立体定向放射外科治疗联合免疫检测点抑制剂在脑转移瘤中的应用

1、立体定向放射外科治疗联合免疫检测点抑制剂在脑转移瘤中的应用成人全身性恶性肿瘤中脑转移瘤的占比高达20%，脑转移瘤最常继发于肺癌、黑色素瘤以及乳腺癌。据统计，美国的初诊癌症患者中约2%伴有脑转移，高达25%的患者死亡前已发生脑转移，每年总计15万20万新发脑转移患者。脑转移瘤与原发肿瘤在分子及生物学特征方面有所不同，脑转移瘤具有独特的能力，可以逃避机体免疫系统，并穿透血脑屏障，定植于脑实质。脑转移瘤患者通常会出现神经症状，这些症状可能导致患者生活质量和生存率下降。同时脑转移瘤的出现可能是毁灭性的进展，研究显示脑转移的患者比无脑转移的患者预后差，可见脑转移瘤严重影响患者的预后。脑转移瘤的传统治疗策

2、略包括手术、放射治疗（放疗）、糖皮质激素或单独全身治疗，治疗选择通常由患者的特定因素决定，但是如何最佳地联合治疗仍是未知。该文介绍了脑转移瘤的放疗、免疫治疗、立体定向放射外科治疗（stereotacticradiosurgery，SRS）联合免疫检测点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI），探讨了SRS联合ICI的作用机制，及其在脑转移瘤中的治疗价值和研究进展，旨在为SRS联合ICI更好地应用于脑转移瘤提供理论基础。1.放疗脑转移瘤的放疗技术可分为全脑放疗和立体定向放疗。几十年来，全脑放疗一直是脑转移瘤患者的主要治疗方法，对颅内病灶控制良好，能缓解患者症状，改善部

3、分神经功能障碍以及精细动作的协调性。有多项前瞻性随机试验表明，脑转移瘤单纯手术切除局部失败率为55%65%，术后辅助全脑放疗可以降低局部复发率和新转移灶发生率。但全脑放疗对患者记忆能力和认知功能没有改善，甚至可能影响患者学习记忆和思维能力，提示放疗可能损害了与学习记忆功能密切相关的海马结构。全脑放疗常见的分割方式是总剂量30Gy，分10次照射，2周内完成治疗。而海马极易受到辐射损害，Jenrow等报道单次辐射剂量2Gy就可能会引起海马的增殖细胞凋亡。立体定向放疗具有影像引导技术，通过图像引导技术能准确地找到肿瘤所在的位置，精确度能够达到毫米级，能有效减少对周围正常组织的照射。有研究将333例有

4、13个脑转移瘤的患者随机分为全脑放疗组和全脑放疗+SRS组，分析发现有1个脑转移瘤的患者中全脑放疗+SRS相比单用全脑放疗能为患者带来更多的生存获益（6.5vs.4.9个月，P=0.04），证明了SRS的加入提高了生存率，SRS可被用作改善有1个脑转移瘤的患者全脑放疗后局部控制的手段。2016年有研究将213例患者随机分成SRS组（111例）和SRS+全脑放疗组（102例），患者入组条件为：有13个脑转移灶（直径2017年北美中心癌症治疗协作组的一项前瞻性随机研究纳入194例颅内寡转移术后患者，比较了全脑放疗与SRS术后瘤床放疗，结果显示SRS组没有认知功能衰退的生存时间比全脑放疗组长（3.7

5、vs.3.0个月，风险比0.47，P2.免疫治疗大脑曾经被认为是一个免疫特权器官，能积极地抑制任何免疫反应，因为血脑屏障的存在、抗原提呈细胞的缺乏以及神经细胞和胶质细胞不表达主要组织相容复合物。目前已知脑实质的免疫反应受到严密的调节。在已形成的脑转移瘤中，肿瘤微环境由先天免疫系统组成，即小胶质细胞和巨噬细胞，而适应免疫系统主要通过T细胞实现。一方面，脑转移肿瘤细胞可以操纵其微环境中的代谢物和基质成分来影响免疫反应。吲哚胺2,3-双加氧酶是一种将色氨酸分解为犬尿氨酸的酶，肿瘤细胞通过吲哚胺2,3-双加氧酶的过度表达有效消耗微环境中的色氨酸。色氨酸的消耗，激活T细胞的应激反应，抑制其增殖并诱导免疫

6、抑制的调节性T细胞表型。此外，这一过程中犬尿氨酸的释放进一步促进调节性T细胞的分化，以及影响抗原提呈细胞、树突状细胞和巨噬细胞的免疫抑制表型，导致它们分泌更多的调节性细胞因子，如白细胞介素-10和转化生长因子-。对比非小细胞肺癌原发灶，脑转移瘤中有较高的配体即程序性死亡蛋白配体-1（programmeddeathligand-1，PD-L1）表达和较低的肿瘤浸润性淋巴细胞表达。已有学者发现恶性黑色素瘤脑转移灶中原发性肿瘤的免疫原性可能通过募集肿瘤浸润性淋巴细胞影响脑转移瘤的T细胞反应。而脑转移瘤中肿瘤浸润性淋巴细胞的密度似乎与患者脑水肿的程度和总生存期有关。另一方面，脑转移肿瘤细胞可以调节并激

7、活小胶质细胞的功能，产生诱导型一氧化氮合酶和肿瘤坏死因子-，使其溶解靶细胞。因此，脑转移瘤的微环境中存在对免疫治疗有反应的先决条件。在免疫反应过程中具有抑制性免疫调节的位点被称为免疫检测点。为抑制受体和抑制信号通路，这些“检测点”在正常情况下能抑制T细胞的功能，同时在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸。程序性死亡蛋白1（programmedcelldeath1，PD-1）与其配体PD-L1结合，可以防止自我反应。相反，若肿瘤细胞已经进化出免疫逃逸机制，则通过干扰T细胞受体信号转导，过表达PD-L1，诱导PD-1阳性T细胞失能和/或凋亡。ICI则参与抗肿瘤免疫反应的T细胞活化后其表面多种抑制性

8、调节受体表达的上调，与肿瘤细胞表面高表达的相应配体结合，对免疫反应产生抑制作用，下调肿瘤相关免疫反应的强度。ICI不直接作用于肿瘤细胞，而是以单克隆抗体抑制剂的形式来阻断抑制性信号通路，激活全身免疫，增强T细胞活性，避免血脑屏障的阻扰，顺利进入颅内抑制肿瘤生长，最终达到消灭肿瘤的目的。目前研究较多的是PD-1、PD-L1和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4等。在过去的几年里，免疫治疗已经成为治疗黑色素瘤、肺癌、肾癌等原发肿瘤的有效和强有力的策略。比如，有研究显示伊匹木单抗（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂）使24%的未使用类固醇的无症状黑色素瘤脑转移患者病情得以控制。CheckMate-204研究

9、是针对黑色素瘤脑转移采用纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）联合伊匹木单抗治疗的一项临床研究。在这项期试验中，患者入组标准包括：1个可测量病灶，未接受局部放疗，且病灶大小在0.53.0cm。入组患者分为2个队列：无神经系统症状或不需要接受类固醇治疗的患者（无症状，队列A）；有神经系统症状的患者，无论是否接受类固醇治疗（有症状，队列B）。所有患者均接受纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹木单抗一次3mg/kg，3次/周，一共4次，此后采用纳武利尤单抗一次3mg/kg，2次/周，直至病情进展或出现毒性。主要终点指标是颅内临床获益率（完全缓解+部分缓解+疾病稳定6个月）。结果显示队列A中（中位随访20.6个月）

10、，颅内临床获益率为58.4%。队列B的中位随访时间为5.2个月，颅内客观缓解率为16.7%，颅内临床获益率为22.2%。队列A中54.5%的患者发生3/4级不良事件，队列B中55.6%的患者发生不良事件（其中神经系统症状的发生率分别为6.9%和16.7%）。该研究结果提示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗在无症状黑色素瘤脑转移的患者中，显示出了持久的颅内控制率，进一步支持这一治疗可以作为该人群的一线治疗方法。EYNOTE-189和EYNOTE-024这2项临床研究探讨了帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）作为无表皮生长因子受体突变和间变性淋巴瘤激酶融合突变的晚期非小细胞肺癌一线治疗的效果，结果显示对比单纯化

11、学治疗，该药明显延长了未经治疗的转移性非鳞状细胞癌患者的无进展生存期和总生存期。NCT02008227是一项阿特珠单抗（PD-L1抑制剂）对比多西他赛用于一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者的期临床研究，结果表明无论PD-L1的表达状态或病理类型，阿特珠单抗可改善患者总生存率，且安全性良好。意大利的一项对1588例非小细胞肺癌患者的调查随访显示，409例（26%）使用纳武利尤单抗治疗的无症状或局部控制良好的脑转移患者的客观缓解率为17%，疾病控制率为40%，中位总生存期为8.1个月，与无脑转移患者使用纳武利尤单抗获益情况相似。NCT02085070是一项帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌或恶性黑色素瘤

12、脑转移患者的期临床研究，纳入标准为至少1个脑转移灶，直径520mm，无相关神经系统症状，未经治疗的患者，结果显示患者的总体治疗耐受性良好，未发生大于1级的神经系统不良反应事件，34例PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者接受帕博利珠单抗治疗，10例（29%）患者脑转移灶控制较好，脑转移瘤控制或病情稳定的患者无进展生存期为10.7个月，中位总生存期为8.9个月，31%的患者至少生存2年，5例PD-L1不表达的患者没有中枢系统反应，但有2名患者生存超过1年。另外一项回顾性研究显示，43例脑转移的非小细胞患者中16例有症状，纳武利尤单抗治疗后颅内和颅外缓解率分别是9%和11%，无进展生存期分别是3.9

13、个月和2.8个月，虽然PD-L1表达状态未知的患者缓解率比较低，但是颅内与颅外的缓解率较一致。此外，肿瘤相关的血管源性水肿在脑转移中较常见，PD-1抑制剂的使用不会加重水肿的发生。综合来看，PD-1抑制剂可能是体积小而无症状非小细胞肺癌脑转移患者安全有效的治疗选择。随着人们对免疫系统及其在癌症发生和进展中作用的进一步了解，过去10年中癌症的免疫治疗有了重大进展，PD-1/PD-L1抑制剂正逐渐在免疫调节剂中建立起主导地位。美国食品药品监督管理局已经批准纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和德瓦鲁单抗（PD-L1抑制剂）治疗几种转移性癌症。从最初的获批二线、三线治疗到目前的一线治疗，如帕博利珠单抗单药、帕

14、博利珠单抗联合化学治疗作为一线治疗用于无表皮生长因子受体突变和间变性淋巴瘤激酶融合突变晚期非小细胞肺癌，以及德瓦鲁单抗用于未手术的期非小细胞肺癌同步放疗和化学治疗后的维持治疗，PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗领域的地位日益突出。3.SRS联合ICI放疗和免疫系统之间的密切联系早在100多年前由Murphy等提出。然而，放疗的免疫原性效应却被忽略了几十年。在过去的1015年中，有临床前研究表明，辐射可以作为一种原位疫苗，因为它能使肿瘤相关抗原释放，从而激活抗原提呈细胞向引流淋巴结迁移，在那里启动细胞毒CD8+T细胞，产生适应性免疫应答。辐射本身也可激活肿瘤微环境的许多免疫抑制机制，如转化生长

15、因子-的释放，导致CD4+T细胞转化为调节性T细胞，以及肿瘤相关巨噬细胞极化为免疫抑制M2表型。此外，辐射导致三磷酸腺苷的释放，在肿瘤微环境中迅速分解为腺苷。细胞外腺苷的局部积累抑制树突状细胞和效应T细胞，同时促进调节性T细胞的增殖。同时，其他研究也强调了使用ICI（如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂）的情况下低分割放疗方案（如总剂量24Gy，分3次照射）对比单次大剂量（如总剂量20Gy，单次照射）可产生更强大的CD8+T细胞对抗原的识别及其介导的免疫应答，并提高生存率。其次，临床前模型还发现T细胞减少可能是由于在骨髓中分离了幼稚的T细胞，是肿瘤引起全身免疫抑制的另一种机制。当肿瘤穿过血脑屏

16、障进入颅内时，会导致T细胞隔离，随着T细胞1型1-磷酸鞘氨醇受体表达的降低，逆转T细胞在骨髓中的隔离和抑制1型1-磷酸鞘氨醇受体内化可作为免疫治疗的辅助手段。以上数据表明，中枢神经系统和外周免疫系统之间存在相互作用，可能导致全身免疫抑制。这意味着脑转移瘤的存在实际上可能降低免疫检查点抑制剂的疗效，会促进全身疾病的进展。此外，有证据表明，脑转移瘤除了抑制脑内免疫微环境外，还通过多种机制诱导全身免疫抑制，包括分泌转化生长因子-和使骨髓中的幼稚淋巴细胞分离。Jackson等利用B16黑色素瘤在大脑和其他周边部位的转移模型，发现脑转移黑色素瘤由于肿瘤特异性T细胞功能失调以及继发小胶质细胞分泌转化生长因

17、子-的增加，其耐受性强于中枢神经系统外类似大小的肿瘤。在这项研究中，肿瘤抗原特异性疫苗接种和局部放疗的结合逆转了T细胞耐受，提高了T细胞效应细胞与T调节细胞的比例，还导致小胶质细胞分泌转化生长因子-的减少，提高了脑转移瘤小鼠的生存率。这些数据表明，脑转移瘤可能损害全身抗肿瘤免疫，从而加速中枢神经系统内外的肿瘤进展，通过疫苗接种和放疗相结合可以恢复抗肿瘤免疫。KEYNOTE-001是第1项评估抗PD-1药物帕博利珠单抗用于初治或经治晚期非小细胞肺癌疗效和安全性的临床研究，该研究随访数据显示试验组与对照组的5年生存率分别为23.2%和15.5%，帕博利珠单抗使晚期非小细胞肺癌患者的总生存期明显延长

18、。该研究对免疫治疗前接受放疗的单中心数据的二次分析发现，42例患者接受放疗，4例接受颅内放疗，55例患者未放疗，接受放疗患者与未放疗患者的中位无进展生存期分别为4.4个月和2.1个月（P=0.019），中位总生存期分别为10.7个月和5.3个月（P=0.026），可见免疫治疗联合放疗可发挥协同作用，明显延长了晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期。2015年，Kiess等发表了一项回顾性研究，纳入SRS和伊匹木单抗治疗的46例黑素瘤脑转移患者，SRS单次剂量为1524Gy，分为3组：伊匹木单抗前SRS组、伊匹木单抗同步SRS组（连续使用伊匹木单抗之间或伊匹木单抗治疗后1个月内进行SRS）

19、和伊匹木单抗后SRS组（伊匹木单抗治疗后1个月进行SRS），1年内脑转移灶控制率分别为36%、31%和8%。另外一项回顾性研究纳入70例黑色素瘤、非小细胞肺癌或肾细胞癌脑转移患者，SRS联合应用伊匹木单抗和/或帕博利珠单抗/纳武利尤单抗治疗脑转移患者的中位总生存期分别是：ICI后SRS组为12个月，ICI前SRS组为15个月和ICI同步SRS组为18个月。分别与ICI同步SRS组比较，结果显示，ICI后SRS组（P=0.002，风险比=3.82）和ICI前SRS组（P=0.002，风险比=2.64），ICI同步SRS组生存率优势明显。综上，免疫治疗联合放疗对脑转移患者有协同作用，同时该作用可能会在SRS在ICI之前或同时使用时更明显。虽然SRS联合ICI治疗脑转移患者可以提高生存率，但也可能增加放射性脑坏死风险，这也需要重视。最近的一项研究发现，接受SRS治疗的黑色素瘤脑转移患者中，联合伊匹木单抗组与单纯SRS组相比，放射性脑坏死发生率较高（SRS+伊匹木单抗组6%8%vs.SRS组0%，P=0.005）。另一项回顾性研究纳入480例非小细胞肺癌脑转移患者，发现SRS联合免疫靶向治疗与SRS单独治疗发生有症状放射性脑坏死的比例分