IPS诱导多功能干细胞

1、 北京时间10月8日17时30分，2012年诺贝尔生理学或医学奖在瑞典斯德哥尔摩揭晓，京都大学物质-细胞统合系统据点ips细胞研究中心主任长山中伸弥、英国发育生物学家约翰-戈登因在细胞编程核重新研究领域的杰出贡献而获奖。 奖项得主：约翰格登 约翰伯特兰格登爵士（sir john bertrand gurdon）1933年10月2日出生于英国，中学毕业于伊顿公学。在牛津大学基督学院开始大学生涯，从最初的经典学到最后换专业至动物学。在牛津大学完成博士课程后，到美国加州理工学院进行博士后工作。 1971-1983年：剑桥大学mrc分子生物学实验室。 1983年至今：剑桥大学动物学系 1971年成为英

2、国皇家学会院士 1995年被授予爵士 2009年拉斯克基础医学研究奖 2012年诺贝尔生理学或医学奖1987年 3月：神户大学医学院毕业 1987年7月：国立大阪病院临床研修医 1993年 3月：大阪市立大学医学研究科博士毕业 1993年4月：格拉斯通研究所博士研究员 1996年 1月：日本学术振兴会特别研究员 1996年10月：大阪市立大学医学部助手（药理学教室） 1999年12月：奈良先端科学技术大学院大学遗传因子教育研究中心助理教授 2003年 9月：升任奈良先端科学技术大学院大学遗传因子教育研究中心教授 2004年10月：京都大学再生医科学研究所教授（再生诱导研究分野） 2008年 1

3、月：京都大学物质-细胞统合系统据点ips细胞研究中心长 奖项得主：山中伸弥所谓细胞核重编程即将成年体细胞重新诱导回早期干细胞状态，以用于形成各种类型的细胞，应用于临床医学。 有关ips细胞成功的实验 出生于1933年的约翰格登任职于英国剑桥格登研究所。他于1962年通过实验把蝌蚪的分化细胞的细胞核移植进入卵母细胞质中，并培育出成体青蛙。这一实验首次证实分化了的细胞基因组是可以逆转变化的，具有划时代的意义。 山中伸弥1962年出生于日本，目前就职于京都大学。2006年山中伸弥等科学家把4个关键基因通过逆转录病毒载体转入小鼠的成纤维细胞，使其变成多功能干细胞。这意味着未成熟的细胞能够发展成所有类型

4、的细胞。此项贡献的意义 一直以来，人体干细胞都被认为是单向地从不成熟细胞发展为专门的成熟细胞，生长过程不可逆转。然而，格登和山中伸弥教授发现，成熟的、专门的细胞可以重新编程，成为未成熟的细胞，并进而发育成人体的所有组织。 卡罗林斯卡医学院的新闻公报称，两位科学家的发现彻底改变了人们对细胞和器官生长的理解。教科书因之改写，新的研究领域被建立起来。通过对人体细胞的重新编程，科学家们创造了诊断和治疗疾病的新方法。约翰约翰格登：勇敢向教条说不格登：勇敢向教条说不 生命生命一次不断特化的旅程一次不断特化的旅程 人类都是由受精卵发育而来，在受孕之后的最初几天，组成胚胎的都是未成熟的细胞。这些细胞每一个都可

5、以发育成成熟有机体中所有细胞类型的细胞。这种未成熟的细胞被称为多功能的干细胞或诱导多功能干细胞。 随着胚胎的发育，多功能干细胞进一步形成神经细胞、肌肉细胞、肝脏细胞以及其他所有种类的细胞，这些细胞经过分化后，开始在人体内承担起特殊的机能。很长的一段时间里，人们普遍认为这一过程是单向的、不可逆的。成熟之后的细胞是不可能再回到未成熟、多能性的状态。青蛙的逆发育青蛙的逆发育 但约翰格登却提出了自己的看法，他假设：这些细胞的基因组仍然包含着驱动它发育成机体所有不同类型的细胞所需的信息。 在1962年，在一项经典实验中，他将一个青蛙卵细胞的细胞核替换为成熟肠细胞的细胞核。这个改变了的卵细胞发育成为一只正

6、常的蝌蚪。这一实验具有划时代的意义，首次证实了已分化细胞的基因组可通过核移植将其重新转化为具有多功能的细胞。 起初，这一里程碑式的发现遭到了许多人的怀疑，不少科学家认为这完全不可能。但在重复实验的验证下，该结果最终被接受并引发了密集的研究。随着技术手段的发展，最终导致了哺乳动物的克隆，也使约翰格登成为细胞核移植与克隆方面的先驱。 他的研究告诉人们，一个成熟、已分化细胞的细胞核可以返回到未成熟、多能性的状态,但是他的实验是将一些细胞的细胞核抽出，然后引入另外一些细胞的细胞核。有没有可能让一个完整的细胞回退到多能干细胞呢？ 在约翰格登发现细胞的分化能够可逆的之后40多年后的2006年，山中伸弥发现

7、，小鼠完整的成熟细胞可以被重新编程，变成未成熟的干细胞。令人惊奇的是，只要引入几个基因，就可以将成熟细胞重新编程变为多能性的干细胞。而这一研究同样源自于对传统的背道而驰。 当时，胚胎肝细胞正是各国科学家们研究的热点，很多研究人员试图控制这些细胞，让它们分化为特定细胞类型，以替代病变或受损组织，从而改进现有医疗手段。但对于这样研究，当时的山中伸弥的实验室并不具备竞争力。于是，他提出为什么不反其道而行之不是让胚胎干细胞变成什么，而是让别的东西变成胚胎干细胞。山中伸弥：为何不反其道而行山中伸弥：为何不反其道而行 往返旅程往返旅程成熟细胞返回干细胞状态成熟细胞返回干细胞状态山中伸弥和他的ips细胞 山

8、中伸弥与合作者用不同的组合方式向成熟细胞中引入了这些基因，这些成熟细胞来自于结缔组织和纤维原细胞，并在显微镜下检验实验的结果。最终他们找到了一种可行的方法。通过同时引入四个基因,他们成功地将成纤维细胞组织中的成熟细胞转化成了不成熟的干细胞。由此得到的诱导多能干细胞（ips细胞）能够发育成多种成熟细胞，例如纤维原细胞、神经细胞以及肠细胞等,这种细胞与其他多功能干细胞的特点一样，都能发育成各种其他器官的细胞，因此具有重大的医学研究价值。完整、成熟的细胞可被重编程成多能干细胞这一发现在2006年一经发表，立即被认为是一个重大的突破. 此后，科学家纷纷放弃胚胎干细胞研究，转而进行成熟细胞的诱导工作。目

9、前，山中伸弥和其他研究小组已把多种组织（包括肝、胃和大脑）的细胞，转变成了诱导多功能干细胞，并让诱导多功能干细胞分化成了皮肤、肌肉、软骨、神经细胞以及可以同步搏动的心脏细胞。这一伟大发现让全球科学家感到无比兴奋，也给生物医学领域带来了无数可能，但这位曾经的医生依然非常谦虚和谨慎：“我们还有许多基础性工作要做，比如确保诱导多功能干细胞的安全性。这不是体育比赛中的国际竞争，而是国际合作。现在，我们的所有工作都只是一个开始。”实际发展 其实早在1998年，詹姆斯汤姆森博士领导的小组就在science上发表建立了世界首个人胚胎干细胞系的研究成果，由此产生了再生医学的概念，引起了世界各国对干细胞研究的热

10、潮。曾经师从汤姆森博士的潘光锦谈到，而基于约翰格登的开创性工作之后，山中伸弥又掀起了新一轮ips细胞的研究热潮。6年来，全世界科研人员你追我赶，关于ips细胞的研究成果相继发表于众多世界顶级学术期刊。 “2005年左右，我国也从国家战略上对ips细胞的研究给予了重视和支持，并有许多重量级的成果受到世界瞩目。”潘光锦谈到，2009年，中国科学院动物研究所周琪研究员在自然上报告首次利用ips细胞，通过四倍体囊胚注射得到存活并具有繁殖能力的小鼠，从而在世界上第一次证明了ips细胞的全能性。 中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿研究员发现了维生素c能够极大促进体细胞“变身”为ips细胞，从而扫除体

11、细胞“变身”为ips细胞的分子障碍，也发现了体细胞变身过中间充质表皮细胞转换的重要作用。这些研究相继以封面文章发表在干细胞顶级杂志细胞-干细胞上，引起了国内外同行的广泛关注。“此外，其他一些关于ips细胞机制的研究国内也多有贡献，我们在这个研究热潮中并不落后，且占据了一席之地。”潘光锦评价道。 据介绍，2011年，我国在ips细胞研究领域发表的论文数量仅逊于美国和日本，居于世界第三位；但在干细胞领域发表论文的总数量已经超过日本跃居世界第二。 专家认为，论文的数量虽然反映我国在这一领域紧跟世界，但是在基础研究的原创性上仍需努力。潘光锦尤其强调，除了在基础研究领域，我国的ips细胞研究要走在世界前

12、列，还需要在临床治疗上多下功夫，把眼光从技术突破延伸到临床应用领域。而且就这一点而言，我们与国外处于同一起跑线上。“我国人群病种多样，为研究提供了得天独厚的材料，加之患者的依从性较好，国家对新医疗技术也非常支持。”潘光锦表示，目前他们也在开展有关的工作，希望今后几年能针对退行性病变如老年痴呆和脊髓损伤等患者进行ips细胞治疗。 应用的桎梏 尽管ips细胞为再生医学和一些遗传疾病的治疗提供了希望，但中国医学科学院血液学研究所、国家干细胞工程技术研究中心主任韩忠朝强调：当前ips细胞只是具备了临床应用前景，还没有在临床试验中显示出实用价值。 山中伸弥本人是一个比较严谨的科学家，他充分认识到了ips

13、细胞目前的研究状态，曾说“制造ips细胞就像制造癌细胞”，他也不认为ips细胞现在就能取代胚胎干细胞。因此，韩忠朝提醒，我们在庆祝干细胞领域的科学家获得诺奖的同时，也要清晰地认识到ips细胞在科学研究和临床应用方面的局限性，ips细胞技术还有待时间的进一步验证，这些问题也决定了这项技术未来的发展方向。 韩忠朝认为，首先是细胞的安全性问题。最初制备ips细胞需要病毒载体的参与，需要向正常细胞中转入一些原癌基因，这成为ips细胞安全性的重大隐患。随着科学技术的不断发展，一些不依赖于病毒载体参与的方法得以问世，先后创建了腺病毒载体技术、蛋白转染技术、小rna技术等一系列非整合重编程技术，制备ips细

14、胞的方法变得越来越安全。期待在不久的将来，没有病毒、没有转基因、高效快速获得ips细胞的技术会被建立。 另外，ips细胞是否真能代替胚胎干细胞也值得进一步研究明确。研究发现，ips细胞和胚胎干细胞在一些我们未曾关注的方面存在不少差异。例如，ips细胞表现出更糟糕的基因组稳定性，这使其在再生医学方面的临床应用安全性受到比胚胎干细胞更严重的挑战。韩忠朝提醒，ips细胞的机制还未被完全阐明。比如，为什么引进一些外源的基因，或是小分子物质，就能够诱导终末分化的细胞成为原始的多潜能细胞？ips细胞的原始性和肿瘤细胞的低分化性是否存在一定的共同点？此外，许多人认为ips细胞用于本人不会产生免疫排异，但不少

15、研究结果却发现并非如此。 在采访中，潘光锦也表示，ips细胞的获得毕竟是一个人工过程，其基因组有无发生改变；通过这一技术分化出的各种细胞与人体本身的细胞是否具有同样功能；移植后的细胞在人体长期存在是否安全；如何进一步提高ips细胞的分化效率，并控制其质量“这些都是困扰ips细胞技术的瓶颈，目前国际上也都处于探索阶段，但前景很好”。 ips细胞研究还处于实验室阶段，这一领域面临的挑战依然很多。潘光锦坦言：“ips细胞技术是再生医学的核心技术，或许还有诸多不成功的因素存在，但目前看来，ips细胞研究具有一切可成功的现象和特征，前景不可限量，以此为依托，我们大有可为，但需要各国科学家的共同努力。” 英国科学家约翰格登在青蛙的卵与体细胞之间转换dna，培育出世界上第一只“克隆”蛙；日本科学家山中伸弥基于约翰格登的理念，将普通皮肤重新变回多能干细胞79岁的约翰戈登、50岁的山中伸弥，两位学者因在细胞核重编程研究领域的杰出贡献，获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。他们的重大贡献在于从理论上颠覆了人们对自然发育分化的传统观念，即认为干细胞分化为体细胞是不可逆的过程，