药理学第2版37胰岛素

1、第三十七章第三十七章 胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药insulin and oral hypoglycaemic drugsinsulin and oral hypoglycaemic drugs糖尿病：胰岛素绝对或相对不足导致的一种糖尿病：胰岛素绝对或相对不足导致的一种代谢紊乱性疾病代谢紊乱性疾病1 1型（型（iddmiddm）自身免疫机制引起）自身免疫机制引起b b细胞破坏，细胞破坏，胰岛素绝对缺乏胰岛素绝对缺乏2 2型（型（niddmniddm）：）：b b细胞功能低下，胰岛素细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗相对缺乏与胰岛素抵抗其他特殊类型糖尿病其他特殊类型糖尿病所有继

2、发性糖尿病及病因未明确的糖尿病等所有继发性糖尿病及病因未明确的糖尿病等 临床表现：临床表现：三多一少三多一少w急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷、急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷、 酮症酸中毒酮症酸中毒慢性并发症：慢性并发症： 动脉粥样硬化：心、脑动脉粥样硬化：心、脑 神经病变：多发性周围神经病变：多发性周围神经病变神经病变 皮肤及其它：皮肤溃疡、皮肤及其它：皮肤溃疡、皮肤真菌感染、急性细菌皮肤真菌感染、急性细菌性感染性感染血糖的调节血糖的调节 食物中的糖食物中的糖甘油、氨基酸甘油、氨基酸 糖异生糖异生糖糖 原原胰岛素胰岛素肾上腺素、胰高血肾上腺素、胰高血糖素、糖皮质激素、糖素、糖皮质激素、

3、生长激素生长激素入胞，入胞，氧化、氧化、酵解酵解合成合成分解分解升高血糖升高血糖降低血糖降低血糖 治疗糖尿病的药物：治疗糖尿病的药物：胰岛素胰岛素口服降血糖药口服降血糖药胰岛素（胰岛素（insulininsulin）来源：动物胰岛素：猪、牛胰腺提取来源：动物胰岛素：猪、牛胰腺提取 人胰岛素：基因重组技术生产的人胰岛素：基因重组技术生产的 利用大肠杆菌合成，或将猪胰岛素利用大肠杆菌合成，或将猪胰岛素b b链链3030位的位的丙氨酸丙氨酸用用苏氨酸苏氨酸替代而获得人胰岛素替代而获得人胰岛素 优点：减少过敏反应与胰岛素抵抗优点：减少过敏反应与胰岛素抵抗 局部注射脂肪萎缩少局部注射脂肪萎缩少药理作用药

4、理作用1 1、降低血糖：利用、降低血糖：利用生成生成血糖血糖2 2、脂肪代谢：促合成、脂肪代谢：促合成 ，抑分解，抑分解 游离脂游离脂肪酸和酮体肪酸和酮体3 3、蛋白质代谢：促合成，抑分解、蛋白质代谢：促合成，抑分解 4 4、促进钾离子转运进入细胞，降低血钾、促进钾离子转运进入细胞，降低血钾5.5.促生长作用促生长作用 胰岛素的结构与胰岛素的结构与igfigf相似相似 胰岛素可与胰岛素可与igf-1igf-1受体结合受体结合 发挥促生长作用发挥促生长作用 胰岛素作用机制：胰岛素作用机制：膜受体膜受体-第二信使第二信使 多肽类物质分子大，不易进入靶细胞而多肽类物质分子大，不易进入靶细胞而只作用于

5、膜受体，通过第二信使而产生只作用于膜受体，通过第二信使而产生生理效应生理效应-s-s-s-s-胰岛素受体胰岛素受体 atp 蛋白质蛋白质 adp 磷酸化磷酸化蛋白质蛋白质转转运运葡萄糖葡萄糖 载体载体葡萄糖葡萄糖胰岛素作用模式胰岛素作用模式生物效应生物效应临床应用临床应用1.糖尿病糖尿病 1型糖尿病；型糖尿病； 2型糖尿病经饮食和口服降血糖药治疗未获型糖尿病经饮食和口服降血糖药治疗未获 良好控制；良好控制； 糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖昏迷和乳糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖昏迷和乳 酸性酸中毒伴高血糖时；酸性酸中毒伴高血糖时； 合并重症感染、消耗性疾病、高热、妊娠、合并重症感染、消耗性疾病、

6、高热、妊娠、 创伤及手术的各型糖尿病；创伤及手术的各型糖尿病； 全胰腺切除引起的继发性糖尿病。全胰腺切除引起的继发性糖尿病。2.细胞内缺钾细胞内缺钾与葡萄糖、氯化钾联合组成与葡萄糖、氯化钾联合组成gik，纠正细胞内缺钾，防治心肌梗死纠正细胞内缺钾，防治心肌梗死时的心律失常。时的心律失常。体内过程体内过程w口服无效口服无效 皮下或肌内注射皮下或肌内注射wt t1/2 1/2 2 29 9分钟分钟 肝肾灭活肝肾灭活 尿排出尿排出w中效及长效制剂：吸收延缓，起效时间中效及长效制剂：吸收延缓，起效时间推迟，作用维持时间延长（均为混悬剂，推迟，作用维持时间延长（均为混悬剂，不可静注）不可静注）主要在肝、

7、肾灭活主要在肝、肾灭活w胰岛素制剂分类：胰岛素制剂分类： 速效：正规胰岛素（速效：正规胰岛素（regular insulinregular insulin） 中效：低精蛋白锌胰岛素（中效：低精蛋白锌胰岛素（nphnph） 珠蛋白锌胰岛素（珠蛋白锌胰岛素（gzigzi） 长效：精蛋白锌胰岛素（长效：精蛋白锌胰岛素（pzipzi）单组分胰岛素单组分胰岛素 不良反应不良反应 1 1、低血糖：胰岛素过量、低血糖：胰岛素过量n普通制剂表现：饥饿感、出汗，心跳加快，震普通制剂表现：饥饿感、出汗，心跳加快，震颤、昏迷，惊厥，休克颤、昏迷，惊厥，休克n中长效制剂：多见中长效制剂：多见cnscns功能障碍：头痛

8、，精神功能障碍：头痛，精神情绪改变，运动障碍情绪改变，运动障碍 w注意防治：随身携带糖类食品；熟知其注意防治：随身携带糖类食品；熟知其前驱或轻微症状，及时处理。严重者应前驱或轻微症状，及时处理。严重者应立即静脉注射立即静脉注射50%50%葡萄糖液解救葡萄糖液解救老年人老年人“无警觉性低血糖昏迷无警觉性低血糖昏迷”。2 2、过敏反应、过敏反应：多为使用牛胰岛素所致多为使用牛胰岛素所致 机制：机制：刺激机体产生刺激机体产生ige等相应抗体。等相应抗体。 症状：症状：一般轻微而短暂，偶见过敏性一般轻微而短暂，偶见过敏性 休克。休克。 治疗：治疗：必要时用必要时用h1受体阻断药和糖皮质受体阻断药和糖皮

9、质 激素治疗。激素治疗。3 3、胰岛素抵抗（、胰岛素抵抗（胰岛素耐受性）胰岛素耐受性） 定义：糖尿病患者应用超过常用量的胰岛素后未定义：糖尿病患者应用超过常用量的胰岛素后未 出现明显的低血糖反应，即发生胰岛素耐受。出现明显的低血糖反应，即发生胰岛素耐受。 通常超过通常超过200u200u。急性耐受性：诱因；机制；处理方法急性耐受性：诱因；机制；处理方法慢性耐受性：机制；处理方法慢性耐受性：机制；处理方法胰岛素抵抗（耐受性）胰岛素抵抗（耐受性）w急性耐受：急性耐受：应激状态应激状态n血中胰岛素拮抗物质血中胰岛素拮抗物质n血中酮体和脂肪酸血中酮体和脂肪酸nphph拮抗胰岛素与受体结合拮抗胰岛素与受

10、体结合w治疗：治疗：n消除诱因、暂时增加胰岛素用量消除诱因、暂时增加胰岛素用量w慢性耐受性慢性耐受性n表现：表现：insulin 200u/insulin 200u/日且无并发症者日且无并发症者n原因：（原因：（1 1）受体前异常（胰岛素抗体与胰岛素结合防止胰）受体前异常（胰岛素抗体与胰岛素结合防止胰岛素向靶部位转运）岛素向靶部位转运） （2 2）受体水平变化（数目减少）受体水平变化（数目减少） （3 3）受体后异常（靶细胞膜上葡萄糖转运系统妨碍胰）受体后异常（靶细胞膜上葡萄糖转运系统妨碍胰岛素作用）岛素作用）n防治原则：改用抗原性小的制剂防治原则：改用抗原性小的制剂 避免间断使用胰岛素避免间

11、断使用胰岛素 适当调整剂量或加用口服降糖药适当调整剂量或加用口服降糖药 4 4、脂肪萎缩：注射部位，、脂肪萎缩：注射部位，女性多于男性女性多于男性胰岛素注射部位皮下脂肪萎缩，改用高纯胰岛素注射部位皮下脂肪萎缩，改用高纯度胰岛素可减少该反应。度胰岛素可减少该反应。口服降血糖药口服降血糖药w胰岛素增敏药胰岛素增敏药w其他类其他类磺酰脲类磺酰脲类w甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 (d(d860860, , 甲糖宁）甲糖宁）w氯磺丙脲（氯磺丙脲（chlorpropamidechlorpropamide）w格列本脲（格列本脲（glibenclamideglibenclamide，优降糖），优降糖）w格列吡嗪（格列

12、吡嗪（gliqridonegliqridone，糖适平），糖适平）w格列齐特（格列齐特（gliclazidegliclazide，达美康），达美康）1.降血糖作用降血糖作用 对正常人及胰岛功能尚存的对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病患者均有降血糖作用。糖尿病患者均有降血糖作用。 作用机制作用机制 促进促进insulin释放释放 增强增强insulin作用作用 抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌药理作用药理作用磺酰脲类磺酰脲类药理作用药理作用2.2.抗利尿作用抗利尿作用 氯磺丙脲、格列本脲可促进抗利尿激素分泌并氯磺丙脲、格列本脲可促进抗利尿激素分泌并 增强其作用。增强其作用。3.3.影响凝血功能影

13、响凝血功能 格列齐特和格列波脲可抑制血小板黏附、刺激格列齐特和格列波脲可抑制血小板黏附、刺激 纤溶酶原合成、恢复纤溶酶活性，降低微血管纤溶酶原合成、恢复纤溶酶活性，降低微血管 对血管活性胺类的敏感性。对血管活性胺类的敏感性。w作用机制：作用机制： 药物药物 + +磺酰脲受体磺酰脲受体 阻滞偶联的阻滞偶联的atpatp敏敏感的钾通道感的钾通道 钾外流减少钾外流减少 细胞膜去细胞膜去极化极化 电压依赖性钙通道开放电压依赖性钙通道开放 外钙内外钙内流增加流增加 触发胞吐触发胞吐 胰岛素释放增加胰岛素释放增加 也可也可降低血清糖原含量或增加胰岛素与靶组降低血清糖原含量或增加胰岛素与靶组织的结合能力织的

14、结合能力 氨基酸氨基酸葡萄糖葡萄糖磺酰脲类磺酰脲类-atp-adpcampca2+pca2+磷酸化磷酸化k+k+膜电位膜电位胰岛素胰岛素胰岛胰岛b b细胞膜细胞膜胞吐胞吐释放释放insins 受体受体atpatp敏感敏感的钾通道的钾通道电压依赖电压依赖性钙通道性钙通道磺酰脲类药物临床应用临床应用1、糖尿病、糖尿病：胰岛功能尚存的轻、中度：胰岛功能尚存的轻、中度2型型 对胰岛素产生耐受性者对胰岛素产生耐受性者2、尿崩症、尿崩症：氯磺丙脲：氯磺丙脲 0.1250.5g/d 不良反应：不良反应： 1.1.胃肠道反应胃肠道反应 多与剂量有关。偶见肝损伤和胆汁淤积性黄疸多与剂量有关。偶见肝损伤和胆汁淤积

15、性黄疸。2.2.低血糖低血糖 较少见。氯磺丙脲和格列本脲可引起持久性低血糖较少见。氯磺丙脲和格列本脲可引起持久性低血糖。3.3.其他其他 少数患者可出现过敏反应：皮疹或红斑等中枢少数患者可出现过敏反应：皮疹或红斑等中枢神经系统反应：嗜睡、眩晕、共济失调等血液系统反神经系统反应：嗜睡、眩晕、共济失调等血液系统反应：白细胞和血小板减少、溶血性贫血等。应：白细胞和血小板减少、溶血性贫血等。 药物相互作用药物相互作用w与血浆蛋白结合率高的药物合用时（消与血浆蛋白结合率高的药物合用时（消耗性病人）耗性病人）低血糖反应低血糖反应w乙醇抑制肝葡萄糖输出乙醇抑制肝葡萄糖输出低血糖低血糖w糖皮质激素，噻嗪类利尿

16、药，口服避孕糖皮质激素，噻嗪类利尿药，口服避孕药均可降低磺酰脲类的降血糖作用药均可降低磺酰脲类的降血糖作用返回口服降糖药返回口服降糖药双胍类双胍类w苯乙福明（苯乙双胍，降糖灵）；苯乙福明（苯乙双胍，降糖灵）；w甲福明甲福明 （二甲双胍，降糖片）（二甲双胍，降糖片）药理作用及机制药理作用及机制：w降低糖尿病人血糖，对正常人无影响降低糖尿病人血糖，对正常人无影响w机制机制： 促进组织摄取葡萄糖促进组织摄取葡萄糖 降低降低葡萄葡萄糖在肠的吸收及糖原异生糖在肠的吸收及糖原异生 抑制胰高血糖素的释放抑制胰高血糖素的释放临床应用临床应用w主要用于轻症糖尿病患者，尤适用主要用于轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖的

17、患者单用饮食控制无效的于肥胖的患者单用饮食控制无效的 2型糖尿病型糖尿病不良反应与禁忌症不良反应与禁忌症常见恶心、呕吐、腹泻，口中有金属味等。抑制常见恶心、呕吐、腹泻，口中有金属味等。抑制维生素维生素b12b12吸收，产生巨幼红细胞性贫血。吸收，产生巨幼红细胞性贫血。 苯乙福明的不良反应发生率较高，易引起乳酸苯乙福明的不良反应发生率较高，易引起乳酸性酸中毒。性酸中毒。乳酸性酸血症、酮血症：乳酸性酸血症、酮血症：原因：糖的无氧酵解原因：糖的无氧酵解，未相应增加有氧，未相应增加有氧氧化氧化w禁用于禁用于：肝肾功能不良，慢性心、肺功能衰竭，：肝肾功能不良，慢性心、肺功能衰竭，重症贫血，尿酮体阳性，及

18、肾衰者重症贫血，尿酮体阳性，及肾衰者返回口服降糖药返回口服降糖药罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮降血糖作用降血糖作用: : 改善胰岛素抗性；改善胰岛素抗性； 降低血中高胰岛素和三酰甘油水平；降低血中高胰岛素和三酰甘油水平； 增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性。增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性。 改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱: : 激活外周组织游离脂肪酸代谢的调控基因；激活外周组织游离脂肪酸代谢的调控基因； 纠正胰岛素抵抗患者的脂质代谢异常。纠正胰岛素抵抗患者的脂质代谢异常。insulininsulin增敏药增敏药药理作用药理作用 临床作用临床作

19、用 本类药主要用于其他降血糖药疗效不佳的本类药主要用于其他降血糖药疗效不佳的2 2型型糖尿病，尤其是有胰岛素抵抗者。可单独应用，也糖尿病，尤其是有胰岛素抵抗者。可单独应用，也可与磺酰脲类或胰岛素联合应用。可与磺酰脲类或胰岛素联合应用。 不良反应不良反应 低血糖发生率低。低血糖发生率低。 常见嗜睡、水肿、头痛、胃肠道刺激症状等。常见嗜睡、水肿、头痛、胃肠道刺激症状等。insulininsulin增敏药增敏药 - -葡萄糖苷酶抑制剂：葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖阿卡波糖w单用或合用治疗轻中度单用或合用治疗轻中度2 2型糖尿病型糖尿病w机制机制：抑制：抑制 - -葡萄糖苷酶，减慢糖类水葡萄糖苷酶，减慢

20、糖类水解及产生葡萄糖速度，延缓葡萄糖吸收解及产生葡萄糖速度，延缓葡萄糖吸收返回口服降糖药返回口服降糖药该类药物包括：该类药物包括：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。不良反应不良反应: : 主要为胃肠道反应主要为胃肠道反应。临床应用临床应用: : 由于降血糖作用较弱，主要用于轻、由于降血糖作用较弱，主要用于轻、中度中度2 2型糖尿病患者，尤其适用于老年患者。型糖尿病患者，尤其适用于老年患者。口服降血糖药口服降血糖药其他类其他类瑞格列奈瑞格列奈刺激胰岛分泌胰岛素而发挥作用。降血糖作用为格列本刺激胰岛分泌胰岛素而发挥作用。降血糖作用为格列本脲的脲的3 3 5 5倍。倍。l 口服吸收迅速，肝内代谢，口服吸收迅速，肝内代谢，t t1/21/2为为1 h1 h。l 瑞格列奈