针对糖尿病病理生理缺陷的双相调控默沙东课件

1、针对糖尿病病理生理缺陷的双向调控针对糖尿病病理生理缺陷的双向调控内内 容容 细胞细胞功能异常功能异常 细胞功能异常细胞功能异常 胰岛功能异常的再认识胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控肠促胰素调控 细胞治疗细胞治疗t2dm 西格列汀西格列汀(捷诺维捷诺维 ) 临床应用价值临床应用价值 小结与展望小结与展望hepatic glucoseoutputinsulin resistanceglucose uptakeglucagon(alpha cell)insulin(beta cell)pancreasliverhyperglycemiaislet-cell dysfunction2 2型糖尿病的主

2、要病理生理缺陷型糖尿病的主要病理生理缺陷adapted with permission from kahn cr, saltiel ar. joslins diabetes mellitus. 14th ed. lippincott williams & wilkins; 2005:145168.del prato s, marchetti p. horm metab res. 2004;36:775781. 2. porte d jr, kahn se. clin invest med. 1995;18:247254.41）primary care, 1999，26, 771789 (2）c

3、erasi e. 中华内分泌代谢杂志，2005,21(3):194198 (3) j clin invest 1999;104: 787942型糖尿病的进展型糖尿病的进展igt糖尿病诊断糖尿病诊断47 年年 胰岛胰岛细胞功能细胞功能50%细胞功能细胞功能反映反映2 2型糖尿病疾病进程型糖尿病疾病进程- 4 5%/ 年年细胞功能异常的表现细胞功能异常的表现胰岛素原胰岛素原/胰岛素比胰岛素比值升高值升高1胰岛素的脉冲式胰岛素的脉冲式分泌异常分泌异常1对葡萄糖和精氨酸对葡萄糖和精氨酸的反应性降低的反应性降低2,3胰岛素产生减少胰岛素产生减少4 胰岛素含量降低胰岛素含量降低 胰岛素颗粒减少胰岛素颗粒减

4、少 -细胞细胞细胞细胞功能异常功能异常1. buchanan ta. clin ther. 2003;25:b32b46. 2. buse jb et al. williams textbook of endocrinology. 10th ed. philadelphia, pa. saunders. 2003. p. 1627-1683. 3. ward wk et al. j clin invest. 1984;76:1318-1328. 4. marchetti p et al. j clin endocrinol metab. 2004;89:5535-5541. 5trends i

5、n pharmacological sciences 2008.vol.29 no.4. 218-227n第一时相胰岛素分泌缺失第一时相胰岛素分泌缺失5n第二时相胰岛素分泌不足和延迟第二时相胰岛素分泌不足和延迟5美国糖尿病患者胰岛素抵抗亚洲糖尿病患者胰岛素分泌受损40.550高加索人高加索人(welch)日本人日本人(taniguchi)胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素分泌胰岛素分泌 02040608010080120160200空腹血糖空腹血糖 (mg/dl)美国高加索人美国高加索人(defronzo)日本人日本人 (seino) 早期胰早期胰岛岛素分泌已受素分泌已受损损亚洲和高加索人亚洲和高

6、加索人2 2型糖尿病的特征型糖尿病的特征亚洲人亚洲人2型糖尿病的特征型糖尿病的特征 大多数日本2型糖尿病患者并不肥胖 (平均bmi 24) ( y seino, n yamada) 非肥胖但内脏脂肪过多 (y matsuzawa ; ramachandran) 细胞群减少(kh yoon) 在糖尿病早期甚或出现糖尿病之前胰岛素分泌已受损 (y seino, dj kim) 仅1/2的日本糖尿病患者和1/4的韩国糖尿病患者出现胰岛素抵抗 (y seino, sa chang)中国新诊断的中国新诊断的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 细胞功能显著受损细胞功能显著受损jp weng, chinese

7、journal of medicine 2006, 86(36): 2537-2541根据空腹血糖水平将新诊断的患者纳入各组a(11.1)不同a1c 组之间胰岛素auc, air, homa-b 和 pi/i 显著性变化n 根据新诊断的糖尿病患者的根据新诊断的糖尿病患者的a1c水平的不同，胰岛素分泌功能有差异水平的不同，胰岛素分泌功能有差异n 与与ngt的人群相比，空腹血糖低于的人群相比，空腹血糖低于6.9mmol/l的患者胰岛素分泌减少的患者胰岛素分泌减少80%，空腹，空腹血糖高于血糖高于9.7mmol/l的患者胰岛素分泌减少的患者胰岛素分泌减少95%n 胰岛素分泌受损比胰岛素敏感性改变更严

8、重胰岛素分泌受损比胰岛素敏感性改变更严重gw li, chinese journal of endocrinology 2007, 23(5): 5a1-5a3,内内 容容 细胞细胞功能异常功能异常 细胞功能异常细胞功能异常 胰岛功能异常的再认识胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控肠促胰素调控 细胞治疗细胞治疗t2dm 西格列汀西格列汀(捷诺维捷诺维 ) 临床应用价值临床应用价值 小结与展望小结与展望2 2型糖尿病型糖尿病细胞功能异常的表现细胞功能异常的表现n2型糖尿病患者的绝对空腹胰高糖素水平高于型糖尿病患者的绝对空腹胰高糖素水平高于 非糖尿病受试者非糖尿病受试者nalpha 细胞对葡萄糖敏感

9、性下降细胞对葡萄糖敏感性下降 高血糖对胰高糖素释放的抑制作用损害 缺乏对低血糖的适当反应dunning b, et al. diabetologia. 2005;48:1700-1713igtigt阶段即存在阶段即存在细胞细胞过度分泌胰高糖素过度分泌胰高糖素kelley d, moran m, et al. role of reduced suppression of glucose production and diminished early insulin release in impairedglucose tolerance. n engl j med 1992;326:22-98p

10、 0.02ngtigtt2dmt2dm中中a a细胞对葡萄糖的敏感性降低细胞对葡萄糖的敏感性降低agrarg= 2-5分钟对精氨酸的平均急性胰高糖素反应；; pg50 = 对agrarg的抑制达最大值的一半时所需的血糖水平t2dm = 2型糖尿病; * 健康者平均年龄 1829岁改编自 ward wk, et al. j clin invest. 1984;74:13181328. dunning b, et al. diabetologia. 2005;48:17001713ngtngt* * (n = 8) (n = 8)t2dm (n = 8)t2dm (n = 8)180 -150 -

11、120 - 90 - 60 - 30 -0100200300400500600700agragrarg arg (pg/ml) (pg/ml) 血糖水平血糖水平 (mg/dl) pgpg5050内内 容容 细胞细胞功能异常功能异常 细胞功能异常细胞功能异常 胰岛功能异常的再认识胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控肠促胰素调控 细胞治疗细胞治疗t2dm 西格列汀西格列汀(捷诺维捷诺维 ) 临床应用价值临床应用价值 小结与展望小结与展望“双激素双激素”假说假说roger ungerlelio orci糖尿病中高血糖的双激素假说1975胰岛功能异常胰岛功能异常包括包括细胞及细胞及细胞功能异常细胞功能异

12、常n糖代谢平衡糖代谢平衡( (glucose homeostasis) 由胰岛分泌相反由胰岛分泌相反作用的作用的2 2类激素来维持：类激素来维持：细胞分泌胰岛素，细胞分泌胰岛素，细胞分细胞分泌胰高糖素，预防高血糖和低血糖泌胰高糖素，预防高血糖和低血糖1,21,2n2 2型糖尿病的标志型糖尿病的标志( (hallmark) )包括胰岛素分泌障碍及包括胰岛素分泌障碍及胰高糖素分泌增多，是胰高糖素分泌增多，是双激素缺陷双激素缺陷( (bi-hormonal) )，这种异常见于这种异常见于igt及疾病早期及疾病早期3-53-51) unger rh. metabolism 1974,23:581932

13、)meece j. curr med res opin. 2007, 23(4):933-443)larsson h, et al. diabetologia, 2000,43: 1942023) ahrn b， curr diab rep 2003;3:365372.4) goke b. int j clin pract. 2008,62 (suppl. 159): 2-7-6006012018024036033030027024011080140130120110100901209060300血糖血糖 (mg %)胰岛素胰岛素(u/ml)胰高糖素胰高糖素 (pg/ml)进餐进餐时间时间 (

14、分钟分钟)胰岛素反应减弱胰高糖素反应增强2型糖尿病正常人群胰岛素和胰高糖素分泌异常胰岛素和胰高糖素分泌异常导致导致t2dmt2dm高血糖高血糖mller wa et al. n engl j med. 1970;283:109115.t2dmt2dm患者血浆胰岛素患者血浆胰岛素/ /胰高糖素胰高糖素比值下降达比值下降达50%50% woerle hj,et al mechanisms for abnormal postprandial glucose metabolism in type 2 diabetes. am j physiol endocrinol metab. 2006 jan;2

15、90(1):e67-e77. epub 2005 aug 16 血浆葡血浆葡萄糖萄糖血浆胰高血浆胰高糖素糖素血浆胰血浆胰岛素岛素胰岛素胰岛素/胰高胰高糖素比值糖素比值进食后时间（分）进食后时间（分）非糖尿病（非糖尿病（n15）糖尿病患者（糖尿病患者（n26）t2dmt2dm胰岛结构异常：胰岛结构异常：细胞数量减少，细胞数量减少，细胞比例增加细胞比例增加胰腺切面用抗胰岛素抗体（绿色，反映细胞）或抗胰高糖素抗体（红色，反映细胞）染色糖尿病组小鼠糖尿病组小鼠非糖尿病组小鼠非糖尿病组小鼠1) goke b. int j clin pract. 2008,62 (suppl. 159):2-7. 2)

16、mu j, et al.eur j pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.t2dm = 2型糖尿病改编自 rhodes cj. science. 2005; 307:380384-细胞细胞 (胰高糖素胰高糖素) 正常人正常人t2dm患者患者-细胞细胞(胰岛素胰岛素) 结构紊乱和畸形结构紊乱和畸形-细胞数量显著减少细胞数量显著减少 /细胞比值增高细胞比值增高 淀粉样蛋白斑淀粉样蛋白斑淀粉样淀粉样蛋白斑蛋白斑t2dmt2dm胰岛结构异常：胰岛结构异常：细胞数量减少，细胞数量减少，细胞比例增加细胞比例增加t2dmt2dm患者胰岛患者胰岛/ / 比率明显升高比率明显升高nc

17、ontrol 1 n=9 ngt pancreas from donorncontrol 2 n=10 ngt pancreas from pancreatectomiesndm n=25 pancreas from pancreatectomiesp 0.01kun ho yoon, et al. selective -cell loss and -cell expansion in patients with type 2 diabetes mellitus in korea.j clin endocrinol metab 88: 23002308, 2003shaoping deng,

18、et al. diabetes 53:624632, 2004n正常人体胰岛正常人体胰岛与与细胞细胞比率约为比率约为3535和和6565nt2dmt2dm患者患者细胞比率明显细胞比率明显升高，而升高，而细胞比率显著细胞比率显著减少减少( (pp0.01) 0.01) n在很多糖尿病供体胰岛，在很多糖尿病供体胰岛，甚至没有甚至没有细胞，而细胞，而细细胞遍布整个胰岛胞遍布整个胰岛细胞比例细胞比例细胞数量细胞数量高血糖高血糖胰高糖素胰高糖素胰岛素胰岛素2 2型糖尿病的核心：型糖尿病的核心：胰岛胰岛细胞及细胞及细胞异常细胞异常1) unger rh, et al. lancet ,1975,1: 14

19、-162) goke b. int j clin pract. 2008,62 (suppl. 159):2-7. 内内 容容 细胞细胞功能异常功能异常 细胞功能异常细胞功能异常 胰岛功能异常的再认识胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控肠促胰素调控 细胞治疗细胞治疗t2dm 西格列汀西格列汀(捷诺维捷诺维 ) 临床应用价值临床应用价值 小结与展望小结与展望n肠道通过肠道通过内分泌传导内分泌传导，神经传导，神经传导， 底物刺激，底物刺激，调控胰岛不同细胞的调控胰岛不同细胞的激素分泌激素分泌肠肠- -胰岛轴胰岛轴 (entero-insular axis)碳水化合物氨基酸脂肪酸氢离子肠道肠道胰岛胰岛

20、1)creutzfeldt w, diabetologia, 1979,16: 7585 2) kieffer tj, et al . endocr rev. 1999;20:876913. “gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”in cre tin intestine secretion insulincreutzfeldt. diabetologia. 1985;28:565.肠促胰素肠促胰素肠促胰素在胰岛素与胰高糖素肠促胰素在胰岛素与胰高糖素之间起关键性的平衡作用之间起关键性的平衡作

21、用1）meecej. curr med res opin. 2007 apr;23(4):933-442）rijkelijkhuizen jm,et al. metabolism. 2010,59(4):502-511. 3）kieffer tj, et al . endocr rev. 1999;20:876913. n肠道糖吸收，促进肠促胰素分泌，肠道糖吸收，促进肠促胰素分泌，从而增加胰岛素分泌，并降低胰高从而增加胰岛素分泌，并降低胰高糖素分泌糖素分泌1 1n高碳水化合物饮食比低碳水化合物高碳水化合物饮食比低碳水化合物或高脂饮食，更能增加肠促胰素释或高脂饮食，更能增加肠促胰素释放放2 2n

22、肠促胰素在胰岛素与胰高糖素之间肠促胰素在胰岛素与胰高糖素之间起起关键性的平衡关键性的平衡作用作用1 1人结肠粘膜3：基底部囊泡分泌glp-1管腔绒毛管腔绒毛glp-1胰高糖素样肽胰高糖素样肽1gip葡萄糖依赖性促胰岛素葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽分泌多肽分泌部位分泌部位回肠和结肠的回肠和结肠的l l细胞细胞十二指肠和空肠的十二指肠和空肠的k k细胞细胞基础浓度基础浓度5-10pmol/l5-10pmol/l0.1 nmol/l 0.1 nmol/l 餐后浓度餐后浓度2-32-3倍倍2-5 2-5 倍倍生理效应生理效应调节糖代谢平衡调节糖代谢平衡调节糖代谢平衡调节糖代谢平衡生物活性半衰期生物活性

23、半衰期2 2分钟分钟7 7分钟分钟灭活酶灭活酶dpp-4dpp-4dpp-4dpp-4代谢和清除代谢和清除肾脏清除肾脏清除肾脏清除肾脏清除肠促胰素：肠促胰素：glp-1 glp-1 和和 gipgip1）kieffer tj, et al . endocr rev. 1999;20:876913 2）farilla l et al endocrinology 2003;144:51495158. nglp-1与与 细胞细胞glp-1r受体受体结合，促进胰岛素原基因转结合，促进胰岛素原基因转录，录，增加胰岛素合成增加胰岛素合成与储存与储存1glp-1 增加增加 细胞内胰岛素细胞内胰岛素的含量的含

24、量2（人胰岛细胞体外研究）glp-1glp-1增加增加细胞内胰岛素含量细胞内胰岛素含量肠促胰素增强肠促胰素增强t2dmt2dm患者患者第一及第二时相胰岛素应答第一及第二时相胰岛素应答2型糖尿病型糖尿病早期胰岛素早期胰岛素 auc0-20 min(20 min x nmol/l)*2型糖尿病型糖尿病晚期胰岛素晚期胰岛素 auc20-120 min(100 min x nmol/l)*glp-1 和和gip增加第一时相的胰岛素应答反应增加第一时相的胰岛素应答反应glp-1 增加第二时相的胰岛素应答反应增加第二时相的胰岛素应答反应vilsbll t et al. j clin endocrinol

25、metab. 2003:88;48974903*生理盐水生理盐水*p0.05 vs 生理盐水.; * p0.05 vs 生理盐水和gip.data are (mean sem) from the cohort of lean patients with type 2 diabetes, who underwent 3 hyperglycemic clamps with continuous infusion of saline, glp-1 or gip.， n=6b. e. dunning, et al. diabetologia (2005) 48: 17001713t2dm及及t1dm：

26、glp-1glp-1抑制餐后抑制餐后细胞分泌胰高糖素细胞分泌胰高糖素生理盐水glp-1*p0.005混合餐 n=24glp-1抑制胰高糖素分泌抑制胰高糖素分泌并非由胰岛素介导并非由胰岛素介导nglp-1glp-1也能抑制也能抑制细胞功能无残留的细胞功能无残留的1 1型糖尿病患者型糖尿病患者的胰高糖素分泌的胰高糖素分泌n2 2型糖尿病中，在不足以导致可测出的胰岛素分泌型糖尿病中，在不足以导致可测出的胰岛素分泌的血糖水平下，的血糖水平下，glp-1glp-1亦能抑制胰高糖素的分泌亦能抑制胰高糖素的分泌n尚无磺脲对人胰高糖素分泌有作用的证据尚无磺脲对人胰高糖素分泌有作用的证据jesper groma

27、da endocrine reviews 28 (1): 84116 nauck ma. diabetologia 1993; 36:741-744数据为均数数据为均数 se.* p 0.052520151050胰高糖素胰高糖素 (pmol/l)时间时间 (min)-30 060120180240*17.515.012.510.07.55.02.50.0*葡萄糖葡萄糖 (mmol/l)glp-1/安慰剂安慰剂 输注输注*-30 060120180240350300250200150100500胰岛素胰岛素 (pmol/l)glp-1/安慰剂安慰剂 输注输注时间时间(min)*glp-1/安慰剂

28、安慰剂 输注输注时间时间 (min)-30 060120180240安慰剂安慰剂glp-1t2dmt2dm患者中患者中glp-1glp-1以葡萄糖依赖方式以葡萄糖依赖方式 促胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌促胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌kristine j. hare. diabetes 59:17651770, 2010胰岛素升高和胰高糖素降低在胰岛素升高和胰高糖素降低在glp-1调节调节2型糖尿病血糖转换过程中作用相等型糖尿病血糖转换过程中作用相等10例血糖控制良好的男性例血糖控制良好的男性2型糖尿病患者型糖尿病患者在空腹血糖（在空腹血糖（fpg）水平接受）水平接受5次次120分钟分钟的葡萄糖

29、钳夹试验的葡萄糖钳夹试验day1，注入的，注入的glp-1刺激内源性胰岛素刺激内源性胰岛素释放并抑制内源性胰高糖素释放并抑制内源性胰高糖素day2-5，胰腺内分泌钳夹分别注射生长胰腺内分泌钳夹分别注射生长抑素和或替代性胰岛素补充和胰高糖素抑素和或替代性胰岛素补充和胰高糖素抑制抑制glp-1glp-1在在t2dmt2dm中的降糖作用：中的降糖作用：促胰岛素和抑胰高糖素的效应各占一半促胰岛素和抑胰高糖素的效应各占一半肠促胰素类药物与胰岛素促泌剂的区别肠促胰素类药物与胰岛素促泌剂的区别肠促胰素类药物肠促胰素类药物磺脲类磺脲类/ 格列奈类格列奈类 作用靶点作用靶点胰岛胰岛 细胞细胞 & 细胞细胞胰岛胰

30、岛细胞细胞药理作用药理作用促促细胞细胞合成合成与释放胰岛素与释放胰岛素增加增加细胞数量细胞数量细胞释放细胞释放胰岛素胰岛素抑制抑制细胞释放胰高糖素细胞释放胰高糖素-类别定义类别定义胰岛增强剂胰岛增强剂（islet enhancer 2,3 ）胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂1）许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2008年，第4版 2)meece j. curr med res opin. 2007, 23(4):933-443）ahren b, et al. int j clin pract, 2008, 62 ( suppl 159): 814 dpp-4 酶抑制剂酶抑制剂（glp-1 增强

31、剂）增强剂） glp-1类似物类似物给药途径给药途径口服口服注射注射机制机制提高提高内源性内源性glp-1浓度浓度外源性外源性glp-1类似物类似物肠促胰素类药物肠促胰素类药物: :dpp-4dpp-4抑制剂抑制剂 与与 glp-1glp-1类似物类似物内内 容容 细胞细胞功能异常功能异常 细胞功能异常细胞功能异常 胰岛功能异常的再认识胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控肠促胰素调控 细胞治疗细胞治疗t2dm 西格列汀西格列汀(捷诺维捷诺维 ) 临床应用价值临床应用价值 小结与展望小结与展望rasmussen et al., nat. struct. biol. 10, 19 -25 (2003

32、)西格列汀西格列汀( (捷诺维捷诺维 ) )全球首创的全球首创的dpp-4dpp-4抑制剂抑制剂n默克实验室筛选了默克实验室筛选了 800,000 800,000 多个化合物，于多个化合物，于20012001年发年发现了高选择性的现了高选择性的dpp-4dpp-4抑制剂抑制剂 西格列汀（捷诺维西格列汀（捷诺维 ）n荣获荣获prix galienprix galien最佳药物奖最佳药物奖n20062006年年1010月获得月获得fdafda批准，批准，20072007年年3 3月获得欧盟批准，月获得欧盟批准，20092009年年9 9月获得月获得sfdasfda批准批准n全球全球8585个国家和

33、地区上市，仅美国处方量就超过个国家和地区上市，仅美国处方量就超过24002400万张万张nonh2nncf3fffn安慰剂西格列汀 25 mg西格列汀 200 mg*n=55herman et al. j. clin. endocrinol. metab. 2006;91: 4612-461950556065707501234时间时间 （小时（小时)pg/ml14%胰高糖素胰高糖素p0.05 for both dose comparisons to placebo for auc01020304001234mciu/ml葡萄糖负荷给药22%胰岛胰岛素素p0.05 for both dose comparisons to placebo for auc时间时间 （小时（小时)给药葡萄糖负荷n=55服药后两小时进行的ogtt试验中，与安慰剂相比较，西格列汀25或者200mg可以升高胰岛素达到22%，胰高糖素可降低14%。西格列汀单剂口服西格