丙肝疾病知识1

1、198619891.davis et al. nejm 1989；2.dibisceglie et al. nejm 1989; 3. saracco g, et al. hepatology. 1993; 18(6): 1300-5; 4. brillanti s, et al. 1994; 107(3): 812-7; 5. /1997/1997hepatitisc105html.htm.1993svr20%1994svr40%19911997罗氏首个普罗氏首个普通干扰素通干扰素产品上市产品上市普通干扰素首普通干扰素首次治疗非甲非次治疗非甲非乙

2、型肝炎，并乙型肝炎，并验证有效验证有效1,2fda批准批准罗扰罗扰素素用于临床治用于临床治疗慢性丙肝疗慢性丙肝普通干扰素普通干扰素48周疗程的疗效周疗程的疗效优于优于24周周3普通干扰素普通干扰素+利利巴韦林方案有巴韦林方案有更好的疗效更好的疗效4nih提出普通干提出普通干扰素治疗慢性丙扰素治疗慢性丙肝的标准方案肝的标准方案5nfda批准ifn-2a用于临床治疗慢性丙肝nreichard首次报告应用rbv单药治疗慢性丙肝治疗后所有患者的alt均有不同程度下降，但停药后全部患者均出现alt反弹，且病毒学和组织学均未见好转reichard o, et al. lancet. 1991; 337:

3、1058-61.1991n brillanti首次报告ifn+rbv联合治疗ifn单药无应答慢性丙肝患者治疗6个月，停药后只有联合治疗组患者的alt仍然维持低水平随访9个月时，联合治疗组40%达到alt正常和svr，而ifn单药治疗组全部复发brillanti s, et al. gastroenterology. 1994; 107: 812-7.1994n 普通ifn初始治疗的推荐剂量为3miu/每周3次，共治疗12个月n 治疗3个月后，无应答的患者，可以考虑ifn+rbv联合治疗或其他治疗方案nih management of hepatitis c consensus conferen

4、ce statement. /1997/1997hepatitisc105html.htm. 1997n 血药浓度波动明显，在体内无法持续发挥作用n 单药治疗的svr率基本不超过20%n 与rbv联合治疗的svr率在20%40%n 临床需要更高效的治疗方案，提高svr率lauer gm, walker bd. n engl j med. 2001; 345: 41-52.pharmaceutical journal. 2008; 280; 753-54.普通普通ifn在体内的药代动力学在体内的药代动力学1.fried mw et al. n eng

5、l j med. 2002; 347(13): 975-82；2. /2002/2002hepatitisc2002116main.htm; 3.hadziyannis sj, et al. ann intern med. 2004; 140(5): 346-55；4.zeuzem s, et al. j hepatol. 2005; 43(2): 250-7; 5.swain et al, easl 2007 2002200420072005至今至今iii期临床派罗欣期临床派罗欣疗效全面优于疗效全面优于普通干扰素普通干扰素1获得国际多中获得国际多

6、中心临床试验最心临床试验最高总体高总体svr率率4制定慢性丙肝制定慢性丙肝标准治疗方案标准治疗方案3证实证实派罗欣治疗派罗欣治疗获得获得svr即为彻即为彻底根治底根治5nih推荐派罗欣推荐派罗欣+利巴韦林作为丙利巴韦林作为丙肝治疗的金标准肝治疗的金标准2g1: svr约约4050%g2/3: svr约约80%获准用于获准用于派罗欣的药物特性：n延长药物半衰期，维持较为稳定的血药浓度n经大分子peg修饰，可减少抗原-抗体反应n 缓解体内蛋白酶的降解过程n 富集于肝脏和血液，固定剂量给药2002fried mw, et al. n engl j med. 2002; 347:975-82.frie

7、d研究2002hadziyannis研究研究hadziyannis s, et al. ann intern med 2004; 140: 346-55.n 基因基因1型型派罗欣派罗欣180 g+rbv10001200 mg/天，天，48周疗程周疗程n 基因基因2/3型型派罗欣派罗欣180 g+rbv800 mg/天，天， 24周疗程周疗程20021fried mw, et al. n engl j med. 2002;347:975-982; 2hadziyannis s, et al. ann intern med. 2004;140:346-355.fried 研究hadziyannis

8、研究派罗欣180 mcg+利巴韦林1000/1200 mg/天 普通干扰素3 miu + 利巴韦林1000/1200 mg/天派罗欣180 mcg+利巴韦林1000/1200 mg/天0%20%40%60%peg-intron (peginterferon alfa-2b). kenilworth, nj: schering corporation.jacobson im, et al. abstract presented at 56th aasld; nov. 11-15, 2005.*in large, multi-center, prospective, randomized cont

9、rolled studiesmanns研究win r研究peg-ifn-2b (12kd) 1.5 mcg +利巴韦林800 mg/天普通干扰素3 miu +利巴韦林1000/1200 mg/天peg-ifn-2b (12kd) 1.5 mcg +利巴韦林800 mg/天peg-ifn-2b (12kd) 1.5 mcg + 利巴韦林800-1400 mg/天0%20%40%60%n ifn+rbv的疗效优于ifn单药治疗n peg-ifn可达到更好的svr率，且不会产生更严重的毒副作用n 基因1型需要48周治疗，基因2/3型24周治疗nih management of hepatitis c

10、 consensus conference statement. /2002/2002hepatitisc2002116main.htm2002n以循证医学为原则，参照国内外研究成果制订n中国丙肝治疗与世界最先进治疗理念保持同步npeg-ifn +rbv方案作为中国丙肝防治指南推荐的首选方案中华肝脏病杂志, 2004, 12(4): 194-1982004peg-ifn2a+rbv800 mg/天，治疗天，治疗24周周基因基因2/3型型治疗治疗48周周停止常规治疗停止常规治疗hcv rna转阴转阴或或下降下降 2 loghcv rna下下降降2 l

11、og第第12周定量检测周定量检测evrpeg-ifn2a+rbv1000-1200 mg/天天基因基因1型型hcv基因型检测基因型检测中华肝脏病杂志, 2004, 12(4): 194-1982004evr非非evr基因基因1型型lvl基因基因1型型hvlalt正常正常基因基因2/3型型代偿期代偿期肝硬化肝硬化复发复发无应无应答者答者hiv-hcv 合并感染合并感染肾功能不肾功能不全、透析全、透析肝移植肝移植rgtresponse guided therapy，应答指导的治疗应答指导的治疗目的：对治疗过程中的患者进行评价和管目的：对治疗过程中的患者进行评价和管理，预测疗效，调整治疗方案，从而提

12、高理，预测疗效，调整治疗方案，从而提高svr率率派罗欣派罗欣+rbv800 mg/天天基因基因2/3型型治疗治疗48周周治疗治疗72周周12周周hcv rna转阴转阴12周周hcv rna下降下降2 log第第12周定量检测周定量检测evr派罗欣派罗欣+rbv1000-1200 mg/天天基因基因1型型hcv基因型检测基因型检测第第4周定量检测周定量检测rvrpevrmarcellin p et al. hepatology. 2007; 46:820a. abstract 1308.shiffman m, et al. 57th aasld 2006; abstract 340.berg t

13、, et al. gastroenterology 2006; 130: 1086-97.willems b, et al. 42nd easl 2007; abstract 8.治疗治疗48周周治疗治疗24周周cevr停止常规治疗停止常规治疗hcv rna下下降降2 log非非evr非非rvrrvr2006swain历经历经5年的长期随访，证实年的长期随访，证实派罗欣治疗派罗欣治疗获得获得svr即为彻底根治即为彻底根治swain et al, easl 2007 0204060随访期间病毒维持阴性的患者比例(%)80100总体单药治疗99.2%99.2%98.8%100%人数= 997 16

14、3 666 75 9398.9%联合治疗联合治疗alt正常患者单药或联合治疗hivhcv共感染患者 344例ifn治疗后获得svr的患者，平均3.27年（最长18年）的长期随访2008maylin s, et al. gastroenterology. 2008; 135: 821-9.德国德国 2005年年zehnter研究研究总体总体svr=73%g1=61%，g2/3=85%加拿大加拿大 2007年年eap研究研究总体总体svr=56%g1=50%，g2/3=65%法国法国 2007年年hepatys研究研究总体总体svr=63%g1=52%，g2/3=76%德国德国 2008年年pra

15、ctice研究研究总体总体svr=60%g1=49%，g2/3=79%如何跨越治疗的重重障碍？如何走出治疗无效的困境？1989.2009基线时合并多基线时合并多项阴性预测因项阴性预测因子的初治患者子的初治患者复发患者复发患者无应答患者无应答患者基线时合并多项阴性基线时合并多项阴性预测因子的初治患者预测因子的初治患者（基因（基因1型、肥胖、型、肥胖、高病毒载量）高病毒载量）加大药物加大药物起始剂量起始剂量n减少无应答比例n降低复发率治疗中延迟应答患者治疗中延迟应答患者延长疗程延长疗程至至72周周n降低复发率既往治疗复发患者既往治疗复发患者既往治疗无应答患者既往治疗无应答患者n减少无应答比例n降低

16、复发率n72周疗程周疗程再次治疗再次治疗n三联方案三联方案2009基因基因2/3型型基因基因1型型无应答无应答非非evr基线时合并多基线时合并多种不利因素种不利因素复发复发加大药物起始剂量加大药物起始剂量三联用药方案三联用药方案72周疗程再次治疗周疗程再次治疗加大用药剂量加大用药剂量三联用药方案三联用药方案多聚酶抑制剂蛋白酶抑制剂 不断完善修正不断完善修正rgt策略策略，绘制完整的治疗路线图，绘制完整的治疗路线图，覆盖更多的患者人群，提高临床总体覆盖更多的患者人群，提高临床总体svr率率 制定优化治疗方案，减少所谓制定优化治疗方案，减少所谓“特殊患者特殊患者”的总体比的总体比例，令绝大多数患者

17、都能得到规范化的治疗例，令绝大多数患者都能得到规范化的治疗 更多的临床医生接受慢性丙肝规范化治疗的先进理念，更多的临床医生接受慢性丙肝规范化治疗的先进理念，为患者解除病痛，提高生活质量为患者解除病痛，提高生活质量 期待期待小分子小分子化合物化合物真正进入临床，获得更理想的疗效真正进入临床，获得更理想的疗效012312345677142128检测限天 血清hcv rna(log10 拷贝/ml)第一相第二相快速应答(d 0.35)无应答(c 0.2)zeuzem s, et al. gastroenterology 2001; 120: 1438c =清除率；d =感染细胞死亡率。100%0%首

18、剂用药首剂用药1428天天hcv rna维持期检测限抑制病毒增殖免疫系统清除感染细胞?诱导期ferenci p, et al. viral hep rev 1999; 5: 229淋巴细胞perry c, jarvis b. drugs 2001; 61: 2263; glue p, et al. clin pharmacol ther 2000; 68: 556时间时间血清 ifn 水平 (u/ml)1周周高剂量用药高剂量用药血药浓度波动明显，无法持续发挥作用血药浓度波动明显，无法持续发挥作用 普通干扰素单药治疗慢性丙肝的svr率基本不超过20%普通干扰素+利巴韦林联合治疗慢性丙肝的svr率

19、基本不超过40%临床亟待一种更为高效的慢性丙肝治疗方案，从而提高临床总体svr率修饰修饰减少抗体减少抗体阻止蛋阻止蛋白降解白降解降低给降低给药频率药频率延长半延长半衰期衰期普通干扰素普通干扰素第二代第二代peg干扰素干扰素大分子支链大分子支链 peg干扰素干扰素(40kd)第一代第一代peg干扰素干扰素小分子线性小分子线性peg干扰素（干扰素（12kd）wang y-s, et al. biochemistry 2000; 39: 10634 h3c-(och2ch2)n-o-c-n noifn 的的 his-34hhifn的前体药物不稳定的氨基甲酸乙酯键 小分子、线型 peg聚乙二醇分子的大

20、小和类型决定了派罗欣是丙肝治疗的历史性突破稳定的酰胺键大分子，分支型peg基团ch och ch (och ch ) 3222 nocnhonhcch(ch )oooc nh2 4nmpeg干扰素上的赖氨酸2ch och ch (och ch ) 3222mpeg2聚乙二醇分子的大小和类型决定了派罗欣是丙肝治疗的历史性突破较大的聚乙二醇分子(40kd)分支型，非线型稳定的酰胺键易接近干扰素 受体血清半衰期延长分布容积小 40kd分支型聚乙二醇分子当peg分子量增加体外生物活性下降10倍体内活性增加135倍 bailon p, et al. bioconjug chem 2001;12:1952

21、02.peg 分子量增加分子量增加 (kd)体内细胞增殖体内细胞增殖 (x 103/mm3)细胞培养分析（相当于天然分子的细胞培养分析（相当于天然分子的%） 1620181412108642020406080体内生物活性体内生物活性体外生物活性体外生物活性派罗欣佩乐能吸收吸收ifnpegpegifnpegifnifnpeg胆道排泄胆道排泄1. kozlowski a et al. biodrugs. 2001;15:419-429. 2. wang y-s et al. biochemistry. 2000;39:10634-10640. 3. modi mw. aasld annual me

22、eting. 2000. 佩乐能佩乐能分布容积大（分布容积大（69 l）按体重调节剂量按体重调节剂量派罗欣派罗欣分布容积小（分布容积小（614 l）按固定剂量给药按固定剂量给药临床实际应用中，佩乐能并不是完全按体重给药，而是按照某个体重范围给予固定剂量，必然造成某些患者用药不足，部分患者用药过量1. perry cm, et al. drugs. 2001; 61(15): 2263-88. 2. glue p, et al. clin pharmacol ther. 2000; 68(5): 556-67. 3. peg-intron pdr. 4. roferon-a pdr. 5. re

23、ddy kr. ann pharmacother. 2000; 34(7-8): 915-23. 6. pegasys处方资料. 7. intron a pdr. 1. algranati n, et al. 49th aasld 1999；2. modi m, et al. 50th aasld 2000小时5101520253024487296120144168平均浓度 (ng/ml)派罗欣180 g qw首次给药后1 到达稳态时2治疗59周时，达到稳态浓度后，派罗欣在血清中无累积00治疗天数reesink h, et al. 41st easl 2006; abstract 737for

24、mann e, et al. j viral hepat 2003; 10: 271 zeuzem s, et al. 56th aasld 2005; abstract 201聚乙二醇干扰素-2b (12kd) (n=22)治疗天数 hcv rna 水平相对于基线值的平均变化 (log10)1.5510150.5001mchutchison jg, et al; ideal study team. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93.治疗时间（周）治疗时间（周）peg-ifn -2b 1.0 peg-ifn -2b 1.5 派罗欣派罗欣 病毒学应答率（病毒学

25、应答率（%）p=0.73p=0.01p0.001p0.00101020304050607004122448p值为派罗欣组与peg-ifn alfa-2b 1.5组之间的比较 派罗欣联合利巴韦林的推荐用药剂量基因型派罗欣剂量利巴韦林剂量基因1型180g1000mg (500,000 iu/ml svr（%）ascione et al, easl 2008派罗欣+利巴韦林聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林3.2%1.5%14.0%13.4%0%3%6%9%12%15%基因1/4型基因2/3型停药比例（停药比例（%）ascione et al, easl 2008派罗欣+利巴韦林聚乙二醇干扰素-2b+利

26、巴韦林多因素回归分析显示，svr的独立阳性预测因子包括： 采用派罗欣治疗 无合并肝硬化 基因2/3型治疗过程中，派罗欣组的患者依从性更好，停药率较低ascione et al, easl 2008随访随访聚乙二醇干扰素-2b (12kd) 1.5 g/kg/周 + 利巴韦林 800-1400 mg/天派罗欣180 g/周 + 利巴韦林 800 (基因2/3型)或1000/1200 (基因1/4型) mg/天0482472随机分组所有基因型初治慢性丙肝病人，n= 431例基因基因2/3型型基因基因1/4型型 rumi m, et al. hepatology. 2008; 48(4 suppl)

27、: 404ap=0.02p=0.02p=0.01p=0.848%96%65%54%32%82%69%66%0%20%40%60%80%100%总体基因1/4型基因2型基因3型svr率率rumi, colombo et al, aasld 2008, oral派罗欣佩乐能0.75 x 10975 x 10910 g/dl7.0%22.0%10.0%2.0%17.0%2.0%6.0%16.0%7.0%1.0%24.0%2.0%0%10%20%30%严重不良事件不良事件退出率中性粒细胞减少gcsf使用率血小板减少贫血派罗欣佩乐能rumi, colombo et al, aasld 2008, ora

28、l基因基因1/4型型 基因基因2/3型型 svr率（率（%）51%44%89%88%69%44%21%24%83%76%64%47%0%20%40%60%80%100%s0-s2 s3, s4 s5, s6 s0-s2 s3, s4 s5, s6 派罗欣组 peg-ifn-2b组组 rumi m, et al. gastroenterology, 2009.根据ishak评分分层：轻度(s0-s2)，中度(s3,s4) 纤维化和肝硬化(s5,s6)两种治疗方案显示类似的安全性和耐受性派罗欣联合治疗方案显示比佩乐能好的svr率比较两种治疗方案必须要根据两者的说明书来确定rbv用药方案rumi,

29、colombo et al, aasld 2008, oral派罗欣佩乐能基因1型1000/1200 mg800-1400 mg基因2/3型800 mg800-1400 mg回顾性数据收集 派罗欣或聚乙二醇干扰素-2b+rbv治疗从2000至2007 (完成治疗)在23个参与研究的德国hcv治疗中心，各地派罗欣 + rbv与聚乙二醇干扰素-2b + rbv的疗效和安全性具有可比性witthoeft et al, easl 2008通过两种配对分析方法进行itt分析:1) 配对标准1 (mp1):1. 相同的基因型和病毒载量分类 (lvl或hvl)2. 相同的年龄 (差异6080%；80100%

30、；100%witthoeft et al, easl 2008svr (%)55.859.953.059.350556065配对i配对iip=0.04p=0.008witthoeft et al, easl 2008派罗欣+利巴韦林聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林在此项设计严谨的大样本、队列对照研究中 ，svr的阳性预测因子包括 采用派罗欣治疗 低病毒载量（400,000iu/ml） 基因2/3型witthoeft et al, easl 2008美国进行的回顾性队列分析 基于美国政府退伍军人事务部临床注册病例数据高比例难治型丙肝患者（基因1型80%、非裔人群17%、合并糖尿病21%、合并肝硬化

31、14%、早先普通干扰素治疗无效12%）纳入标准peg-inf + rbv (始于2003/9/30)、hcv基因型包括1, 2, 3型 排除标准hiv共感染、肝脏移植、治疗过程中转换peg-inf类型backus et al. hepatology 2007;46:37-47. backus et al. hepatology 2007;46:37-47. svr率(%)01020304050 31% 总体24%53% 基因2型52%52% 基因3型38%60p0.001 25% 基因1型18%p6585 kg1000 mg4065 kg800 mg85105kg1200 mg105125kg

32、1400 mg 75 kg1200 mg600 mg体重利巴韦林起始剂量 利巴韦林首次减量标准600 mg75%800 mg80%600 mg50%首次减量之后利巴韦林剂量起始剂量的百分比(%)派罗欣组的pevr率更高118403651485349124562640102030405060704周12周24周eot17%11%12%sulkowski m et al. easl 2008, abstract 991peg-inf-2b 1.5组peg-inf-2b 1.0组组派罗欣组0102030405070peg-ifn-2b1.5 g/kg+rbv(800-1 400 mg)peg-ifn

33、-2b1.0 g/kg+rbv(800-1 400 mg)派罗欣派罗欣180 g +rbv (1000-1 200 mg)41%38%40%svr24%20%32%复发率复发率患者比例 (%)eot53%49%6064%sulkowski m et al. easl 2008, abstract 991p=0.57p=0.20peg-ifn-2b1.5 g/kg+rbv(800-1400 mg)mchutchison jg, et al. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93.派罗欣派罗欣180 g +rbv (1000-1200 mg)020406080100

34、患者总体比例（%）svr=41% svr=40% eot=53% eot=64% 复发复发=23% 复发复发=13% p2106/ml203040506070派罗欣派罗欣+ rbv2 临床研究实际治疗患者基线情况年龄、体重、合并症、精神状态、基因型、毒品史、治疗史严格的纳入和排除标准各种情况的患者都有，可能有较高比例的难治型患者* 利巴韦林的推荐剂量：基因1型是10001200 mg/天；基因2/3型是800 mg/天.1. zeuzem s, et al. j hepatol 2005; 43: 250; 2. hadziyannis s, et al. ann intern med 200

35、4; 140: 346; 3. zehnter e, et al. 56th aasld 2005; abstract 1233; 4. bourliere m, et al, aasld 2007; abstract 285; 5. witthoeft t, et al. easl 2008; 6. deschnes et al, easl 2007.临床试验中的svr率1, 2德国3practice研究5派罗欣180 g+利巴韦林*真实的临床数据010203040506070100svr (%)9080基因2/3型66%60%61%总体84%基因1型73%85%法国452%63%76%60

36、%49%79%加拿大656%50%65%1. manns mp, et al. lancet. 2001; 358(9286): 958-65; 2. jacobson, aasld 2005; 3. marotta et al, aasld 2007, abstract 25.。* 利巴韦林剂量: manns研究=800 mg/天; win-r研究=800-1400 mg/天; power研究=800-1200 mg/天。manns iii期临床试验1win-r2power3peg-ifn-2b (12kd) 1.5 g/kg +利巴韦林*真实的临床数据010203040506070100s

37、vr (%)9080基因2/3型54%42%42%总体82%34%基因1型44%54%62%75%504348 107835113132121 738808 665n=1. 中华实验和临床病毒学杂志 2006; 20(2): 42-5. 2. 广东医学 2007; 28(12): 2016-7. 3. 中国感染控制杂志 2009; 8(2): 107-9. 4. 临床荟萃 2008; 23(1): 49-50. 5. 中国临床医学 2007; 14(6): 815-6. 6. 中原医刊 2006; 33(8): 76-7. 7. clin infect dis. 2008; 47(10): 1

38、260-9. 8. 中华传染病杂志 2008; 26(1): 36-39. 9. 中华传染病杂志 2008; 26(9): 560-563. 10. yu ml, et al. hepatology. 2008; 47(6): 1884-93. 派罗欣+rbv治疗48周56.5%60%80.55%70.83%88.1%75%76%62.7%65.7%79%02040608010012345678910svr (%)46303624482015410270100ideal“individualized dosing efficacy vs. flat dosing to assess optim

39、al pegylated interferon therapy.”（采用个体化用药剂量的疗效与固定用药剂量来评价最优化的聚乙二醇干扰素治疗方案）随访随访随访随访peg-ifn-2b 1.5 g/kg/周周+rbv 800-1400mg/天天派罗欣派罗欣 180 g/周周+ rbv 1000 - 1200 mg/天天mchutchison jg, et al. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93.rbv减量方案为减量方案为200-400 mg/次；首次减次；首次减量后使用量后使用eporbv减量方案为减量方案为600 mg/次；首次减量后次；首次减量后使用使用e

40、po2、佩乐能组和派罗欣组的利巴韦林剂量调整方案不同3、epo（促红素）的使用时机不同01020304085-105 kg14%40-65 kg75-85 kg65-75 kg105-125 kg8001200140010001200100018%22%34%11%40 65 kg65 75 kg75 85 kg85 105 kg 105 125 kg80010001000100010001200120012001200140012.3202515.413.311.815.415.415.413.31611.413.311.405101520253

41、0 1、佩乐能组和派罗欣组的利巴韦林起始剂量不同3、epo（促红素）的使用时机不同* 与派罗欣联合使用（ copegus处方说明 ）* 与佩乐能联合使用（ rebetol处方说明 ）01020304085-105 kg14%40-65 kg75-85 kg65-75 kg105-125 kg6001000100060060080018%22%34%11%200 mg200 mg200 mg1000 mg83%400 mg1000 mg71%400 mg600 mg60%6585 kg1000 mg4065 kg800 mg85105kg1200 mg105125kg1400 mg 75 kg1

42、200 mg600 mg体重利巴韦林起始剂量 利巴韦林首次减量标准600 mg75%800 mg80%600 mg50%首次减量之后利巴韦林剂量起始剂量的百分比(%)40 65 kg65 75 kg75 85 kg85 105 kg 105 125 kg600600800600800600100060060010009.21510.612.39.289.59.5051015202530体重分层佩乐能组派罗欣组2组rbv剂量差异mg/kgmg/kgmg%50 kg12120-60 kg10100-70 kg+3

43、4%80 kg107.52.5+34%90 kg+67%100 kg106.04.0+67%110 kg+65%120 kg8.45.03.4+68% 97 % 80-97 % 60-80 %0-60 %总体 n=427reddy kr et al clin gastroenterol hepatol 2007利巴韦林累积暴露剂量1、佩乐能组和派罗欣组的利巴韦林起始剂量不同2、佩乐能组和派罗欣组的利巴韦林剂量调整方案不同利巴韦林 (mg/天)epo仅在首次利巴韦林减量之后才能使用佩乐能组设定的利巴韦林减量方案派罗欣组设定的利巴韦林减量方案020040060

44、080010001200105kg85kg-105kg75kg-85kg65kg-75kg65kg使用epo010203040svr率(%)5036%总体25%65%基因2型50%backus et al. hepatology 2007;46:37-47. 未使用epo56%基因3型42%60p0.00131%基因1型18%p0.001p=0.009p=0.08328/9151223/5029248/788725/39677058/89318/63122/39180/430由于利巴韦林用药方案不同，本研究只是由于利巴韦林用药方案不同，本研究只是2种用种用药方案的头对头比较，并不是药方案的头对

45、头比较，并不是2种种peg干扰素的直干扰素的直接对比接对比派罗欣组与派罗欣组与peg-inf-2b组之间的研究设定存组之间的研究设定存在缺陷：在缺陷： 2组之间为非盲研究组之间为非盲研究 2组之间的利巴韦林用药方案完全不对等组之间的利巴韦林用药方案完全不对等 派罗欣组的利巴韦林用药方案是派罗欣组的利巴韦林用药方案是fda规定的，规定的， peg-inf-2b组的利巴韦林用药方案并非组的利巴韦林用药方案并非fda官方规定，而是临床试验总结的剂量方案官方规定，而是临床试验总结的剂量方案mchutchison jg, et al. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93

46、.svr率治疗组之间svr率的两两比较l佩乐能1.5 g/kg/周+利巴韦林 (800-1400 mg/天)与佩乐能1.0 g/kg/周+利巴韦林 (800-1400 mg/天)的svr率对比l佩乐能1.5 g/kg/周+利巴韦林 (800-1400 mg/天)与派罗欣 180 g/wk +利巴韦林 (1000-1200 mg/天)的svr率对比peg-ifn-2b1.5 g/kg+rbv(800-1400 mg)mchutchison jg, et al. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93.派罗欣派罗欣180 g +rbv (1000-1200 mg)02

47、0406080100患者总体比例（%）svr=41% svr=40% 说明说明2种设定方案的疗效相似种设定方案的疗效相似更确切的疗效分析还需要参更确切的疗效分析还需要参考次要终点的结果考次要终点的结果peg-ifn-2b1.5 g/kg+rbv(800-1400 mg)mchutchison jg, et al. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93.派罗欣派罗欣180 g +rbv (1000-1200 mg)020406080100患者总体比例（%）svr=41% svr=40% eot=53% eot=64% p0.001派罗欣组的病毒学应答有显著优势派罗

48、欣组的病毒学应答有显著优势peg-ifn-2b1.5 g/kg+rbv(800-1400 mg)mchutchison jg, et al. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93. ferenci p, et al. 57th aasld 2006; abstract 390. berg t, et al. gastroenterology 2006; 130: 108697. 派罗欣派罗欣180 g +rbv (1000-1200 mg)020406080100患者总体比例（%）svr=41% svr=40% eot=53% eot=64% 复发复发=23%

49、复发复发=13% p0.001ideal研究在治疗结束后随访研究在治疗结束后随访24周期统计复发率周期统计复发率pevr组患者需要延长疗程才能获得较为理想的svr率peg-ifn-2b1.5 g/kg+rbv(800-1400 mg)mchutchison jg, et al. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93.ideal研究在治疗结束后随访研究在治疗结束后随访24周期统计复发率周期统计复发率派罗欣派罗欣180 g +rbv (1000-1200 mg)020406080100患者总体比例（%）svr=41% svr=40% 复发复发=23% 复发复发=13

50、% 延长疗程后派罗欣组可能获得更高的svr率svr svr peg-ifn-2b1.5 g/kg+rbv(800-1400 mg)mchutchison jg, et al. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93.派罗欣派罗欣180 g +rbv (1000-1200 mg)020406080100患者总体比例（%）svr=41% svr=40% eot=53% eot=64% 复发复发=23% 复发复发=13% p0.001两种两种peg-ifn的临床安全性无差异的临床安全性无差异佩乐能1.5佩乐能1.0派罗欣hb 8.5 g/dl3%2%4%中性粒细胞达到中

51、止治疗阈值的患者3%2%6%poordad et al, aasld 2008, poster与fda药签一致，2种药物血液学不良事件无显著差异2组的严重不良事件和不良事件停药率相同，而血液学不良事件的影响是一过性的，只要在治疗期间没有造成停药或减量即可结果显示组间的检测数值差距很小，没有任何临床实际意义 佩乐能组与派罗欣组的用药方案不对等 head-to-head研究的对象是2种联合治疗方案，而并非2种peg-ifn 派罗欣组具有更强有效的病毒清除率，更适合作为今后小分子联合用药的基础 佩乐能组亟待解决的问题是如何减少无应答患者 2组不良事件相似，并未影响临床治疗epic3：evaluati

52、on of pegintron in control of hepatitis c cirrhosispoynard et al. gastroenterology 2009; 136: 1618-1628epic3 佩乐能+rbv再治疗第第12周周评估应答类型评估应答类型cevr为为823例，比例，比例仅有例仅有36%*non-evr为为806例，例，比例高达比例高达35%48周治疗，随访周治疗，随访24周周维持治疗研究或停止治疗维持治疗研究或停止治疗pevr为为480例，比例，比例为例为21%*lld, 125 iu/ml. continued in the protocol at the

53、 discretion of the investigator.peg-ifn alfa-2b (1.5 g/kg/wk) + rbv (8001400 mg/d), 48 周周poynard et al. gastroenterology 2009; 136: 1618-1628其他患者脱落或参与其他患者脱落或参与其他临床研究其他临床研究 72% 桥样纤维化桥样纤维化37% 接受接受peg-ifn -2b or 2a% 病人病人62%ifn/r(n = 1425)02040608016%21%poynard t et al. easl 2008. abstract 988., oral presentation.peg-ifn/r(n = 865)复发者复发者: 28%n = 647不应答者不应答者: 61%n = 1401其它其它治治疗失败疗失败: 11%n = 264f3: 29%n= 672f2: 28%n