PCT、IL-6对脓毒症早期诊断价值的meta

1、PCT、IL-6对脓毒症早期诊断价值的meta分析【摘要】目的：探讨PCT、IL-6对脓毒症早期的临床诊断价值。方法：根据关键词检索文献后，按照纳入标准和排除标准进行文献筛选，利用R2.15.1软件对收集到的文献数据进行Meta分析。采用异质性检验方法，计算各生物标志物检验脓毒症的敏感度和特异度。结果：根据搜索策略检索到480篇相关文献，筛选后有22篇文献入选，其中包括中文文献13篇，英文文献9篇，异质性检验结果显示各组文献间差异具有统计学意义（2值=33.25，P0.05），对文献的meta分析结果表明：PCT和IL-6是最具有检测价值的生物标记物，其中，PCT对脓毒症诊断的敏感度和特异度分

2、别为84.1%和80.2%，而IL-6的相应数据分别为80.2%和77.4%。结论：降钙素原对脓毒症的早期诊断具有较高的临床价值，同时配合IL-6诊断，能够进一步提高对脓毒症早期诊断的敏感度和特异度。【关键词】脓毒症，PCT，IL-6，敏感度，特异度Analysis of PCT, IL-6 in early diagnosis of sepsis in metaAbstract: Objective: To investigate the clinical diagnostic value of PCT, IL-6 in sepsis early. Methods: according to

3、 the keywords retrieval literature, in accordance with the inclusion criteria and exclusion criteria for literature screening, Data collected by the R2.15.1 software of Meta analysis. The heterogeneity test method to calculate the biomarker test sepsis sensitivity and specificity. Results: according

4、 to the search strategy of 480 relevant literatures were collected, 22 papers were selected, including 13 Chinese papers, 9 English literatures, heterogeneity test results showed statistically significant differences between the groups of literature ( 2 =33.25, P0.05), meta analysis of the literatur

5、e suggests that PCT and IL-6 are biological markers, most has the value of detection of PCT among them, were 84.1% and 80.2% for sepsis diagnostic sensitivity and specificity, and IL-6 on sepsis diagnostic sensitivity and specificity were 80.2% and 77.4%. Conclusion: Calcitonin has higher clinical v

6、alue in the early diagnosis of sepsis, With the IL-6 diagnosis, can further improve the early diagnosis of sepsis sensitivity and specificity.Keywords: sepsis, PCT, IL-6, sensitivity, specificity脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合症（常见的类型包括腹腔感染、严重的肺部感染、皮肤感染、泌尿系统感染和颅内感染等1），患者可能存在高度可疑的感染病灶，临床证实有病原微生物（例如病毒、细菌、真菌和寄生虫等）2。

7、当脓毒症患者器官功能不全时会形成重度脓毒症，而重度脓毒症患者同时合并低血压时，可能引起脓毒性休克，严重威胁患者生命健康3-4，因此，对脓毒症患者进行及时的诊断和合理的治疗具有重要的临床意义。目前对脓毒症诊断标准的主要依据为患者的临床症状和体征，这种诊断方法不具有明显的特异性。而对患者血液的细菌培养耗时较长（至少需要48小时），并且诊断的准确率较低（超过40%的细菌培养结果为假阴性）5。自从1994年德国Zeni等人最早发现了PCT（降钙素原）等与脓毒症存在明显的相关性后，关于脓毒症生物标记物的研究快速展开，目前发现的脓毒症生物标记物有6PCT、IL-6（白细胞介素-6），CRP（C反应蛋白）、

8、白细胞计数、HLA-DR人体白细胞DR抗原和蛋白C等，但在对脓毒血症诊断的生物标志物方面，具有最高推荐级别的是PCT和IL-6，为了总结和探讨PCT、IL-6对脓毒症早期诊断价值，笔者对脓毒血症诊断的生物标志物方面的文献进行了检索和meta分析，现将结果报道如下：1资料与方法1.1检索文献纳入标准 一是文献的研究目的是探讨脓毒症生物标记物对脓毒症的诊断价值；二是研究对象年龄范围为20岁-80岁；三是文献研究类型为回顾性或前瞻性文献；四是文献中设置有对照组（血液培养检测方法或者临床诊断方法）对比；五是能够获得脓毒症生物标记物诊断脓毒症的真阳性值、真阴性值、假阳性值或者假阴性值。1.2检索文献排除

9、标准排除重复发表的文献；排除没有原始数据的文献；排除文献的调查时间或者调查地区重复的文献；排除其他可信度较低的文献（例如调查案例数小于10的文献，文献原始数据与实际情况严重不相符的文献）。1.3 文献筛选与质量评估 筛选与质量评估标准：评估研究设计是否准确，以及操作是否严格，如抽样与控制方法是否合理；选取的被试是否有代表性；统计方法的正确性。第一步筛查：阅读文献的题目和摘要；第二步：阅读全文；第三步筛查：提取数据，两人核对，经两人核对不一致的由第三人复查。1.4检索策略从以下数据库中电子搜索2013 年6月份之前有关脓毒血症诊断的生物标志物方面的文献：中华医学会数字化期刊（Chinese Me

10、dical Association Journals Database，CMAJ）、中文科技期刊全文数据库（Chongqing VIP Chinese Science and Technology Journals Database，VIP）、中国生物医学文献服务系统（Chinese Biomedical Literature Database，CBM）、中国知网(China National Knowledge Internet，CNKI)、中国期刊全文数据库(Chinese Journal Full-text Database，CJFD)、 Foreign Medical Journal

11、Full-Text Service Database（FMJS）、Pudmed、Medline。中文数据搜索的关键词是：“降钙素原”，“脓毒症”，“全身炎症反应综合症”，“重症感染”。外文数据库搜索关键词是：“procalcitonin”，“sipsis”，“pre-procalcition”，“diagnosis”，“systemic inflammatory response syndrome”。1.5统计分析 采用R2.15.1软件对收集到的数据分析。1.5.1异质性分析方法 对纳入研究的22篇文献进行异质性检验，根据卡方值检验结果及其自由度进行判断，如果P0.05则接受H2假设（各组文

12、献异质性），采用随机效益模型进行meta分析。1.5.2meta分析方法 根据随机效应模型，将文献的敏感度和特异度进行对数转化（应用spss软件的transform功能），得到的数据按照权重大小进行汇总得到meta分析结果（包括敏感度、特异度和95%CI）。1.5.3SROC曲线 通过建立SROC曲线进行诊断分析，根据meta分析结果中计算的各文献比值比的权重，用一条ROC曲线进行表述，并计算曲线下面积和Q指数，Q指数越大的诊断试验准确性越好，而SROC曲线下面积越接近1的说明该项诊断具有越高的诊断价值。2结果2.1检索结果根据检索策略、文献的纳入与排除标准进行检索的结果如下图1：根据搜索策略

13、检索到480篇相关文献。其中，CMAJ 120篇，VIP 96篇， CBM55篇，CNKI 76篇，CJFD 15篇，FMJS 67篇，Pudmed 24篇，Medline27篇。中文文献125篇，英文文献355篇。研究病例数小于10或者没有设置对照实验的有180篇300篇关于脓毒症生物标志物的诊断价值评估重复发表的文献75篇没有原始数据的文献145篇调查时间或地区重复58篇22篇文献入选18-39，其中包括中文文献13篇，英文文献9篇图1：文献检索结果示意图2.2文献异质性分析结果对纳入研究的22篇入选文献进行异质性检验，结果显示各组文献间差异具有统计学意义（2值=33.25，P0.05），

14、具体结果如下表1：表1：各组文献异质性分析结果表检索文献2PHeterogenteityAnalysisSen%Sen%的95%置信区间Spe%Spe%的95%置信区间中文文献3.110.28Homogenicity0.820.77-0.880.910.87-0.96英文文献31.220.00Heterogenteity0.810.71-0.900.800.67-1.02全部文献33.250.00Heterogenteity0.820.62-0.980.780.60-1.10类似文献2.800.33Homogenicity0.880.74-0.920.810.75-0.872.3meta分析结

15、果由表1可知各组文献间具有比较明显的异质性，因此meta分析模型选择随机效应模型，meta分析具体结果如下表2：表2：脓毒症生物标志物相关文献meta分析生物标志物文献（n）研究例数（n）比例（95%CI）敏感度特异度异质性检验模型I2P值PCT2053337.28（28.1746.41）84.1%80.2%93.10.000REMIL-61832223.61（21.5426.02）80.2%77.4%90.20.000REMCRP1228018.42（13.5723.41）68.3%65.4%91.20.000REM白细胞数516610.74（9.1212.43）52.1%50.8%86.7

16、0.000REMHLA-DR61504.58（1.637.52）48.9%45.5%84.60.000REM白细胞DR抗原3883.02（1.045.14）47.8%45.9%83.20.000REM蛋白C3924.22（1.746.81）48.1%46.2%84.30.000REM2.4ROC曲线分析结果图2：PCT、IL-6对脓毒症早期诊断价值的SROC曲线（蓝线为PCT：曲线面积=0.911，Q值=0.880红线为IL-6：曲线面积=0.842，Q值=0.821）3讨论通过对文献资料的异质性分析数据结果可以推断出：导致PCT与IL-6检测阈值不同的原因包括国家、患者病情和研究人群等，针对

17、这些产生异质性的原因进行分层研究，以减少异质性因素对数据结果的影响，因此，meta分析的模型选择随机效应模型，另外，根据对检索文献的meta分析结果和SROC曲线结果可知：PCT对脓毒症诊断的敏感度和特异度分别为84.1%和80.2%，AUC数据为0.911，而IL-6对脓毒症诊断的敏感度和特异度分别为80.2%和77.4%，AUC数据为0.842，由此可以推断出PCT与IL-6对脓毒症均具有较高的诊断价值，而PCT指标具有更高的敏感度和特异度。在脓毒症早期的临床诊断方面有价值的标志物应该具备以下几个条件7-8：一是对炎症和脓毒血症能够进行早期诊断，二是标志物具有高度的敏感性和特异性，三是标志

18、物含量水平与疾病的严重程度有明显的相关性，四是可以通过标志物的变化评估疾病的预后效果，五是对于感染性疾病或者非感染性疾病、细菌感染或者系统性病毒感染能够进行鉴别诊断。根据这五个条件，相关文献报道的可以作为脓毒症早期诊断的生物标志物有PCT、IL-6，CRP、白细胞计数、HLA-DR人体白细胞DR抗原和蛋白C等，其中PCT和IL-6是主要标志物。降钙素原是降钙素的前体物质，属于一种非类固醇型的抗炎物，主要由N-ProCT、未成熟的降钙素和骨钙素组成，其在健康人血液中的含量极少（文献报道9含量低于0.1ug/L），在细菌毒素侵入人体时，炎性细胞会刺激机体产生降钙素原，当PCT在血浆中的含量超过0.

19、5ug/L时可视为病理状态，而在无炎症状态时，血清降钙素原含量不增高，其对局部的病毒性感染也不明显，具有较高的特异性，因此，血清降钙素原的含量被许多学者作为脓毒症的标志物10-11。其最初在1993年时被Assicot首次报道，在1998年时，Lin,J.Parente,J.D.等的文献中报道12：PCT确实可以作为脓毒血症的生物标记物，其在体内的释放过程就是炎症过程的一个环节。白细胞介素6主要是由淋巴细胞产生，对机体的造血调控和免疫应答方面发挥重要作用，IL-6表达失调可引起许多疾病，其临床表现主要为发病时IL-6水平增高（尤其对于脓毒血症来说，患者处于病理状态时，IL-6的水平表现为快速的

20、增高现象）13-14。IL-6上升的水平与疾病的活动期、肿瘤的发展变化、排斥反应程度以及治疗效果都密切相关，因此，对脓毒血症患者体液中IL-6水平的检测可反映患者的病情变化。最后，通过对PCT和IL-6相关文献的查阅和学习，笔者总结两者作为脓毒症生物标志物的不同点有以下几点15-16：一是机体发生炎症反应时，体内IL-6水平迅速增高，但其含量下降过程也特别快，因此对临床结果的解释需要慎重；二是IL-6水平在局部的炎症反应中出现显著性升高现象，应该考虑局部炎症的加剧；三是细菌感染、病毒感染、甚至自身的免疫和外伤情况都可能导致IL-6含量的增加，因此IL-6指标并不是感染的特异性指标；四是脓毒症患

21、者体内IL-6检测水平持续升高，应该考虑病情的加重；五是测定血清IL-6含量时，采集的标本应在无毒素试管内进行，因为一些内毒素也能够诱导IL-6的产生17。总之，降钙素原对脓毒症具有较高的诊断价值，同时配合IL-6诊断，能够进一步提高对脓毒症早期诊断的敏感度和特异度。参考文献1 李秋平,董建英,周细中等.不同类型病原体所致早产儿败血症的临床特点J.中华围产医学杂志,2012,15(11):676-682. 2 赖添顺,林哲婉,张伟强等.老年脓毒症休克患者病原菌特点分析J.广州医学院学报,2012,40(5):32-36. 3 MAO En-qiang,FEI Jian,PENG Yi-bing

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