第3章临床药物代谢动力学

1、 第第3章章 临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学主要内容l 药物的体内过程l 药物代谢动力学参数l 临床给药方案的拟定与调整第一节 药物的体内过程临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学 临床药物代谢动力学（Clinical parma-cokinetics）简称为临床药代动力学或临床药动学,它是以药动学的基本原理和基本规律为理论基础,研究药物在人体（主要是患者）内吸收（absorption, A）、分布（distri-bution, D）、代谢（metabolism, M）和排泄（excretion,E）的ADME体内过程动态变化规律,并运用数字图解或方程计算来表达其规律。 药物的体内过程药物

2、的体内过程一、药物的转运机制与转运体一、药物的转运机制与转运体 被动转运被动转运 滤过 简单扩散 载体转运载体转运 主动转运 易化扩散一、药物的转运机制与转运体一、药物的转运机制与转运体 药物转运体（药物转运体（transporter） 摄取性转运体:OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT 外排性转运体:P-GP、MRP、BCRP、LRP 药物转运体药物转运体 转运体在药物体内转运过程的作用转运体在药物体内转运过程的作用 吸收:例如在胃肠道P-GP介导的外排; 分布:屏障组织中存在的外排转运体; 代谢:ABC转运超家族及OATP在肝胆 外排药物中的作用; 排泄:例如外排转运体阻止药

3、物重吸收。药物转运体（举例）药物转运体（举例） P-糖蛋白（糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp ） 多药耐药基因1（multidrug resistance 1, MDR1,现称ABCB1）的产物,广泛分布于全身组织器官。 P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外,降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用 。P-糖蛋白在糖蛋白在ADME过程介导的外排作用过程介导的外排作用引自:Lemahieu W, Maes B. Current Enzyme Inhibition, 2007; 3: 217-241. 二、药物的吸

4、收二、药物的吸收 药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。 临床上的给药途径除局部用药外,一般包括血管内（动脉、静脉）给药途径和血管外（口腔、胃肠道、肌内、皮下、肺和直肠）给药途径。 后者涉及吸收。药物在胃肠道的吸收药物在胃肠道的吸收胃胃小肠小肠大肠大肠表面积表面积小小大大小小吸收吸收酸性药液体酸性药液体药药主要部位主要部位缓缓( (控控) )释释剂、栓剂剂、栓剂方式方式被动吸收被动吸收被动、主被动、主动吸收、动吸收、其他其他被动为主被动为主胞饮、吞胞饮、吞饮饮影响药物自胃肠道吸收的因素影响药物自胃肠道吸收的因素 药物方面因素 机体方面因素: 胃排空及肠蠕动功能 血流量 首关消除（first

5、-pass elimination）其他途径的吸收其他途径的吸收 注射部位的吸收 呼吸道的吸收 皮肤和黏膜吸收三、药物的分布三、药物的分布 药物从血液循环向机体各组织转运的过程称为分布。 影响药物分布的因素 组织血流量 药物的组织亲和力 血浆蛋白结合 体液的pH和药物的理化性质 体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障 四、药物的代谢四、药物的代谢 药物的代谢又称生物转化或药物转化,是指药物在体内经酶或其他作用而发生的化学结构改变。 药物代谢的方式主要分为两类: I相代谢反应:氧化、还原、水解 II相代谢反应:结合 药物代谢酶:CYP450酶 CYP450酶是最为重要的一种混合功能氧化酶。 因该

6、酶含有一种性质特殊的血红蛋白,在还原状态下可与一氧化碳结合在= 450 nm处呈明显的吸收峰,所以又被称为细胞色素P450（简称CYP）。 肝CYP酶比例影响药物代谢的因素 遗传因素:多态性 环境因素 :酶抑制与诱导 食物与营养状态 年龄与性别 病理因素 药物代谢酶基因多态性 异喹胍羟化代谢多态性 S-美芬妥英羟化代谢多态性 N-乙酰化转移酶（NAT）及其多态性 硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）及其多态性 UGT酶系及其多态性 CYP酶的诱导剂与抑制剂五、药物的排泄 药物的排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程 。 肾是大多数药物排泄的重要器官,经胆汁排泄也较重要,某些药物也可从肠、肺、乳腺、唾

7、液腺或汗腺排出 。肾排泄 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收第二节 药代动力学参数速率过程与速率常数n一级速率过程:简单扩散过程 K为一级速率常数n零级速率过程:主动转运和易化扩散过程 k0为零级速率常数KCdtdc0Kdtdc 一级动力学vs零级动力学一级动力学零级动力学消除规律恒比消除恒量消除t1/2与剂量无关与剂量有关AUC与剂量成比例与(剂量)2成比例药-时曲线指数衰减图形直线衰减图形消除速率常数KK0房室模型(compartment model)n概念:按动力学特点把身体视为若干个房按动力学特点把身体视为若干个房室（室（CompartmentCompartment）。）。 接受药物

8、及消除药物的速率常数相似接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视一个房室的部位可视一个房室; ;与器官、组织的血流量、膜的通透性、与器官、组织的血流量、膜的通透性、药物与组织的亲和力等相关。药物与组织的亲和力等相关。n封闭系统与开放系统封闭系统与开放系统一室模型与二室模型的比较一室模型二室模型将整个机体看作一个房室 将整个机体划分为两个房室（血流量多、血流速度快的组织器官构成中央室,其余构成周边室）机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。 一室模型一室模型二室模型二室模型C,VX0K中央室XC,VCX0K10周边室Xp,VpK12K21一室模型与二室模型的比较（静脉注射）K代表消除速率常

9、数一房室模型一房室模型（血管外给药）（血管外给药）二房室模型二房室模型（血管外给药）（血管外给药）C,VX0K中央室XC,VCX0K10周边室Xp,VpK12K21一室模型与二室模型的比较KaKaKa代表吸收速率常数静注二室一级动力学模型C(ng/ml)log Ct(h)t(h)相相ttBeAeC药动学参数n血药浓度-时间曲线下面积（AUC）n表观分布容积（Vd）-分布n半衰期（t1/2）-消除n清除率（CL）-消除稳态的药动学参数生物利用度:F,Fr血药浓度-时间曲线下面积（AUC） 单次血管外给药后的药物浓度-时间曲线t(h)C(mg/L)CmaxAUCtmaxAUC可代表被吸收到体内的总

10、药量 AUC的计算梯形法n梯形法KCttCCAUCniiiiin)(2111AUC的计算积分法静脉注射一室模型 二室模型血管外给药一室模型 二室模型KCAUC0BAAUCKVFXKKAAUCa0)11(aKGBAAUC表观分布容积（Vd）n设想药物是均匀地分布于各种组织与体液,且其浓度与血液中相同,在这种假设条件下药物分布所需的容积称为Vd 。n是一个数学概念,并不代表具体的生理空间。n代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数。 ttdCDV Vd的计算静脉注射一室模型 二室模型血管外给药一室模型 二室模型00AUCKXVd00AUCXVd00AUCKFXVd00AUCF

11、XVdVd的应用n估算血容量及体液量。 n 反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度 正常体液值:0.6L/kg; 药物Vd为0.10.3/kg,表明药物不易进入组织; 药物Vd0.6kg,表明有组织蓄积。n根据表观分布容积调整剂量。半衰期（t1/2）n生物半衰期（biological half-lifetime）是指药物效应下降一半所需的时间。 n血浆半衰期（plasma half-life time）是指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。 n消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间 。 调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用。t1/2的计算一室模型 二室模型当药物在体内符合一级动

12、力学过程时,其消除半衰期与血药浓度水平无关。 Kt693.02/1693. 02/1t清除率（CL）n指单位时间内机体清除药物的速率,其单位有:L/h,mL/min等 。n总清除率 CL总 = CL肾 +CL肾外CL的计算n根据静注剂量与药-时曲线下面积的比值计算 静脉给药: 血管外给药:AUCXCL0总AUCFXCL0总CL的计算n根据药物中央室分布容积与药物消除速率常数的乘积计算 一室模型: CL=KVd 二室模型: CL=K10V1 CL的计算n根据药物的消除机制计算 药物肾清除率药物肾清除率（CLR）:指每分钟有多少毫升血浆中的药物被肾清除。 当药物部分或全部以原形从肾排泄时,可以下式

13、计算 CLR:CUVCLRU为尿内药物浓度,V为每分钟尿量,C为血浆中药浓度稳态及稳态药动学参数n定义:在恒定给药间隔时间重复给药时,当一个给药间隔时间内的摄入药量等于排出量时,血药浓度达到稳态（steady state）。n一般给药后45个半衰期到达稳态。n稳态的药-时曲线。0100200300400012345678时间(半衰期)浓度 D =100, =t1/2 D =100, =2t1/2 D =100, = 0.5t1/2 D =200, =t1/2 多次静脉注射给药后的药-时曲线稳态的主要药动学参数n稳态血药浓度:Cssn最高稳态血药浓度:(CSS)maxn最低稳态血药浓度:(CSS

14、)minn平均稳态血药浓度:Cavn积累系数:Rn负荷剂量:DL积累系数（R）n用来反映多次给药后,药物在机体内的积累程度 。n药物的积累程度与药物本身的消除速率常数或半衰期以及给药间隔时间有关。 01min1minmax1max,11)()()()(AUCAUCeCCCCRSSKSSSS维持剂量（Dm）与负荷剂量（DL)n药物到达稳态后给予的药物剂量,称为维持剂量。n临床上为了使药物尽快到达稳态,先给予一个剂量使药物迅速达到稳态水平,称为负荷剂量。DL 的计算静脉注射给药:血管外给药: 当=t1/2时 KmLeDD1)1)(1 (aKKmLeeDD两个公式均可简化为: DL=2Dm 生物利用

15、度（bioavailability ）n概念:指药物从某制剂吸收进入全身血液循环的速度和程度。n意义:评价药物制剂质量的重要指标,也是选择给药途径的依据之一。n分类 绝对生物利用度（F） 相对生物利用度（Fr)绝对生物利用度（F）nF指血管外给药后,吸收进入血液循环的药物量占所给予的药物总量的比例。 静脉注射血管外）绝对生物利用度（AUCAUCF 相对生物利用度（Fr)n指血管外途径给予的两种制剂等剂量使用后,二者吸收进入血液循环的药物量之比 AUCAUCFr参比制剂的受试制剂的）相对生物利用度（血药峰浓度（Cmax）与达峰时间（tmax） nCmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度 ntm

16、ax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间 KKKKTaaln1maxmax0maxKteVFXC 在消除速率常数一定时,吸收速率越快,Cmax越高,tmax越短,血药浓度下降的速率越快 吸收速率对血药浓度的影响02550751000481216时间浓度 三种制剂的药-时曲线比较最小中毒浓度MIC最小有效浓度MEC123第三节 临床给药方案的拟订与调整给药方案的调整给药方案是指给药途径、给药剂量和用药间隔时间的确定。 给药途径的选择 不同给药方案的拟订 个体化给药方案的调整给药途径的选择 静脉内给药 血管外给药 肌内给药及皮下给药 口服给药 直肠给药 静脉注射 药动学特点: 吸收完全,生物利

17、用度100% 起效快、起始浓度高 血药浓度落差较大,多次用药时血药浓度波动大。治疗浓度范围窄的药物不宜使用。静脉滴注 药动学特点 吸收完全,生物利用度100%; 血药浓度波动小 。 适于治疗指数较小或半衰期较短的药物。血管外给药 药动学特点: 血药浓度比静脉给药持久 生物利用度受很多因素影响生物利用度:肌内皮下口服吸收速率:一般规律,肌内注射皮下单次给药方案的拟订n静脉注射 C=C0e-kt=D/Vde-kt 剂量的确定 D=CVdekt，则上式可转化为，即由于假设2ln/2ln， 2/1212/1KtKttnt/2/122 2/1ttdndddCVCVnKteCVKteCVD单次给药方案的拟

18、订n恒速静脉滴注给药 0KVkCdSSSSSSdCKCVTDk CL0恒速静脉滴注给药时,如果滴注速率k0,整个滴注时间为T TKCVDSSd单次给药方案的拟订n血管外给药 )-()(tKeKteKKVFDKCaada)-()( tKeKteFKKKCVDaaad多次给药方案的拟订n多次静脉注射维持剂量的确定KeVDCdSS11 )(maxKeKeVDCdSS1 )( min) 1()(= minKeVCDdSS)1 ()( maxKeVC=DdSSdSSSSVDCCminmax)()(dSSSSVCCD )()( =minmaxKVDCdavKVCDdav 多次给药方案的拟订n多次静脉注射维

19、持剂量的确定多次给药方案的拟订n多次静脉注射给药间隔时间的确定KCSSminmaxSS)()(Cln= KVCDdav多次给药方案的拟订n多次静脉注射负荷剂量的确定RDKeDDL1多次给药方案的确定n多次血管外给药KVFDCdav求D,给药方案的调整n多次静脉滴注给药维持剂量滴注速率)(-)(2)()(minmaxminmaxSSSSdSSSSdCCVCCKTVDTDK 0T为滴注持续时间给药方案的调整n多次静脉滴注给药给药间隔时间负荷剂量如果负荷剂量不是首次给予,给予时的血药浓度为Cb,那么minmax)()(log 303. 2SSSSCCKT 2/max)(KTSSdLeCVD )(2/2/maxKTbKTSSdLeCeCVD实际应用中的给药方案 给药间隔宜选取易于控制的时间,再调节相应的维持剂量 当t1/2 24 h,一般每日给药一次,给药间隔时间小于t1/2,初始剂量高于2倍的维持剂量。 治疗窗较宽并且t1/2在6 24 h的药物,给药间隔时间通常应与药物的半衰期相