从FDA解除他汀肝脏监测的报告再看他汀安全性

1、从从fdafda解除他汀肝脏监测的报告解除他汀肝脏监测的报告再看他汀安全性再看他汀安全性吉林大学中日联谊医院心内科吉林大学中日联谊医院心内科 杨萍杨萍2012 fda解除他汀常规检测肝功能的限制指出他汀肝脏安全无需顾虑n服用他汀的病人无需再常规周期性检测肝功n他汀引起的肝损害罕见且不可预测，肝酶监测对于发现和预防罕见的副反应没有意义/drugs/drugsafety/ucm293101.htm声明中主要部分 患者须知信息 医疗专业人事的须知信息 fda解除他汀肝脏安全性后顾之忧的证据支持 他汀增加新发糖尿病风险解读 药物相互作用患者须知信息患者须知信息他汀引起

2、的肝损害罕见且不可预测，肝酶监测对于发现和预防罕见的副反应没有意义。病人在遇到下列症状如不寻常的疲劳和虚弱，食欲下降，上腹部疼痛，深色尿，皮肤和结膜发黄等应立即通知专业医生。记忆缺失和混淆在他汀类药物使用中有过报道，这些事件是不严重的，并且在停用药物后症状立即消失。用他汀类药物后血糖的升高也有报道。一些药物一定不能和他汀类合用。患者有任何关于他汀类药物的问题都可以联系他们的医生。医疗专业人事的须知信息 医疗专业人事在他汀类药物治疗之前以及临床治疗所要求时进行肝酶检测。如果出现严重的肝损伤以及临床症状，高胆红素血症或者黄疸病，应该停止治疗。如果另外可以解释此现象的病因学没有找到，他汀类药物就不能

3、再启动。 他汀类药物相关的识别障碍很少有过报道。这些报道一般都不严重并且在中断他汀类药物后是可逆的。（症状开始从一天到一年不等，持续期平均为3周）。 他汀类药物有升高hba1c的报道。fda解除他汀肝脏安全性后顾之忧的证据支持 美国脂质协会（nla）对他汀肝脏安全性的评估 greace-肝功能亚组 临床数据分析孤立性肝源性转氨酶升高孤立性肝源性转氨酶升高 肝脏损害肝脏损害美国脂质学会(nla)他汀安全性评估工作组： “只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”肝酶升高

4、不是肝脏功能受损的指标，胆红素升高更有意义，临床中更应关注胆红素水平cohen de, et al. am j cardiol. 2006;97(8a):77c-81c. 他汀相关肝酶异常预后良好减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关既往研究显示，他汀引起肝功能衰竭的发生率仅为1/100万病人年，与普通人群相当他汀相关肝酶异常cohen de, et al. am j cardiol. 2006;97(8a):77c-81c. 无证据显示升高的转氨酶水平与肝损伤有关 应重新审视接受目前任一市售他汀治疗的患

5、者常规监测肝脏生物学指标的要求20062006年年nlanla肝脏专家小组的结论和建议肝脏专家小组的结论和建议cohen de, et al. am j cardiol. 2006;97(8a):77c-81c. 入选患者 (n=437)chd+轻中度肝功能不全nalt或ast升高3 uln n主要为非酒精性脂肪肝(nafld, 超声确诊)n除外酒精滥用、乙肝、丙肝、威尔森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能异常他汀（主要是阿托伐他汀）n=227未给予他汀治疗n=210治疗3年n主要终点：任意心血管事件，包括全因死亡、chd死亡、非致死性mi、血管重建、ua、充血性心衰、卒中n次要终点：他汀对肝

6、酶异常患者的肝功能和egfr的影响greace肝功能亚组分析:探索他汀在肝酶轻度升高患者中的安全性 athyros vg, et al. lancet. 2010;376:19161922结果：结果：阿托伐他汀显著降低阿托伐他汀显著降低nafldnafld患者的心血管终点事件患者的心血管终点事件心血管终点事件数/100病人年肝功能受损组肝功能正常组未接受他汀接受他汀（主要是阿托伐他汀）39%（p0.001） 68%（p0.001）心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性mi、血运重建、ua和充血性心衰）、或卒中p=0.0074 this study is the first t

7、o show an additional benefits of reducing cardiovascular events in patients with abnormal liver-function tests. 首个在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心血管事件的研究 athyros vg, et al. lancet. 2010;376:19161922阿托伐他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能月0 6 12 18 24 30 36月-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组p 新发糖尿病风险255例患者使用他汀治疗4年新发糖尿病1例ldl-c每降低1mmol/l，主

8、要冠脉事件减少5.4例主要冠脉事件：chd死亡和非致死性misattar n, et al. lancet. 2010;375(9716):735-742如果加上卒中和血管重建，他汀治疗的心血管获益将更多小结 他汀治疗轻微增加新发糖尿病，但无论是绝对值还是相对于冠脉事件的降低，新发糖尿病风险的增加都很低 临床实践中，对于心血管风险中危或高危患者，无需改变现有他汀治疗策略sattar n, et al. lancet. 2010;375(9716):735-742管理他汀肌肉安全性：美国fda给出的洛伐他汀使用限制服用下列药物时不要使用洛伐他汀:服用下列药物时避免使用洛伐他汀伊曲康唑酮康唑乙琥红

9、霉素甲基红霉素泊沙康唑博赛泼维特拉匹韦泰利霉素hiv蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用下列药物时使用洛伐他汀不要超过20mg环孢霉素 a吉非贝齐服用下列药物时使用洛伐他汀不要超过40mg 达那唑地尔硫卓维拉帕米胺碘酮/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/ucm204882.htm趋利避害，大医精诚临床应选择疗效明确，无安全性顾虑的他汀 在我们日常工作中，应注意不要在没有任何充分的证据证实其正确性之前就应用某种治疗措施。如果从来没有研究过的一类人群，就绝对不能假设他

10、们会和其他治疗措施的人群一样获益。 前acc主席 steven nissen 医生的首要职责是做好患者的守护神，除了为患者开出各种化验、检查、药品外，更要审慎的权衡每种治疗手段的获益与风险，特别是一种治疗措施的有效性和安全性尚缺乏足够证据时。 前acc主席james t. dove他汀相关肝损害药学监护点他汀相关肝损害药学监护点(一一) 治疗前:常规检测肝功能 治疗中:询问患者是否有症状他汀相关肝损害药学监护点他汀相关肝损害药学监护点( (二二) )他汀类药物相关肝脏损害他汀类药物相关肝脏损害, ,临床医生排除其他原因临床医生排除其他原因:(:(如下如下) )肥胖症肥胖症, ,糖尿病糖尿病,

11、,酒精滥用酒精滥用, ,脂肪肝等脂肪肝等肝肝, ,胆胆, ,胰疾病胰疾病其他可能引起肝功能损害的药物其他可能引起肝功能损害的药物: :抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、抗风湿抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等、抗生素、治发热、抗真菌等非肝源性转氨酶升高非肝源性转氨酶升高: :病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、胰腺炎、甲状腺炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、胰腺炎、甲状腺功能亢进等功能亢进等心肌损害心肌损害, ,肺栓塞肺栓塞; ;溶血溶血

12、, ,再障再障; ;肌肉疾病肌肉疾病( (皮肌炎皮肌炎, ,进行性肌营养不良等进行性肌营养不良等) )甲状甲状腺疾病腺疾病; ;剧烈运动等剧烈运动等已有肝脏疾病患者应限制他汀使用吗? 禁忌症: 失代偿性肝硬化,急性肝功能衰竭 谨慎使用: 代偿性肝硬化,慢性肝病,非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者,代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治疗 (美国国家脂质协会他汀安全性工作组报告2006)转氨酶升高转氨酶升高(1-3(1-3倍倍uln),uln),是否需加用保肝药是否需加用保肝药? ? 目前尚有争议 一般认为无需联用 也有认为联用保肝药有助于医患沟通和减少医疗纠纷他汀类药物的不良反应他汀类药物的不

13、良反应( (二二) )-肌毒性肌毒性v 他汀类药物最严重的不良反应是肌病他汀类药物最严重的不良反应是肌病v 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的正常上限的1010倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度；可测得增高的血清他汀类药物浓度；v发生率发生率: :肌肉症状肌肉症状2-5%,2-5%,横纹肌溶解横纹肌溶解1/1/百万百万(fda)(fda)且与剂且与剂量相关量相关; ;临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当少临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当少v 危害：肌病

14、未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；他汀相关肌病药学监护点他汀相关肌病药学监护点(一一) 治疗前患者检测ck基础值 治疗中询问患者是否有如下症状 肌肉不适,乏力 肌痛,触痛 褐色尿 并告知若出现上述症状,应及时告知医师或药师肌肉症状的定义肌肉症状的定义1. pasternak r et al. circulation 2002;106:1024282. ucar m et al. drug saf 2000;22:44157疾病定义肌病肌肉的任何疾病肌痛肌肉疼痛或疲软不伴ckck升高肌炎有肌肉症状伴ckck升高肌溶解有肌肉症状伴ckck显著升高 ( (以超过正常值上限1010倍以上，并伴肌酐升高为典型) )关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议他汀类药物应避免使用或减少剂量： 高龄（尤其80岁以上老人），女性更高危 瘦弱体型 多系统疾病（如慢性肝、肾功