第四十章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素

1、第四十章第四十章 大环内酯类、林可霉大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素素类及多肽类抗生素 Macrolides, Lincomycins & Polypeptides Antibiotics第一节第一节 大环内酯类大环内酯类 共同结构：共同结构： 具具1416碳内酯环共同结构。碳内酯环共同结构。 14元环，元环，红霉素红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、泰利霉素和喹红霉素等。霉素、地红霉素、泰利霉素和喹红霉素等。 15元环，元环，阿奇霉素阿奇霉素。 16元环，麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、元环，麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素

2、、螺旋霉素、乙酰螺乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素等。旋霉素、罗他霉素等。抗菌作用：抗菌作用： 抗菌谱较窄，第抗菌谱较窄，第1代主要对大多数代主要对大多数G+菌、厌氧菌、厌氧球菌和部分球菌和部分G-菌有强大抗菌活性。菌有强大抗菌活性。 对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。 对对MRSA有一定抗菌活性。有一定抗菌活性。 第第2代增加和提高了对代增加和提高了对G-菌的抗菌活性。菌的抗菌活性。 大环内酯类通常为抑菌作用大环内酯类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌

3、，高浓度时为杀菌作用。作用。第一节第一节 大环内酯类大环内酯类 抗菌机制：抗菌机制： 主要是抑制细菌蛋白质合成主要是抑制细菌蛋白质合成。不可逆地结合到细。不可逆地结合到细菌核糖体菌核糖体50S亚基的靶位上，亚基的靶位上，14元大环内酯类阻元大环内酯类阻断肽酰基断肽酰基t-RNA移位，而移位，而16元大环内酯类抑制肽元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应。酰基的转移反应。 林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近，故合亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近，故合用时可能发生拮抗作用，易使细菌产生耐药。用时可能发生拮抗作用，易使

4、细菌产生耐药。 对哺乳动物核糖体几无影响。对哺乳动物核糖体几无影响。第一节第一节 大环内酯类大环内酯类 耐药机制：耐药机制： 产生灭活酶，包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、产生灭活酶，包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶。葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶。 靶位的结构改变，使核糖体的药物结合部位甲基靶位的结构改变，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。化而产生耐药。第一节第一节 大环内酯类大环内酯类 耐药机制：耐药机制： 摄入减少，使膜成分改变或出现新的成分，导致摄入减少，使膜成分改变或出现新的成分，导致菌体内的量减少。菌体内的量减少。 外排增多，可以通过基因编码产生外

5、排泵。外排增多，可以通过基因编码产生外排泵。 多药耐药，大环内酯类多药耐药，大环内酯类-林可霉素类林可霉素类-链阳菌素耐链阳菌素耐药，简称药，简称MLS耐药。耐药。第一节第一节 大环内酯类大环内酯类 药代动力学：药代动力学： 吸收，吸收，不耐酸，一般服用其肠衣片或酯化物不耐酸，一般服用其肠衣片或酯化物。 分布，广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。分布，广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。 代谢，主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素代谢，主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。系统相互反应而抑制许多药物的氧化。第一节第一节 大环内酯类大环内酯类 药代动

6、力学：药代动力学： 排泄，红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分排泄，红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。克拉泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄，霉素及其代谢产物经肾脏排泄，肾功能不良患者应肾功能不良患者应适当调整服药剂量适当调整服药剂量。第一节第一节 大环内酯类大环内酯类 传统大环内酯类传统大环内酯类 G+菌，菌，G-球菌，厌球菌，厌O2球菌，支原体、衣原球菌，支原体、衣原体、军团菌等有效。体、军团菌等有效。 胃酸不稳定，口服吸胃酸不稳定，口服吸收差。收差。 胃肠反应多。胃肠反应多。 新大环内酯类新大环内酯类 抗菌

7、作用抗菌作用。 胃酸稳定，生物利用度胃酸稳定，生物利用度，组织内药物组织内药物 浓度浓度，t1/2。 胃肠反应少。胃肠反应少。 第一节第一节 大环内酯类大环内酯类 红霉素（红霉素（erythromycin） 体内过程：不耐酸，分布广、不易透过血脑体内过程：不耐酸，分布广、不易透过血脑屏障；碱性环境中抗菌活性强、主要经胆汁屏障；碱性环境中抗菌活性强、主要经胆汁排泄排泄.血药浓度低，组织浓度较高（痰，皮血药浓度低，组织浓度较高（痰，皮下，胆汁中下，胆汁中血液）。血液）。 抗菌机制：作用于抗菌机制：作用于50S亚基，可能与亚基，可能与P位结合，位结合，抑制转肽作用及抑制转肽作用及mRNA移位。移位。

8、 不良反应：胃肠反应，静注易引起血栓性静不良反应：胃肠反应，静注易引起血栓性静脉炎。脉炎。第一节第一节 大环内酯类大环内酯类 红霉素常用剂型红霉素常用剂型 肠溶衣片或肠溶薄膜衣片，口服后在肠道中吸收。肠溶衣片或肠溶薄膜衣片，口服后在肠道中吸收。 依托红霉素，又称无味红霉素，为红霉素丙酸酯依托红霉素，又称无味红霉素，为红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐，耐酸，吸收好。的十二烷基硫酸盐，耐酸，吸收好。 硬酯酸红霉素，为糖衣片或薄膜衣片，对酸较稳硬酯酸红霉素，为糖衣片或薄膜衣片，对酸较稳定，耐酸，在小肠吸收。定，耐酸，在小肠吸收。第一节第一节 大环内酯类大环内酯类 红霉素常用剂型红霉素常用剂型 琥乙红霉素

9、，无味，对胃酸稳定，在肠道中以基琥乙红霉素，无味，对胃酸稳定，在肠道中以基质和酯化物的形式被吸收。质和酯化物的形式被吸收。 乳糖酸红霉素，为水溶性的红霉素乳糖醛酸酯，乳糖酸红霉素，为水溶性的红霉素乳糖醛酸酯，主要用做静脉滴注给药。主要用做静脉滴注给药。 此外，还有红霉素的眼膏制剂和外用制剂。此外，还有红霉素的眼膏制剂和外用制剂。第一节第一节 大环内酯类大环内酯类 红霉素抗菌谱与临床应用红霉素抗菌谱与临床应用抗菌谱抗菌谱：G+菌，部分菌，部分G-球菌，作用与球菌，作用与PG似似（较弱）（较弱） G-杆菌：百日咳、流感、布氏、军团菌、空杆菌：百日咳、流感、布氏、军团菌、空肠弯曲杆菌作用强。对螺旋体

10、，肺炎支原体，肠弯曲杆菌作用强。对螺旋体，肺炎支原体，沙眼衣原体，立克次氏等有效。沙眼衣原体，立克次氏等有效。第一节第一节 大环内酯类大环内酯类 红霉素抗菌谱与临床应用红霉素抗菌谱与临床应用 临床应用临床应用 1.耐耐PG的金葡及的金葡及PG过敏者作为过敏者作为PG替代药替代药。 2.厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体、衣厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体、衣原体等非典型病原体所致的呼吸系统、泌尿原体等非典型病原体所致的呼吸系统、泌尿系统感染系统感染 。第一节第一节 大环内酯类大环内酯类 其他大环内酯类其他大环内酯类 克拉霉素克拉霉素 ：抗菌活性强；对酸稳定，口服吸收迅：抗菌活性强；对酸稳定，口服

11、吸收迅速完全，不受进食影响；分布广泛且组织中的浓速完全，不受进食影响；分布广泛且组织中的浓度高；不良反应发生率低。度高；不良反应发生率低。但此药首过消除明显。但此药首过消除明显。第一节第一节 大环内酯类大环内酯类 其他大环内酯类其他大环内酯类 阿奇霉素：抗菌谱广，对阿奇霉素：抗菌谱广，对G-菌有作用；口服吸收菌有作用；口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低，细胞内游快、组织分布广、血浆蛋白结合率低，细胞内游离浓度高，离浓度高，t1/2长达长达3548h，为大环内酯类中最为大环内酯类中最长者，每日仅需一次给药长者，每日仅需一次给药；不良反应轻，肝肾功；不良反应轻，肝肾功能不良者可以应用。能不良

12、者可以应用。第一节第一节 大环内酯类大环内酯类 泰利霉素和喹红霉素泰利霉素和喹红霉素 抗菌谱：对青霉素耐药菌和红霉素耐药菌敏感。抗菌谱：对青霉素耐药菌和红霉素耐药菌敏感。 作用机制：同红霉素。作用机制：同红霉素。 体内过程：生物利用度高，组织穿透力强，主要体内过程：生物利用度高，组织穿透力强，主要在肝肾代谢排泄。在肝肾代谢排泄。第一节第一节 大环内酯类大环内酯类 泰利霉素和喹红霉素泰利霉素和喹红霉素 临床应用：临床应用： 主要治疗呼吸道感染，包括社区获得性肺炎主要治疗呼吸道感染，包括社区获得性肺炎(CAP)、慢性支气管炎急性加剧、慢性支气管炎急性加剧(AECB)、急性上、急性上颌窦炎颌窦炎(A

13、MS)、扁桃体炎、咽炎等。、扁桃体炎、咽炎等。 不良反应不良反应 较少且为轻中度，最常见的是腹泻、恶心、头晕较少且为轻中度，最常见的是腹泻、恶心、头晕和呕吐。和呕吐。第一节第一节 大环内酯类大环内酯类 包括林可霉素和克林霉素。包括林可霉素和克林霉素。 体内过程：骨组织及其它组织、体液中药物体内过程：骨组织及其它组织、体液中药物浓度高，浓度高， 不易透过血脑屏障。不易透过血脑屏障。 抗菌机制：与红霉素似，作用于核蛋白体抗菌机制：与红霉素似，作用于核蛋白体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，与红霉素竞争结亚基，抑制肽酰基转移酶，与红霉素竞争结合部位。合部位。第二节第二节 林可霉素类林可霉素类 抗菌谱：对

14、抗菌谱：对G+菌（包括耐青霉素金菌（包括耐青霉素金 葡菌），多葡菌），多数厌氧菌、肺炎支原体，衣原体有效。数厌氧菌、肺炎支原体，衣原体有效。 临床应用：一般不首选。用于敏感菌引起的骨临床应用：一般不首选。用于敏感菌引起的骨髓炎，关节感染，混合感染。髓炎，关节感染，混合感染。 不良反应不良反应 ： 胃肠反应，假膜性肠炎。胃肠反应，假膜性肠炎。第二节第二节 林可霉素类林可霉素类 万古霉素万古霉素 抗菌机制：胞壁粘肽合成，对胞浆中抗菌机制：胞壁粘肽合成，对胞浆中RNA合成也合成也具抑制作用。具抑制作用。 体内过程：口服不吸收。分布广不易透过血脑屏体内过程：口服不吸收。分布广不易透过血脑屏障。不易产生

15、耐药性。障。不易产生耐药性。 抗菌谱与临床应用：抗菌谱与临床应用：G+菌作用强菌作用强，用于耐药菌的，用于耐药菌的严重感染。口服给药用于治疗伪膜性肠炎和消化严重感染。口服给药用于治疗伪膜性肠炎和消化道感染。道感染。 不良反应：不良反应： 毒性反应大（耳、肾、红人综合征）。毒性反应大（耳、肾、红人综合征）。第三节第三节 多肽素类多肽素类 替考拉宁（壁霉素）替考拉宁（壁霉素） 分子结构，抗菌谱，抗菌活性，作用机制与万古分子结构，抗菌谱，抗菌活性，作用机制与万古霉素似。霉素似。 不良反应率明显低于万古霉素。不良反应率明显低于万古霉素。第三节第三节 多肽素类多肽素类 多黏菌素多黏菌素 抗菌机制抗菌机制 窄谱慢效杀菌药，使细菌细胞内重要物质外漏窄谱慢效杀菌药，使细菌细胞内重要物质外漏而造成细菌死亡。而造成细菌死亡。 体内过程