中国心源卒中二级预防现状与未来

1、山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 周盛年周盛年卒中是由于脑内局部血供阻断导致的神经功能障碍卒中是由于脑内局部血供阻断导致的神经功能障碍1. the strokeassociation (uk, 2008), available at: .uk/information/what_is_a_stroke/index.html; 2. foulkes et al. stroke 1988卒中的流行病学卒中的流行病学世界死亡率最高的三大疾病：世界死亡率最高的三大疾病： 脑血管疾病脑血管疾病、恶性肿瘤、心脏病、恶性肿瘤、心脏病卒中的卒中的“四高四高”： 发病率高、

2、死亡率高、致残率高、复发率高发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高 全球每年新增全球每年新增1500万卒中，其中万卒中，其中500万死亡万死亡1在美国，每年有在美国，每年有80万卒中；卒中致死占所有死亡的万卒中；卒中致死占所有死亡的1/182中国卒中发病率约为中国卒中发病率约为120-180/10万，死亡率约为万，死亡率约为60-120/10万万1. who 2004 available at /cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf; 2. lloyd-jones et al. ci

3、rculation 2009; 3. ninds 2008 available at /disorders/卒中 /poststrokerehab . htm#disabilities 卒中在中美两国都是影响人民健康水平的大病卒中在中美两国都是影响人民健康水平的大病美国美国 每40秒一例卒中 每年765,000例 第3-4致死疾病 第一致残疾病 年耗资730亿zhu chen, the third national survey on the cause of death. ministry of health, peoples republic

4、of china. peking union medical university press 2008 liu m, lancet neurol, 2007,6:456-64. yi long wang, international journal of stroke, 2007,2:211-213. vronique l. circulation 2011, 123:e18-e209.中国中国2004-2005年死亡率最高的五年死亡率最高的五类类疾病疾病 (1/100000) 中国中国卒中的分类及病因卒中的分类及病因缺血性卒中是最常见的卒中类型，占所有卒中的75%-8075%-80ch.

5、c. eschenfelder , et al. hamostaseologie . 2006 nov;26(4):298-308缺血性卒中卒中动脉粥样硬化性卒中低灌注动脉源性栓塞穿支动脉病（腔隙性）心源性栓塞l心房颤动l瓣膜病l心室血栓l其他隐匿性卒中其他不常见原因l血栓前状态l夹层l动脉炎l偏头痛/血管痉挛l药物滥用l其他原发性出血l脑出血l蛛网膜下腔出血卒中的toast分型5% 30% 20% 25% 20% 85% 房颤是心源性卒中的最常见原因房颤是心源性卒中的最常见原因1. wolf et al. stroke 1991; 2. /hea

6、lth/dci/diseases/af/af_signs.html; 3. fuster et al. circulation 2006; 4. paciaroni et al. stroke 2007; 5. singer de et al. chest 2008;33:546s592s; 6. go as. am j geriatr cardiol 2005;14:5661; . 7.马长生，等中国循环杂志，1999，14(增刊)：110房颤是卒中的重要危险因素，增加危险4-5倍1房颤患者，心房内特别是左心耳部位的异常血流导致血液易凝集成块2,3凝血块可能迁移到脑部而导致缺血性卒中2约20

7、% 的缺血性卒中是由于心源性因素引起的；其中，房颤是最常见的病因，占到15%4,5,6房颤是80岁以上人群脑梗死的首要原因（36%）7提示心源性卒中的临床和影像表现提示心源性卒中的临床和影像表现突然发作卒中症状，尤其无tia病史、严重首次卒中的房颤患者。年长严重卒中（nihsss10；年龄70岁)。既往不同动脉分布区栓塞空间多发 (前后循环同时梗死，双侧梗死)时间多发（不同年龄的梗死灶） 其他系统性血栓栓塞的征象（肾脏和脾脏的楔形梗死、osler splits; blue toe-syndrome) 梗死血管分布主要是皮层；或者皮层下大灶豆纹动脉区梗死mca高密度影（无同侧颈内动脉严重狭窄）闭

8、塞大血管快速再通（反复神经超声评价）european journal of echocardiography (2010) 11, 461476stafstaf评分评分5 5：提示房颤所致卒中：提示房颤所致卒中staf评分评分roc曲线曲线suissa l, et al. stroke. 2009 aug;40(8):2866-8。score for the targeting of atrial fibrillation staf评分5时，需要考虑卒中患者是否存在房颤的可能年龄（岁）基础nihss左房扩大血管原因总分626288是否是否得分得分201020030-8stafclinical-

9、echographic dataclinical datafalse positive ratelads评分：考虑房颤所致卒中可能评分：考虑房颤所致卒中可能 变量左心房内径(mm)年龄（岁）诊断既往几年吸烟3535-4445+6060-7980+tia卒中是否分值0120120101journal of the neurological sciences 301 (2011) 2730lads (left atrial diameter, age, diagnosis of stroke or tia, and smoking status)考虑心源性卒中时需行心脏检查考虑心源性卒中时需行心脏

10、检查心脏节律检查心脏节律检查心脏结构检查心脏结构检查经胸超声心动（tte）经食道超声心动（tee）指南推荐：予房颤所致卒中患者抗凝治疗指南推荐：予房颤所致卒中患者抗凝治疗中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中华神经科杂志.2010.43（2）:154-160.2010年美国心脏协会年美国心脏协会/美国卒中协会美国卒中协会卒中或短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南卒中或短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南karen l, et al. stroke . 2011; 42:227-276recommendations1.for patients with ischemic s

11、troke or tia with paroxysmal (intermittent) or permanent af, anticoagulation with a vitamin k antagonist (target inr 2.5; range, 2.0 to3.0) is recommended (class i ; level of evidence a).2.for patients unable to take oral anticoagulants,aspirin alone (classi;level of evidence a) is recommended. the

12、combination of clopidogrel plus aspirin carries a risk of bleeding similar to that of warfarin and therefore is not recommended for patients with a hemorrhagic contraindication to warfarin (class iii ; level of evidence b). (new recommendation)3.for patients with af at high risk for stroke (stroke o

13、r tia with in 3 months, chads2 score of 5 or 6, mechanical or rheumatic valve disease) who require temporary interruption of oral anticoagulation, bridging therapy with an lmwh administered sub cutaneously is reasonable (class iia;level of evidence c). (new recommendation;table 8)临床上华法林使用严重不足临床上华法林使

14、用严重不足因急性缺血性卒中入院的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况（高风险患者，n=597)因急性缺血性卒中入院且有卒中史的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况(极高风险患者，n=323)华法林使用率低，华法林使用率低，inr达标率低达标率低stroke 2009; 40:235-240.房颤患者房颤患者急性卒中患者急性卒中患者住院房颤患者住院房颤患者1. zhou et al, 2004; 2. hu et al, 2003; 3. china quest investigators, 2010房颤患者抗凝比例仅为房颤患者抗凝比例仅为2%中国资料中国资料房颤患者临床抗凝剂使用更加不足房颤患者临床抗凝剂

15、使用更加不足hu et al, 2008住院华法林使用患者住院华法林使用患者inr监测监测-仅仅18的患者的患者inr在治疗范围内在治疗范围内(中国数据中国数据)华法林在治疗范围内的患者仅华法林在治疗范围内的患者仅18%3.0no44.70%10.60%18.20%9.60% 16.70%存在众多食物和药物之间的相互作用存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢起效慢优势比优势比201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中缺血性卒中颅内出血颅内出血治疗范围治疗范围inr关于

16、出血和卒中风险关于出血和卒中风险的数据支持的数据支持inr范围范围推荐为推荐为2.03.0需要剂量调整和监测需要剂量调整和监测inr需要与注射用的抗凝药物需要与注射用的抗凝药物重叠使用重叠使用use of inr for monitoring warfarin treatment，best tests，2010对新型口服抗凝药物的期许对新型口服抗凝药物的期许新的抗凝药应该具有以下特点新的抗凝药应该具有以下特点: : 抗凝治疗效果应不劣于华法林抗凝治疗效果应不劣于华法林 出血并发症不多于或少于华法林出血并发症不多于或少于华法林 具有良好的安全性具有良好的安全性 服用方法简单服用方法简单 较少的药

17、物与药物、药物与食物之间的相互作用较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用 不需频繁监测不需频繁监测新型抗凝药物的研发：单靶点（新型抗凝药物的研发：单靶点（ii a or xa）xaiiatf/viiaxixixaviiiavaii 纤维蛋白纤维蛋白原adapted from bates br j haematol 2006ttp889tfpi (tifacogin)napc2口服直接口服直接xaxa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班（rivaroxaban）阿哌沙班（apixaban）du-176bbetrixabanym150注射间接注射间接xaxa因子抑制剂因子抑制剂磺达肝癸钠idrapar

18、inuxbiotinylated idraparinux口服达比加群（dabigatran）apc (drotrecogin alfa)stm (art-123)单靶点抗凝药物尤其是直接单靶点抗凝药物尤其是直接xa因子抑制剂成为研发的热点！因子抑制剂成为研发的热点！抑制抑制-xa共同凝血路径的第一步共同凝血路径的第一步抑制凝血酶爆发式生成抑制凝血酶爆发式生成凝血以外的作用有限凝血以外的作用有限对血小板聚集无影响对血小板聚集无影响不影响初级止血功能不影响初级止血功能对对apc激活无影响激活无影响无无“反弹反弹”的证据的证据治疗窗宽治疗窗宽抑制抑制-iia最终的共同路径最终的共同路径抑制凝血酶活性

19、抑制凝血酶活性凝血以外的作用很多凝血以外的作用很多血小板抑制血小板抑制影响初级止血功能影响初级止血功能抑制凝血酶导致的抑制凝血酶导致的apc激活激活与与“反弹反弹”有关联有关联治疗窗窄治疗窗窄新型口服抗凝药物药理学性质比较新型口服抗凝药物药理学性质比较性质性质利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班达比加群达比加群靶点靶点xa 因子xa 因子xa 因子凝血酶前体药物前体药物否否否是生物利用度生物利用度80%60%50%6%给药剂量给药剂量 (房颤卒中预防）房颤卒中预防）o.d. b.i.d.o.d.b.i.d. 半衰期半衰期7-11 h12 h9-11 h12-14 h肾排泄肾排泄33

20、% 25%35%80%监测监测否否否否相互作用相互作用3a4/p-gp3a43a4/p-gpp-gpp-gp=p-糖蛋白糖蛋白samama cm. wien med wochenschr. 2011 feb;161(3-4):54-7. nct00781391新型口服抗凝药新型口服抗凝药直接凝血酶抑制剂达比加群直接xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班依度沙班 研究名称研究名称re-ly1-3rocket-af4aristotle5engage af timi 4861. connolly et al, 2009; 2. wallentin et al, 2009; 3. oldgren et al,

21、 2010; 4. patel et al, 2010; 5. lopez et al, 2010 6. nct00781391新型口服抗凝药物新型口服抗凝药物 vs. 华法林华法林（房颤卒中预防领域）（房颤卒中预防领域）rely、rocket af 和aristotle研究均已完成relyrocket afaristotle试验设计开放双盲、双模拟双盲、双模拟入组患者数18,11314,26418,206对照药物华法林华法林华法林给药方案110 mg, bid150 mg, bid20 mg, qd15 mg, qd(中度肾功能不全）5 mg, bid2.5 mg, bid (具有下列中2项

22、：年龄80岁，体重60 kg，肌酐清除率 1.5mg/dl)chads2评分 0/1: 32% 2: 35% 3: 33% 0/1: 3 x uln 5 x uln 3 x uln 及 t bili 2 x uln利伐沙班组 (%) n=711182.437.315.71.00.4华法林组(%) n=71251.00.5rocket af研究研究疗效疗效l利伐沙班预防卒中和非中枢神经系统全身性栓塞的疗效不劣于华法林利伐沙班预防卒中和非中枢神经系统全身性栓塞的疗效

23、不劣于华法林l在服药的患者中，利伐沙班的疗效在服药的患者中，利伐沙班的疗效显著优于显著优于华法林华法林l心肌梗死和全因死亡发生率有心肌梗死和全因死亡发生率有降低趋势降低趋势安全性安全性l利伐沙班组出血事发生率与华法林相当利伐沙班组出血事发生率与华法林相当l颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于显著低于华法林华法林l胃肠道不适未见增加胃肠道不适未见增加结论结论l在中、高危房颤患者中，利伐沙班已被证实可以替代华法林在中、高危房颤患者中，利伐沙班已被证实可以替代华法林l在服药的患者中，利伐沙班优于华法林在服药的患者中，利伐沙班优于华法林rocket

24、af 研究中纳入了研究中纳入了最多最多具有卒中史或具有卒中史或tia史的房颤患者史的房颤患者具有卒中或tia史的患者比例具有卒中或tia史的患者例数rely1-3约20#3622rocket af4约557468aristotle5约193540# rely 研究中达比加群酯分为 150 mg, bid组和110 mg, bid组1. connolly et al, 2009; 2. wallentin et al, 2009; 3. oldgren et al, 2010; 4. patel et al, 2010; 5. lopez et al, 2010 rocket af 二级预防队列

25、二级预防队列 迄今为止规模最大的房颤患者卒中二级预防研究迄今为止规模最大的房颤患者卒中二级预防研究 在rocket af研究入组的患者中约有55具有卒中、tia或全身性栓塞史 大部分的患者具有tia (22%) 和卒中史 (34%) 试验方案中定义了rocket af的疗效及安全性终点将在二级预防队列(既往卒中/tia史)中进行分析 基本原理:具有卒中或tia史的房颤患者是卒中再次发作的高危人群，同时也可能是发生颅内出血的高危人群 目标:比较利伐沙班和华法林用于具有卒中或tia史的房颤患者卒中二级预防的疗效和安全性 队列: 既往卒中/tia史 (卒中队列) 无既往卒中/tia史(非卒中队列)年

26、龄 (年)#ttr 中位数 (iqr)chads2 评分#之前用药asa维生素k拮抗剂临床危险因素高血压充血性心脏衰竭糖尿病心肌梗塞利伐沙班利伐沙班既往卒中史* (n=3,754)69.79.463.930.91 37.5%59.2%84.8%50.7%24.6%14.3%无既往卒中* (n=3,377)70.66 34.9%65.8%96.3%75.9%57.9%19.1%华法林华法林既往卒中史* (n=3,714)69.79.3357.1 (42.670.1)3.930.9337.7%59.4%85.1%50.6%23.8%16.0%无既往卒中* (n=3,419)7

27、2.89.2058.6 (43.671.0)2.960.67 35.7%65.9%97.0%74.9%56.5%20.2%*既往卒中 包括tia, 缺血性卒中, 不明原因的卒中和出血性卒中. #meansd. iqr, interquartile range; ttr, time in therapeutic inr range 主要人口学特征主要人口学特征治疗期间的按方案分析人群治疗期间的按方案分析人群kaplanmeier 生存曲线反映到达主要终点的时间生存曲线反映到达主要终点的时间 (卒中或全身性栓塞卒中或全身性栓塞) 随机分组后月份随机分组后月份累计事件发生率累计事件发生率 卒中或全身

28、性栓塞卒中或全身性栓塞 (%)012304567无既往卒中/tia, 华法林30既往卒中/tia, 华法林6121824无既往卒中/tia, 利伐沙班既往卒中/tia, 利伐沙班主要疗效终点主要疗效终点卒中或全身性栓塞卒中或全身性栓塞所有卒中所有卒中出血性卒中出血性卒中缺血性或不明原因的卒中缺血性或不明原因的卒中致残或致死性卒中致残或致死性卒中非非cns全身性栓塞全身性栓塞全因死亡全因死亡血管性死亡血管性死亡利伐沙班利伐沙班事件事件/100 患者患者-年年1.092.261.050.891.860.451.150.040.052.001.741.611.44华法林华法林事件事件/100 患者患者-年年1.692.601.532.370.410.471.111.920.881.352.071.701.71interaction p-值值20.410.070.990.940.600.1101利伐沙班更好华法林更好无既往卒中或tia既往卒中或tia治疗期间的按方案分析人群治疗期间的按方案分析人群疗效分析疗效分析大出血和临床相关非大出血和临床相关非大出血大出血大出血大出血血红蛋白血红蛋白/ 血球容积血球容积下降下降输血输血重要器官出血