不对称催化氢化课件

1、不对称催化氢化2013110872 徐宁 手性合成技术即不对称合成技术。自19 世纪Fi s ch e r 开创不对称合成反应研究领域的10 年来, 得到了迅速的发展, 期间可分为4 个阶段:(1) 手性源的不对称反应;(2 )手性助剂的不对称反应;(3) 手性试剂的不对称反应;(4 )不对称催化反应。其中不对称催化反应以其催化量和可循环使用的特殊优异性, 被认为是近30 年来有机化学领域中最重要的突破之一。不对称氢化反应是世界上第一个在工业上使用的不对称催化反应。自Knowles 和Horner 发现的手性膦- 铑催化剂的不对称催化氢化反应以来, 人们抓住不对称催化反应的关键新型手性配体的设

2、计和合成, 得到了数以百计的新型手性膦配体, 如DIPAMP, DIOP, BINAP , BPE 和Duphos , Chirophos , BPPM, SpirOP , DPAMPP等。配体用于各种含双键化合物的不对称催化氢化反应, 得到了高立体选择性和高催化活性。应用该技术生产的手性药物有很多, 其中最具有代表性的药物是L- 多巴、( S) - 萘普生以及抗生素等。L一多巴1是治疗帕金森病的良药：反应中的关键步骤就是利用铑(I)和手性配体Dipamp生成的手性铑膦络合物催化剂，使一乙酰胺基肉桂酸的衍生物发生不对称氢化反应，生成N一乙酸基苯丙氨酸的衍生物。反应的对映选择性达到95%e. e

3、.以上。 使用使用Noyori手性催化剂手性催化剂BINAP-Ru(II)，它对，它对C=C、C=O、C=N双键的不对称催化加氢都有极好双键的不对称催化加氢都有极好的对映的对映选择性。选择性。 例如：例如： 诺华诺华(Novartis)公司开发的手性公司开发的手性Ir（I）配合）配合物催化剂，用于合成除草剂物催化剂，用于合成除草剂(S)-异丙甲草胺异丙甲草胺（metolachlor）的重要中间体，能高效地完成）的重要中间体，能高效地完成不对称氢化反应，是不对称催化反应工业化的不对称氢化反应，是不对称催化反应工业化的又一成功例子。又一成功例子。 据据统计在己工业化的不对称反应应用实例统计在己工业

4、化的不对称反应应用实例中，不对称氢化反应约占到中，不对称氢化反应约占到70%。手性手性过渡金属络合物催化剂过渡金属络合物催化剂 手性配体手性配体 手性手性膦膦配体配体手性手性配体配体 不对称催化反应的关键是设计和合成具不对称催化反应的关键是设计和合成具有高催化活性和高对映选择性的手性催化有高催化活性和高对映选择性的手性催化剂剂。 其中手性配体是手性催化剂的关键。其中手性配体是手性催化剂的关键。 手性手性配体有手性膦、手性胺、手性硫化配体有手性膦、手性胺、手性硫化物等。物等。手性手性膦配体膦配体 1968年年Knowles1和和Horner2用手性膦代替三苯基膦。用手性膦代替三苯基膦。在在 -乙

5、酰胺基肉桂酸的不对称氢化中，乙酰胺基肉桂酸的不对称氢化中，1为为28% e.e., PAMP为为50-60% e.e, CAMP为为88% e.e.。手性手性膦配体膦配体 1971年年Kangan等人以天然酒石酸为原料合成了手性等人以天然酒石酸为原料合成了手性1,4-二膦配体二膦配体DIOP。手性手性膦配体膦配体 光学纯的光学纯的(S)-BINAP的合成方法是由的合成方法是由Noyori报道报道的的1。手性手性二胺配体二胺配体手性膦配体的制备手性膦配体的制备手性膦配体的制备手性膦配体的制备下面主要在以下三个方面讨论不对称催化氢化反应：下面主要在以下三个方面讨论不对称催化氢化反应：一、碳碳双键的

6、一、碳碳双键的不对称不对称催化氢化催化氢化二、羰基的不对称催化氢化二、羰基的不对称催化氢化三、三、亚胺的不对称亚胺的不对称催化氢化催化氢化三种形式如下：三种形式如下：一、 C=C双键的双键的不对称催化氢化不对称催化氢化反应：反应： 1、 -乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对称氢化反应称氢化反应； 2、 ,-不饱和羧酸及其衍生物的不对称不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化反应。氢化反应。 在在C=C双键不对称氢化反应的研究中人双键不对称氢化反应的研究中人们发现，当们发现，当C=C双键上带有极性基团时，往双键上带有极性基团时，往往可以得到较高的光学产率。往可以得到较高的光学产

7、率。 这是因为：这些极性基团可以和催化剂的这是因为：这些极性基团可以和催化剂的金属配位，增强了催化剂金属配位，增强了催化剂-反应物所形成的配反应物所形成的配合物的刚性，从而提高了反应的对映选择性。合物的刚性，从而提高了反应的对映选择性。 极性极性官能团可以是氨基、酰胺基、羧官能团可以是氨基、酰胺基、羧基、酯基、羰基、羟基等。基、酯基、羰基、羟基等。 近年来近年来，简单烯烃的不对称氢化反应，简单烯烃的不对称氢化反应的研究也取得了进展，在金属铱、钛等催的研究也取得了进展，在金属铱、钛等催化剂的作用下，也获得了很好的对映选择化剂的作用下，也获得了很好的对映选择性。性。1、 -乙酰胺基丙烯酸及其衍生物

8、的不乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对称氢化反应：对称氢化反应： -乙酰胺基丙烯酸及乙酰胺基丙烯酸及其衍生物是最早进行其衍生物是最早进行不对称催化氢化反应不对称催化氢化反应并获得成功的烯烃底并获得成功的烯烃底物。物。 化学结构见右图：化学结构见右图：COOR1RNHAc基本基本化学反应：化学反应：COOR1RNHAcCOOHRNHAcH2手性铑催化剂 (酰氨基)丙烯酸衍生物的不对称氢化氢氢 源：源： H2手性催化剂：手性催化剂： 过渡金属手性催化剂（常用的是手过渡金属手性催化剂（常用的是手性铑催化剂性铑催化剂 配体为手性膦配体配体为手性膦配体C2对称性对称性 ）等）等底底 物：物： -乙酰胺基丙烯

9、酸及其衍生物乙酰胺基丙烯酸及其衍生物对对底物的要求：底物的要求：为获得高对映选择性，底物必须具备为获得高对映选择性，底物必须具备： 烯烃烯烃-碳上必须有强的电负性基团；碳上必须有强的电负性基团；除除C=C双键外，需要有第二个配位基团，双键外，需要有第二个配位基团，以便与中心金属生成整合环，增强配合物的以便与中心金属生成整合环，增强配合物的刚性；刚性；Z-构型比构型比E-构型选择性高。构型选择性高。 NMR光谱的研究表明：光谱的研究表明：Z-构型以构型以C=C双键双键和酰胺键与金属配位，而和酰胺键与金属配位，而E-构型以构型以C=C双键和双键和羧基配位。羧基配位。 Z -构型构型-乙酰胺基丙烯酸

10、及其衍生物具有乙酰胺基丙烯酸及其衍生物具有很高的对映选择性；很高的对映选择性； E-构型底物在同样条件下的不对称氢化反构型底物在同样条件下的不对称氢化反应对映选择性较差，而且反应速度也慢。应对映选择性较差，而且反应速度也慢。烯胺烯胺的不对称氢化反应：的不对称氢化反应： 在铑在铑-手性二膦催化剂的作用下，烯胺手性二膦催化剂的作用下，烯胺(enamide)也可以发生不对称氢化反应。也可以发生不对称氢化反应。 烯胺的不对称氢化反应是制备手性酰胺烯胺的不对称氢化反应是制备手性酰胺(或或手性胺手性胺)的有效方法之一的有效方法之一。 催化反应见下表催化反应见下表: 该部分化合物包括：该部分化合物包括：,-

11、不饱和羧酸、不饱和羧酸、,-不饱和酯、不饱和酯、,-不饱和酰胺的不对称氢不饱和酰胺的不对称氢化反应化反应，研究较多的研究较多的的的是是-芳基丙烯酸的不芳基丙烯酸的不对称氢化反应。对称氢化反应。2、,-不饱和羧酸及其衍生物的不对不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化反应：称氢化反应： 具有光学活性的具有光学活性的-芳基丙烯酸是一类有效的消芳基丙烯酸是一类有效的消炎镇痛药物，例如：奈普生（炎镇痛药物，例如：奈普生（naproxen）和异）和异丁基布洛芬（丁基布洛芬（ibuprofen）。）。 Mibefradil 1 是一种新型钙拮抗剂，是一种新型钙拮抗剂，用于治疗高血压和心绞痛。为了引入手用于治疗高血

12、压和心绞痛。为了引入手性中心合成该化合物的关键中间体是性中心合成该化合物的关键中间体是（S）-2，它可以通过不饱和酸，它可以通过不饱和酸3的不对的不对称氢化反应一步合成：称氢化反应一步合成： 具有具有C2对称性的手性半咕啉对称性的手性半咕啉（semicorrins，A）和钴的配合物，在）和钴的配合物，在NaBH4的存在下，是催化的存在下，是催化,-不饱和羧酸酯不饱和羧酸酯和和,-不饱和酰胺氢化的有效的对映选择性不饱和酰胺氢化的有效的对映选择性催化剂。例如：催化剂。例如： 当底物中有共轭双键时，该反应只高选当底物中有共轭双键时，该反应只高选择性地氢化还原择性地氢化还原,-不饱和双键，而对不饱和双

13、键，而对，-双键不发生反应。例如：双键不发生反应。例如： 哌啶甲酸和抗癫痫药物噻加宾（R）-tiagabine）的合成应用到了碳碳双键的不对称催化氢化。2、C=O双键的不对称氢化反应双键的不对称氢化反应 带有官能团的光学活性仲醇，是合带有官能团的光学活性仲醇，是合成具有生物活性化合物的重要中间体成具有生物活性化合物的重要中间体。 通过前手性酮的不对称氢化反应，通过前手性酮的不对称氢化反应，是获得具有光学活性仲醇的重要途径。是获得具有光学活性仲醇的重要途径。2.1 带有带有官能团的酮的不对称氢化反应官能团的酮的不对称氢化反应 酮带有的官能团可以是卤素、羟基、酮带有的官能团可以是卤素、羟基、胺基、

14、酰胺基、酯基等。胺基、酰胺基、酯基等。通过羰基的不通过羰基的不对称氢化反应可以得到具有光学活性的对称氢化反应可以得到具有光学活性的卤代醇、二醇、氨基醇、羟基酰胺、羟卤代醇、二醇、氨基醇、羟基酰胺、羟基酯等有重要用途的化合物。基酯等有重要用途的化合物。 带有官能团的带有官能团的C=O双键的不对称氢化双键的不对称氢化反应示意图如下：反应示意图如下： （1）-卤代酮的不对称氢化反应：卤代酮的不对称氢化反应： 2-氯苯乙酮的不对称氢化反应，生成氯苯乙酮的不对称氢化反应，生成2-氯氯-1-苯乙基醇。苯乙基醇。 （2）-和和-羰基羧酸衍生物的不对称氢羰基羧酸衍生物的不对称氢化反应：化反应： -和和-羰基羧

15、酸衍生物可以是羰基羧酸衍生物可以是-和和-羰基酸酯、羰基酰胺及羰基内酯等。羰基酸酯、羰基酰胺及羰基内酯等。这这些化合物的不对称氢化反应，生成相应些化合物的不对称氢化反应，生成相应的具有光学活性的的具有光学活性的-和和-羟基基酸酯、羟基基酸酯、羟基酰胺及羟基内酯等。它们是合成许羟基酰胺及羟基内酯等。它们是合成许多重要化合物的中间体。多重要化合物的中间体。 例如：利用例如：利用-羰基酰胺的不对称氢化反应，成功羰基酰胺的不对称氢化反应，成功合成了抗抑郁药物合成了抗抑郁药物Fluoxetine的重要中间体的重要中间体手性手性-羟基酰胺羟基酰胺2。 2.2 简单酮的不对称氢化反应简单酮的不对称氢化反应

16、简单酮的不对称氢化反应难以得到高对简单酮的不对称氢化反应难以得到高对映选择性的产物。因此，设计和合成用于映选择性的产物。因此，设计和合成用于简单酮不对称氢化反应的高效和高对映选简单酮不对称氢化反应的高效和高对映选择性催化剂一直是化学家们关心的问题。择性催化剂一直是化学家们关心的问题。 近年来，近年来，Noyori发现了由发现了由Ru-BINAP手性二胺手性二胺-KOH组成的三元催化体系，它对组成的三元催化体系，它对各种不具官能团的简单酮的不对称氢化反各种不具官能团的简单酮的不对称氢化反应有很好的效果。应有很好的效果。 最近报道了由最近报道了由RuBICP-手性二胺手性二胺-KOH组成的催化体系

17、，它对芳香酮及其组成的催化体系，它对芳香酮及其他芳基烷基酮有很好的反应活性和较好他芳基烷基酮有很好的反应活性和较好的对映选择性。特别是在的对映选择性。特别是在2-乙酰基噻吩乙酰基噻吩及其衍生物的不对称氢化反应中，得到及其衍生物的不对称氢化反应中，得到了了93%e.e.的对映选择性。的对映选择性。 上图中应用改良后的上图中应用改良后的Pt催化剂和催化剂和HCd与与iso-Cn可分别得到可分别得到ee值为值为93%和和86%的的R-和和S-methyl p-chloromandelate，其为实验杀菌剂，其为实验杀菌剂（experimental fungicide）的必要中间体。）的必要中间体。新

18、型止吐药阿瑞吡坦（aprepitant）和治疗轻、中度急性缺血性脑卒的化合物5P恩必普3、 C=N双键的双键的不对称氢化反应不对称氢化反应 含氮的手性化合物在自然界分布很广，含氮的手性化合物在自然界分布很广，其中很多是重要的生物活性分子。在这其中很多是重要的生物活性分子。在这些化合物中，所含的氮在生物活性中起些化合物中，所含的氮在生物活性中起着重要的作用。为了合成这些手性的含着重要的作用。为了合成这些手性的含氮化合物，亚胺的不对称氢化反应是常氮化合物，亚胺的不对称氢化反应是常用的方法之一。用的方法之一。 在亚胺不对称氢化反应的早期研究工作在亚胺不对称氢化反应的早期研究工作中，对映选择性比较好的

19、例子是中，对映选择性比较好的例子是4-甲氧基甲氧基苯乙酮苄基亚胺的不对称氢化反应。苯乙酮苄基亚胺的不对称氢化反应。 C=N双键双键(主要是亚胺主要是亚胺)的不对称氢化的不对称氢化反应，不如反应，不如C=C双键和双键和C=O双键的不对双键的不对称氢化反应研究的那样多、那样深入。称氢化反应研究的那样多、那样深入。原因是对大多数催化体系，前手性亚胺原因是对大多数催化体系，前手性亚胺的不对称氢化反应只给出中等的光学产的不对称氢化反应只给出中等的光学产率，而且反应的转化率往往也较低。率，而且反应的转化率往往也较低。 这是因为亚胺的不对称氢化反应比烯烃和酮这是因为亚胺的不对称氢化反应比烯烃和酮的不对称氢化

20、反应更复杂，的不对称氢化反应更复杂，除了催化剂本身除了催化剂本身的选择性外，还存在着亚胺的选择性外，还存在着亚胺Z、E异构化的问异构化的问题题 在反应过程中，亚胺会发生在反应过程中，亚胺会发生Z、E异异构体的相互转化，亚胺以两个几何异构构体的相互转化，亚胺以两个几何异构体混合物的平衡状态存在。当手性催化体混合物的平衡状态存在。当手性催化剂与亚胺配位时，必然存在着几种过渡剂与亚胺配位时，必然存在着几种过渡态。这很可能是造成对映选择性低的原态。这很可能是造成对映选择性低的原因。因。 二苯基桥联的二茂钛的配合物（二苯基桥联的二茂钛的配合物（R）-A，在正，在正丁基锂存在下，是亚胺化合物不对称氢化反应

21、的丁基锂存在下，是亚胺化合物不对称氢化反应的优良催化剂，不但反应产率很高，而且立体选择优良催化剂，不但反应产率很高，而且立体选择性也高达性也高达98% e.e.。同时，实验结果显示：反应的。同时，实验结果显示：反应的对映选择性与所用的金属茂催化剂的对映异构体对映选择性与所用的金属茂催化剂的对映异构体纯度有关系。纯度有关系。 当当C=N双键位于环状结构中，亚胺的双键位于环状结构中，亚胺的Z、E异构化问题就不存在了。由于环亚异构化问题就不存在了。由于环亚胺的空间结构已被固定下来，因此在不胺的空间结构已被固定下来，因此在不对称氢化反应中可以获得很高的对映选对称氢化反应中可以获得很高的对映选择性。一择

22、性。一个个典型典型的的例子是，在例子是，在Ru(II )-(R)-BINAP催化剂作用下，亚磺酰丙内催化剂作用下，亚磺酰丙内胺胺(cyclic Sulfonimide)的不对称氢化反应。的不对称氢化反应。 在亚胺不对称氢化中应用最成功的无疑是在亚胺不对称氢化中应用最成功的无疑是Xyliphos配体配体38, 该配体该配体在铱催化高位阻的在铱催化高位阻的N-芳基亚胺芳基亚胺39 的的氢化氢化中表现出超高的活性中表现出超高的活性, 反反应的应的TON 高达高达1000000, 氢化氢化产物的产物的ee 值为值为79%. 这一超高效催化这一超高效催化剂已被剂已被成功用于成功用于年产量万吨的手性除草剂

23、年产量万吨的手性除草剂“金都尔金都尔”41 的工业化的工业化生产生产2012 年年, 利用利用膦膦-亚磷酰胺酯配体亚磷酰胺酯配体(Rc,Ra)-45 应用应用于铱催化高位阻于铱催化高位阻N-芳基亚胺芳基亚胺46 这一具有挑战性这一具有挑战性底物的底物的不对称氢化不对称氢化反应。反应。此外此外, 我我们对们对该催化剂体系在手性除草剂该催化剂体系在手性除草剂“金都尔金都尔”合成中的合成中的应用进行应用进行了了可行性探索可行性探索, 结果表明该催化体系对其中关键结果表明该催化体系对其中关键的亚胺的亚胺中间体的氢中间体的氢化具有很高的活性化具有很高的活性. 不对称催化氢化反应通常需要过渡金属参与，直到最近不对称催化氢化反应通常需要过渡金属参与，直到最近那几年那几年“FLPs”概念的提出及其能够实现氢气活化，为发展概念的提出及其能够实现氢气活化，为发展无金属参与的不对称氢化反应提供了机遇。但光学纯的无金属参与的不对称氢化反应提供了机遇。但光学纯的FLP催化剂难以制备，目前其在不对称催化氢化反应中应用较少。催化剂难以制备，目前其在不对称催化氢化反应中应用较少。 中国科学院化学研究所杜海峰等基于手性烯烃作为中国科学院化学研究所杜海峰等基于