哮喘联合治疗药理学基础

1、深圳市人民医院呼吸内科深圳市人民医院呼吸内科 吴迪吴迪哮喘联合治疗方案的优秀药理学基础哮喘联合治疗方案的优秀药理学基础21GINA:吸入疗法(吸入装置+吸入型药物)是治疗哮喘的最有效方法提纲2ICS/LABA的协同机制3吸入装置是确保吸入药物发挥作用的基础31GINA:吸入疗法(吸入装置+吸入型药物)是治疗哮喘的最有效方法提纲2ICS/LABA的协同机制3吸入装置是确保吸入药物发挥作用的基础全身给药全身给药口服口服注射注射吸入给药吸入给药定量吸入定量吸入(MDI)干粉吸入干粉吸入(DPI)雾化吸入雾化吸入(Nebulizer)哮喘药物发展历史：吸入型ICS/LABA成为中重度哮喘治疗的基石众多

2、证据和指南已经证明：吸入型ICS/LABA是目前中重度哮喘患者首选的控制药物1970年：短效2受体激动剂1972年：吸入性糖皮质激素1980s：长效2受体激动剂2001年：固定剂量的联合制剂(ICS+LABA)National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma-Summary Report 2007. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5 Supp

3、l):S94-S138. GINA updated 2013 吸入治疗是呼吸治疗的主要手段吸入治疗是呼吸治疗的主要手段 吸入治疗是哮喘治疗的首选方法吸入治疗是哮喘治疗的首选方法 吸入糖皮质激素是哮喘的基本治疗吸入糖皮质激素是哮喘的基本治疗 使药物最大限度到达目标组织使药物最大限度到达目标组织(呼吸道呼吸道)，直接发挥疗，直接发挥疗效。效。 保证药物最小限度到达其它组织，将药物引起的副保证药物最小限度到达其它组织，将药物引起的副作用降至最小。作用降至最小。 吸入装置：哮喘吸入疗法的重要基础 吸入装置的种类压力定量吸入器 (pMDI) 压力定量吸入器 (pMDI) + 储雾罐(Spacer)干粉吸

4、入器(DPI)- 都保(Turbuhaler) 准纳器(Accuhaler) 吸乐(Handihaler) 雾化器(Nebulizer) 不同吸入装置将药物送入下呼吸道的效率不同 另外，患者的某种偏爱及吸入装置的便利及简易程度不但影响药物的使用，同时也影响患者对治疗和长期控制哮喘的信心GINA 2013吸入型ICS/LABA+理想的吸入装置实现吸入药物需求理想的吸入装置吸入型ICS/LABA实现对吸入药物的需求机械空气动力学物理化学Borgstrm L, Asking L, Thorsson L. Idealhalers or realhalers? A comparison of Disku

5、s and Turbuhaler. Int J Clin Pract. 2005;59(12):1488-14951GINA:吸入疗法(吸入装置+吸入型药物)是治疗哮喘的最有效方法提纲2ICS/LABA的协同机制3吸入装置是确保吸入药物发挥作用的基础11ICS 炎症细胞浸润/激活 黏膜肿胀 细胞增生 上皮受损 基膜增厚呼吸道炎症/重塑 ICS的作用临床症状Johnson M. Interactions between corticosteroids and beta2-agonists in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. P

6、roc Am Thorac Soc. 2004;1(3):200-206.12选择ICS的原则理想的ICS良好的抗炎作用安全性(全身效应低)13常见ICS的化学结构所有糖皮质激素均含21个碳原子的基本甾核1C21位游离羟基布地奈德(BUD)16、17位亲脂性乙酰基团1二丙酸倍氯米松(BDP)丙酸氟替卡松(FP)糠酸莫米他松(MF)Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin T

7、her. 2003; 25 Suppl C:C28-C41.Hochhaus G, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties important for inhaled corticosteroids. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 98(Suppl 2): S7S15结构小不同，作用大不同布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性高气道选择性全身效应低长效抗炎16/17位亲脂性乙酰基团C21位游离羟基高受体亲和力1高气道滞留率1肝脏首过效应*强1独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间1*肝脏首

8、过效应：指某些药物在首次通过肝脏时，部分被代谢灭活而使进入体循环的药量减少。21. Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther. 2003;25 Suppl C:C28-C41.2. 杨世杰 主编, 药理学. 第2版. 北京: 人民卫生出版社, 2010.15布地奈德独特的酯化作用 一部分布地奈德与糖皮质激素（GCS）受体结合发挥抗炎作用 未与GCS受体作用的布地奈

9、德发生酯化作用，生成酯化布地奈德 无活性的酯化布地奈德在细胞内形成“布地奈德”池 酯化布地奈德在酯酶的作用下缓慢释放出布地奈德，再与GCS受体结合，发挥抗炎作用Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther. 2003;25 Suppl C:C28-C41.布地奈德酯化作用带来的临床意义-在气道的抗炎时间显著延长用药12小时后TNF- 浓度(pg/mL) 3503002

10、502001501005000.9%盐水p0.05布地奈德 氟替卡松n=20n=23n=23n 切除肾上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）气管内滴注，6小时后在气管内滴注脂多糖（LPS），再过6小时后进行气管和主支气管灌洗，检测灌注液TNF-水平Miller-Larsson A, Jansson P, Runstrm A, et al. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due to esterification. Am J Respir Crit Care Med

11、. 2000;162(4 Pt 1):1455-1461.59%, P0.0226%17什么是理想的ICS？理想的ICS良好的抗炎作用安全性(全身效应低)18布地奈德是目前FDA批准的唯一孕期B类*吸入型糖皮质激素*孕期B类：动物实验阴性，无人体资料。或动物试验阳性，但大量的人体临床应用数据阴性。瑞典医学出生登记数据库：瑞典99%孕妇（1995-1998）孕早期使用布地奈德N=2968普通孕妇人群胎龄出生体重身高死胎多胎两组是否有差别？CFR - Code of Federal Regulations Title 21-FOOD AND DRUGSCHAPTER I-FOOD AND DRUG

12、 ADMINISTRATION DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN ERVICESSUBCHAPTER C-DRUGS: GENERAL. /scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?fr=201.57Norjavaara E, de Verdier MG. Normal pregnancy outcomes in a population-based study including 2,968 pregnant women exposed to budesonide. J

13、Allergy Clin Immunol. 2003;111(4):736-742.19布地奈德是理想的ICS!理想的ICS良好的抗炎作用安全性(全身效应低)小结20急性发作LABA 支气管收缩 支气管高反应性 增生 炎症介质释放平滑肌功能障碍LABA的作用Johnson M. Interactions between corticosteroids and beta2-agonists in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):200-206. 212受体激动剂的发展史

14、190019602000肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗选择性速效长效Diamant Z, Boot JD, Virchow JC. Summing up 100 years of asthma. Respir Med. 2007;101(3):378-388. 常见2受体激动剂的药理学特性沙丁胺醇：短侧链福莫特罗：中等长侧链沙美特罗：长侧链高度亲水性适中的亲水和亲脂性高度亲脂性Ltvall J. Pharmacological similarities and differences between beta2-agonists. Respir Med. 2001;95 Supp

15、l B:S7-S1123适中的亲水性和亲脂性使福莫特罗能够快速起效、同时具有长效作用长效速效量效Ltvall J. Pharmacological similarities and differences between beta2-agonists. Respir Med. 2001;95 Suppl B:S7-S1124福莫特罗全身效应短暂吸入福莫特罗以后肺部效应和全身效应示意图a：吸入性福莫特罗作用时间长（12小时）b：典型吸入性短效2激动剂一般作用时间为4-6小时c和d：两个研究已经证明，福莫特罗在高剂量时全身效应时间短，与传统的吸入性2激动剂相似，在治疗剂量时，其全身效应一般很小以致

16、无法测量1. Palmqvist M, Persson G, Lazer L, et al. Inhaled dry-powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. Eur Respir J. 1997;10(11):2484-2489.2. Borgstrm L, Derom E, Sthl E, et al. The inhalation device influences lung deposition and bronchod

17、ilating effect of terbutaline. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153(5):1636-1640.3. Ttterman KJ, Huhti L, Sutinen E, et al. Tolerability to high doses of formoterol and terbutaline via Turbuhaler for 3 days in stable asthmatic patients. Eur Respir J. 1998;12(3):573-579.4. Rosenborg J, Bengtsson T, La

18、rsson P, et al. Relative systemic dose potency and tolerability of inhaled formoterol and salbutamol in healthy subjects and asthmatics. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(5):363-370.25含福莫特罗治疗未增加哮喘相关或心脏相关的死亡事件n 荟萃分析：汇总64项为期3-12个月涉及福莫特罗的随机、对照、平行组哮喘试验数据事件/1000患者/年哮喘相关死亡事件 RR*: 1.57; 95%CI: 0.31-15.1心脏相关死亡事

19、件RR*: 0.35; 95%CI: 0.12-1.02含福莫特罗治疗组（伴或不伴ICS，n=49906）对照组（不含LABA治疗，n=18098）NSNSSears MR, Ottosson A, Radner F, et al. Long-acting beta-agonists: a review of formoterol safety data from asthma clinical trials. Eur Respir J. 2009;33(1):21-32. 26临床症状/急性发作LABA 支气管收缩 支气管高反应性 增生 炎症介质释放平滑肌功能障碍ICS 炎症细胞浸润/激活

20、黏膜肿胀 细胞增生 上皮受损 基膜增厚呼吸道炎症/重塑ICS+LABA双效协同互补模式Johnson M. Interactions between corticosteroids and beta2-agonists in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):200-206 27ICS+LABA双效协同作用的机制 2-受体激动剂可以增强糖皮质激素的抗炎作用 糖皮质激素可以增加 2-受体表达 糖皮质激素可以预防因长期使用 2-受体激动剂而产生的受体下调 ICS/LABAI

21、CSLABA糖皮质激素受体抗炎作用支气管扩张Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting beta2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J. 2002;19(1):182-191.28分别观察布地奈德、福莫特罗以及布地奈德/福莫特罗的作用炎症因子1.CCL5 (募集嗜酸粒细胞)2.CXCL8 (募集中性粒细胞)3.CXCL10 (募集淋巴细胞)4.IL-6 (募集单核巨噬细胞)重构因子1.VEGF (血管内皮生长因子)2.bFGF

22、(成纤维细胞生长因子)ICS/LABA联合使用的协同作用Skevaki CL, Christodoulou I, Spyridaki IS, et al. Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus. Clin Exp Allergy. 2009;39(11):1700-1710. 2975%CXCL8 release%CXCL10release0100125F8F7B9F7B8F7*755025

23、#B8F8B9F8B80100125*755025#*#%VEGF release0100125*5025#*#B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9募集中性粒细胞募集淋巴细胞血管内皮生长因子*P0.05* * P0.01* * *P0.001(vs. 阳性对照) P0.01 P0.001P0.0001(vs. 福莫特罗单药)#P0.05# P0.01#P0.001#P0.0001 (vs. 布地奈德单药)布地奈德/福莫特罗联合使用对CCL5、CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有协同作用，更强地抑制这些炎症因子的释放ICS/

24、LABA联合使用可更强地抑制炎性因子和气道重构因子B8：布地奈德10-8MF7：福莫特罗10-7M布地奈德单药福莫特罗单药布地奈德/福莫特罗联合Skevaki CL, Christodoulou I, Spyridaki IS, et al. Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus. Clin Exp Allergy. 2009;39(11):1700-1710. 30ICS+LABA具有协同

25、作用 布地奈德/福莫特罗联合使用可抑制所有观察的炎性因子和气道重构因子，两药联合作用呈协同和剂量相关性。 这些数据支持联合使用布地奈德和福莫特罗治疗哮喘和COPD，以及其在急性发作期间的强化作用。Skevaki CL, Christodoulou I, Spyridaki IS, et al. Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus. Clin Exp Allergy. 2009;39(11)

26、:1700-1710. 31ICS+LABA=协同作用小结321GINA:吸入疗法(吸入装置+吸入型药物)是治疗哮喘的最有效方法提纲2ICS/LABA的协同机制3吸入装置是确保吸入药物发挥作用的基础33吸入性药物到达肺部才能发挥作用n 肺部沉积是吸入性药物发挥作用的绝对要求1；n 对哮喘患者的成功管理依赖于足够的药物到达肺部21. Pauwels R, Newman S, Borgstrm L. Airway deposition and airway effects of antiasthma drugs delivered from metered-dose inhalers. Eur R

27、espir J. 1997;10(9):2127-3218.2. Jackson C, Lipworth B. Optimizing inhaled drug delivery in patients with asthma. Br J Gen Pract. 1995;45(401):683-687.肺部沉积率，是评价到达肺部药物量的重要指标肺部沉积肺部沉积率：是评估到达肺部的药物量的重要指标1糖皮质激素吸入体内的过程21. Borgstrm L, Asking L, Thorsson L. Idealhalers or realhalers? A comparison of Diskus a

28、nd Turbuhaler. Int J Clin Pract. 2005;59(12):1488-1495.2. Hochhaus G, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties important for inhaled corticosteroids. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 98(Suppl 2): S7S15.肺部沉积率越高，装置越有效 在所有因素相同的情况下，一种装置能使更多的药物剂量到达肺部， 说明这种装置越有效1Borgstrm L, Asking L, Thorsso

29、n L. Idealhalers or realhalers? A comparison of Diskus and Turbuhaler. Int J Clin Pract. 2005;59(12):1488-1495.如何评估吸入药物的肺部沉积率？体内研究（in vivo）1体外研究（in vitro）1 多级液体冲击系统multi stage liquid impinger system 放射性标记成像技术 药代动力学方法体内 vs. 体外：临床医生不应把过多的精力放在体外研究结果的比较上，因为它们不能很好地预测体内发生了什么21. Jackson C, Lipworth B. Optimizing inhaled drug delivery in patients with asthma. Br J Gen Pract. 1995;45(401):683-687.2. Borgstrm L, Asking L, Thorsson L. Idealhalers or realhalers? A comparison of Diskus and Turbuhaler. Int J Clin Pract. 2005;59(12):1488-1495.都保装置的肺部沉积率如