南开大学高等有机化学课件第五章亲核取代反应

1、第五章：亲核取代反应第五章：亲核取代反应 迄今为止，人们对亲核取代反应的了解是在各类有机反应中最深入的。 现在可能利用这些研究为基础提出的机理来预测反应的过程和制定最大限度转化为成为产物的实验条件。 虽然到目前为止，还仍有一些重要的细节问题没有弄清楚，但对于整个亲核取代反应，人们的认识已经进入到了相当的层次。 反应通式：RX+Nu-RNu+X- 底物及亲核试剂可以是各种质体，包括中性的和带电荷的，其中最常见的是中性底物与负离子亲核试剂之间的反应： R X+R Y+XY:CH3II+Ph3P:Ph3PCH3中性底物+中性亲核体（常见）中性底物+负离子亲核体（常见） RX+RY+X-Y:CH (C

2、H2)5CH3CH3OTs+CH(CH2)5CH3CH3SPh+OTsSPh正离子底物+中性亲核体：RX +X:Y:RYPhCHS(CH3)2CH3S+acetonitrile60PhCHCH3:S(CH3)2SCNH2NH2+(H2N)2CRX +X:Y:RYNCH2N(CH3)3OONCH2CNOONaCN+:N(CH3)3DMF正离子底物+负离子亲核体 5.1.1 极限情况SN1单分子解离历程（电离机理） 亲核取代反应的电离机理是以底物的异裂为一个三配位的碳正离子和离去基团为决定速度步骤的，历程如下： RXk1R+X-(rds)R+Y-RYslowk2fastk2k1反应是一级动力学的：

3、 r = -dRXdt=dY:-dt= k1RX-反应速度与亲核试剂浓度Y-无关，或Y-的性质影响不大 5.1 极限情况下的SN1和SN2历程在动力学上表现为单分子的一级反应；反应过程中存在一个碳正离子中间体。 RX,Y:-RY,X:-R+X-Y- 反应坐标势能5.1.1-a SN1反应的特点 （底物）结构因素： 电子因素：R 上有给电子取代基时，有利于碳正离子的稳定，从而加速反应；同时X上有吸电子基时，有利于X的离去，对反应有利。 立体因素：当R 上有大体积基团时，底物由 SP3SP2 碳正离子中间体时，张力有所松弛，因此，促进离解对反应有利。结构上妨碍碳正离子形成平面结构的因素，都不利于反

4、应。 5.1.1.b 影响SN1反应的因素：同离子效应：当体系中有外加的离去基团同离子时，逆反应速度增加，不利于反应;溶剂：对中性底物，极性溶剂有利于反应；盐效应：当体系中有加入与离去基团不同的离子时，反应介质的介电常数增大，促进电离，有利于反应。 反应的立体化学结果：无论底物是否具有光学活性,产物最终为外消旋物。 介质因素：直接取代机理是一个双分子协同机理，其历程如下： RX+ Y-RYX-+r = -dRXdt=dY:-dt= kRXY:-kCXR1R3R2+ Y-kYR1CR3R2XYR1CR3R2X-+反应速度与底物、离去基团、亲核试剂的结构与性质等都有关5.1.2 极限情况SN2历程

5、（直接取代机理）1.1.2.a SN2历程的特点： 在动力学上为二级，为双分子反应，对底物和亲核试剂各为一级；反应中没有中间体，只有活化过度态，亲核试剂的进攻方向与离去基团离去方向相反，进攻离去同时进行的协同过程。 反应坐标势能Y-CXY CX-YX5.1.2.b 影响SN2反应的因素： 结构因素：过渡态为五配位，因此，碳上取代基和亲核试剂的体积影响较大，体积小，速度快，电子因素影响较复杂；介质因素：溶剂效应较复杂，对于中性底物和负离子亲核试剂，极性溶剂不利于反应；反应受亲核试剂的亲核能力和离去基团离去能力影响较大。立体化学结果：对于光学活性底物，100%构型翻转。 事实上，大部分亲核取代反应

6、的实际过程是介于SN1和SN2 之间的。 5.2 离子对机理Winstein提出了离子对的概念，认为在反应中存在两种可区分的离子对中间体。 RXRXRXRX+电离离解紧密离子对溶剂隔离离子对离解离子对亲核反应可以发生在任一阶段，从而产生不同的立体化学结果： 紧密离子对构型翻转（SN2)；溶剂隔离离子对部分外消旋化(SN1SN2）；溶剂化离子完全消旋化(SN1)。 ClCHO CNO2O18kexClCHOCNO2O18ClCHO CNO2OkracClCH OCNO2O* 在80%丙酮/水，100时，*kex/krac=2.3。离子对逆转时构型保留的过程占优势。其中， kex为总的离子对逆转过

7、程的度量； krac为 这个逆转过程的外消旋化程度的度量。 外加NaN3 0.14M时 kex不变， krac =0。高度亲核活性的N3-，截留了发生外消旋化的中间体。 例5-1：OONO2CHClOONO2CHCl在亲核取代反应中，离子对的概念现已普遍被接受： 粗略地认为三种形式势能接近，而且相互间的能垒较小 Sneen 提出一元化离子对机理： RX+Nu:SOHRNuR XR+X-R+X-R+X-+SORNuRROSRNuRNu + NuRSN2ROS +SORSN15.3 亲核性和溶剂效应 亲核性是衡量一个路易斯碱对亲核取代反应速率影响的效应。碱性是指对酸碱平衡的影响。亲核性大小对于SN

8、2反应来讲，决定反应速率； 对于SN1反应，影响产物的分布。 5.3.1 影响亲核性的因素： 亲核试剂的溶剂化能越高，亲核性越低；如果形成Y-C键越强，则Y的亲核能力越强；亲核试剂的有效体积越大，亲核能力越低（不利于进攻）；亲核试剂中，直接进攻的原子的电负性越强，亲核能力越弱（不易给出电子）：例如：同一周期中，从左到右，亲核性降低（电负性增强）：HO - F-; Et3P Me2S; C6H5S- Cl-亲核试剂中，直接进攻的原子的可极化度越大，亲核能力越强。例如：同一族中，从上到下，亲核性增加：I- Br- Cl- F-C6H5Se- C6H5S- C6H5O-5.3.2 亲核性与碱性 亲核

9、性与碱性都是描述给出电子对与亲电性质体形成新键的过程。 但碱性只用于平衡（热力学）现象； 而亲核性只用于（动力学）现象。 Swain&Scott 用CH3I 在25时甲醇解作为标准反应定义了亲核性常数n,用来描述亲核性的大小。 nCH3I=log( k亲核体/kCH3OH)CH3OHNO3-CH3CO2-Cl-N3-C6H5O-CH3O-C6H5S-01.54.34.45.85.86.36.5-1.7-1.34.8-5.74.749.8915.715.7 亲核试剂 nCH3I pKa 碱性、亲核性并不成正比；如：PhO-碱性比PhS-强，但亲核性较弱。在某些情况下，如亲核质体不同，但进攻的原子

10、相同时，亲核性与碱性是一致的： CH3O- PhO- CH3CO2- NO3-5.4 离去基团效应 无论是SN1还是SN2历程，它们的反应速度均受离去基团的影响 PhCHCH3X在75，80%EtOH-H2O中的溶剂解反应Xksol(相对）Xksol(相对）CF3SO3SO3O2NSO3H3CIBrClF1.4 X 1084.4 X 1053.7 X 10491142.11.09.0 X 10-6CF3CO2CH3CO2- 26 1.4 X 10-6与碳相连的原子相同时，则离去基团的离去能力与这个离子的共轭酸的酸性成正比 ；kCF3CO2-kCH3CO2-;KaCF3COOHKaCH3COOH

11、卤素负离子的离去能力IBrClF, 而电负性 FClBrI；离去基团的离去能力对SN1历程的影响更大于SN2历程。SO3RH3C/ Br-R在80%乙醇中的溶剂解反应Rk0Ts / k BrRk0Ts / k BrCH3 11 i-C3H7 40C2H5 10 t-C4H9 40001-金刚烷基 9750例 1-2：5.3.3 溶剂效应溶剂化程度对于负离子的亲核性影响很大 在有氢键极性质子溶剂中，硬亲核试剂如RO, Cl, RNH2比软亲核试剂如RS,I,CN的亲核性低;亲核取代反应在极性非质子溶剂中比极性质子溶剂中容易发生。如DMF, DMSO, HMPA等;在质子和非质子溶剂中，负离子的相

12、对亲核性发生变化： N3- I- CN-Br- Cl-CN- N3- Cl- Br- I- 甲醇中： DMSO: 5.5 空间因素和其他取代基效应 1.5.1 空间因素对类SN2 反应的影响： （在不利于电离的溶剂中，与强亲核试剂反应，接近于SN2 历程）碳上取代基体积增大，将增加过度态的拥挤程度，从而减速反应。R Cl+IR I+ClacetonR:CH3: Et : i-Pr = 93:1:0.0076例 1-3：5.5.2 空间因素对类SN1 反应的影响 （在介电常数高而亲核性弱的溶剂中反应，接近SN1历程，解离将成为决定因素） 碳上取代基体积越大，在起始物中拥挤程度越大，电离后形成C+

13、离子对时，对拥挤的缓解程度越大，有利于反应。HHRONO2水解反应的相对速度RCH3-CH3CH2-k相对，252.015.420.067.04.5X105(CH3)3CCH2-(CH3)2CH-(CH3)3C-例 5-4：B 张力效应：高度支链的底物的空间效应的影响。但大张力底物往往伴随着重排或消除反应。 5.6 -取代基效应（芳甲基、烯丙基体系） 5.6.1 当-位有烯基、苯基时，对SN1, SN2均有利；5.6.2 当反应中心的邻位有吸电子的体系存在时，对SN1, SN2有不同的影响。 对于SN1反应，-位有吸电子的体系存在时，不利于碳正离子的稳定。因此，-位有氰基、羧基、羰基等取代基时

14、，几乎不发生SN1反应。但-位有可能提供电子对的杂原子时，将对SN1有利。 R Y CH2XR Y CH2R Y CH2C2H5OCH2ClCH3CH2CH2CH2Clk相对1091例 5-5：对于SN2反应，-位有吸电子的体系存在时，反应速率是增加的：空间效应，羰基对亲核试剂进攻的阻碍作用小于烷基；电子效应，体系可以与SN2的过度态共轭而使之稳定。XCH2Cl+IXCH2IXCH3C-N COPhC-OEtOC-Ok相对13.5 X 1043.2X 1043 X 1031.7X 103PhSO2-0.25CH3CH2CH2-例 5-6：5.7 立体化学 对于极限情况,SN1历程100%外消旋

15、； SN2是100%构型翻转。 更多的反应是比较复杂的,甚至相同的底物在不同的介质与不同的亲核试剂反应，也将体现出不同的立体化学结果。 R-OBsOOH2ON3H2ORHORN3ROO RH2OROH构型转化构型转化构型保留或外消旋化R OBs例5-7：对溴苯磺酸2-辛酯的水解反应的立体化学结果： R-OBs75%OO/ H2O75%OO/ H2O0.06M NaN3ROHROH+RN3构型转化构型转化构型转化77%100%100% 速控步是形成紧密离子对，因此不同的条件下形成不同的产物。随着碳正离子稳定性的增加，外消旋的比例也增加。 C6H5CHCH3ClKOAc / HOAc, 50OAc

16、 / aceton, 5065% EtOH / H2OC6H5CHCH3OAcC6H5CHCH3OAcC6H5CHCH3OH构型转化构型转化构型转化15%65%33%Et4N在不同的条件下，呈现不同的立体化学结果： 与例5-7 相比外消旋的比例增加了，这是由于苯基对碳正离子的稳定化作用，使解离能够进行到溶剂隔离的离子对，然后与亲核试剂反应而得到产物。 例5-8：CH3CH2CCH3OPNBKOAc / HOAc, 23CH3CH2CCH3OAcNaN3 / CH3OH, 65CH3CH2CCH3OCH3CH3CH2CCH3N390% actone-H2OCH3CH2CCH3OH构型转化5%构型

17、转化56%构型转化14%构型保留38%PhPhPhPh 一般认为，叔碳体系的亲核取代反应为100%外消旋(SN1)的说法并不严格，条件不同时，将产生不同的立体化学结果。如：对硝基苯甲酸2-苯基-2-丁酯的水解反应： 在弱亲核介质中，完全解离，形成外消旋产物； 在强亲核介质中，不到完全解离时， 即发生反应，在紧密离子对和溶剂隔离离子对阶段即发生反应，形成构型转化和外消旋混合物； 在水中，溶剂隔离离子对阶段，由于水与对硝基苯甲酸根之间的氢键作用，使水分子在溶剂隔离离子对中处于前部，而有利于得到构型保持的产物： 例5-9：R OPNBR OPNBROPNBH2ORHOHOCONO2ROH2ROHRN

18、H2NaNO2 / CH3COOHROAc 在胺经重氮化去氨基的反应中，取代反应与前面的反应比较， 立体化学有很大的不同：例5-10：CH3CH2CH2CHDNH2CH3CHCH2CH3CHCH3NH2NH2CCH2CH3NH2CH3胺立体化学69% 构型转变28% 构型转变10% 构型保留24% 构型保留产生上述结果的原因： NH2RNHRN ONRN OHHNRNH2ON2ROAcROAc 由于离去基团是氮分子，因此， 立体化学主要取决于碳正离子的稳定性。 伯类化合物中，亲核试剂（溶剂化）在候补进攻，因此，净结果是构型转化占优势； 在苯稳定的化合物中，虽然生成了碳正离子，但存在时间短，没有

19、完全对称溶剂化，产物取决于溶剂的崩溃，因此，在前部崩溃占优势，得到构型保留的净结果。 ROH+ Cl S ClOROS ClOHClOOOO RO S ClOOO RClRCl+ OOSO2二氯化亚砜与醇在二氧六环中的反应： 两次构型转化的结果导致了构型保留的立体化学结果 例5-11：5.8 邻基参与 分子中亲核性的取代基参与了在同一分子中另一部位的取代反应称为邻基参与。 当一个倾向于进行亲核取代反应的底物中含有一个能作为亲核体的基团时，往往能够观察到该反应的动力学和立体化学所受到的强烈影响。 OTsOAcCH3CO2HCH3CO2OAcOAc构型保持k= 1.9 X 10-4OTsOAcOA

20、cOAcCH3CO2HCH3CO2构型转化k = 2.9 X 10-7例5-12：对甲苯磺酸-2-乙酰氧基环己酯的顺、反异构体的溶剂解反应：OTsO COCH3SN2OOCH3HHOOCH3HHOOCH3HHC2H5OHOAcSN2OAcOAcOOCH3HHOC2H5其原因即为邻基参与： 51%OTsOAc则没有这种邻基参与，因此反应速度低因此，只有在空间几何允许的情况下，才能发生邻基参与作用。 例5-13：OH 邻基参与 Cl(CH2)nOHCl(CH2)nO(CH2)On =2 3 4 5k相对20001570020活化熵的贡献活化焓的贡献n=2时，熵值的减少 仲碳 伯碳 甲基 -H 23

21、0 247 274 314 任何能够降低碳正离子中心上正电荷的因素都将对碳正离子起稳定作用。烯丙基、苄基碳正离子由于电子的离域作用而稳定。 苄基碳正离子稳定性受苯环上取代基的电子效应影响较大。当对位有给电子的烷氧基或氨基取代基时，起稳定化作用；而当对位有吸电子的硝基或氰基取代基时，起去稳定化作用。 CHHOCH3CHHOCH3CHHNH2CHHNH2CHHCNCHHCNCHHNOOCHHNOOCC33 环丙烷键为弯键，其键具有更多的键特征；较小的键角使轨道的能量较正常的键要高，能更有效地与空p轨道作用： HCH3CH3CH3CH3H 二等分构象垂直构象环丙基甲基类碳正离子有很好的稳定性： 二等

22、分构象能有效重叠 二甲基环丙烷正离子的nmr 谱图出现了两个不等分的甲基基信号，这明确支持了二等分构象。 上述稳定的碳正离子都是SP2 杂化的平面性结构，当平面性不能满足时，碳正离子的能量高，稳定性下降。 ClEtOHAgNO3NRBrBrBr80%乙醇krel110-310-610-13(CH3)3CBr环的刚性无法满足平面结构另外，烯基，苯基碳正离子都是极不稳定的 碳正离子可用1HNMR 来检测。 由于碳正离子的去屏蔽作用，使碳正离子的化学位移比相应的烷烃在更低场出现吸收峰：3.6 ppm3.64.0-4.52.0(CH3)3C(CH3)2CCH2CH35.9.2 碳正离子的重排 由底物离

23、解形成的碳正离子一般有以下结果： R+重排R+消除产物消除Nu-NuR 当介质能够稳定碳正离子，如在强极性弱亲核性溶剂中，往往发生重排，重排的倾向是形成更稳定的碳正离子。 重排反应可以通过烷基、芳基或氢的迁移而发生，最常见的是1，2-迁移重排。R3CCHRR2CCHRRR2CHCHRR2CHCH2R烷基、芳基迁移氢迁移碳正离子骨架迁移的能垒并不是很高的。 一般迁移能力 H Ar R，但并不是绝对的，往往空间因素和电子因素决定了碳正离子的重排。在非亲核性的介质中，碳正离子存活期长，往往可重排到最稳定的碳正离子。ClSbF5/SO2-60CH3+ 在亲核性的介质中，碳正离子可为亲核体所截获，只有快

24、速的重排反应才能发生，因此，亲核体亲核性的大小将决定重排程度。 例5-16：对甲苯磺酸2-丁酯的溶剂解反应： CH3CH2CH14CH3OTsCH3CH2CH14CH3OCCH3CH3CHCH214CH3OCCH3OO+(91%)(9%)（重排产物）CH3CH2CDCD3OTsCF3CO2HCH3CH2CDCD3O2CCF3CH3CHCHDCD3CH3CHDCHCD3CH3CDCH2CD3O2CCF3O2CCF3O2CCF349%45%4%2%CH3CH2CDCD3OTsCH3CCCD3DHHCH3CCCD3HHDCH3CCCD3HDH12341234CH3CO2H亲核性 CH3CO2H CF3CO2H。重排9%50% 例5-17：环己基正离子的重排： CH2CH3?这样的过程需要很高的活化能实际上是通过“角端质子化的环丙烷”结构重排的：