至中性，干燥得黄色固体粉末af-2 330g。收率：92.5%备注：硝化反应会产生硝化异构体，粗品核磁会比较杂，重结晶后纯度较高，晶型较好，氯代以后的晶体形状也较好，反应收率高。步骤3 af-3的合成 af-2 af-3在1000ml反应瓶中加入af-2 83g，氯化亚砜420ml，dmf 3ml,.回流6-8h,溶液大约3小时后澄清，回收氯化亚砜，甲苯(50ml*3)带三次，得黄色氯代物备用