管理毒理学硕士课件

1、管理毒理学硕士课件 管理毒理学 Regulatory Toxicology管理毒理学硕士课件l现代毒理学三个研究领域：描述毒理学、机现代毒理学三个研究领域：描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学制毒理学和管理毒理学 管理毒理学硕士课件概念o管理毒理学(regulatory toxicology) 是将毒理学的知识、技术、资料和研究成果应用于制订化学物质的管理办法，以便能够采取行政措施（制定法规、规章和标准）防止化学物质对人体健康和环境的潜在危害的学科。 是现代毒理学年轻而又发展迅速的分支学科管理毒理学硕士课件第一节管理毒理学的概述o1.管理毒理学的发展简史o2.化学品管理过程中毒理学家的作用o3.

2、毒理学研究和化学物质管理的相互关系 管理毒理学硕士课件管理毒理学的发展简史p最早的毒物管理是从预防急性毒性开始的 人们接触毒物的情况是各种各样的，单靠毒性分级标准不能有效地防止中毒事件发生。化学物质引起中毒危险性的大小不仅取决于它本身的特性，更取决于其与人们它接触的机会和进入体内的剂量。 p化学物质安全性评价 “化学物质安全性评价”的概念就被提出并发展起来。 每日容许摄入量（acceptable daily intake, ADI ） NOAEL/LOAEL除以一个安全常数p危险度评定（risk assessment）对常规毒物的传统评价方法，并不适用于致癌物 无阈值 可接受危险度 危险度评定

3、管理毒理学硕士课件安全性是指化学物质在特定条件下不引起有害健康效应危险度则是指在一定条件下化学物引起有害健康效应的概率 二者是从不同的角度来研究同一问题。前者是着眼于保证健康的“安全性”。而后者认为安全是相对的，人们在生产和生活中从事的每一项活动都伴有一定程度的危险，在控制一种化学物质的使用或与人群的接触时，指导思想逐渐转移到使接触不造成实际危害，或把危害降低到最低限度的方面来。 管理毒理学硕士课件o可接受危险度 是指某人群接触某化学物质时，产生某种有害效应的概率与不接触该物质人群的相同效应的发生率非常接近，可以为人们的健康概念所接受。 可接受危险度是指化学物质对健康危害的可能性为人们所能接受

4、而达到可以忽视的程度。 管理毒理学硕士课件管理毒理学安全性评价危险度评定法规和管理决策综合平衡毒理学家立法和行政管理者管理毒理学硕士课件化学品管理过程中毒理学家的作用o参与有关法律、法规的制定o提出需优先管理的化学品o对化学品分级、分类、标签管理提供技术支持和技术咨询管理毒理学硕士课件化学品管理过程中毒理学家的作用o在对优先化学品的卫生标准和环境标准的制定中起关键性作用o对新化学物质和新产品进行毒理学安全性评价o对重要的环境污染物和化学品进行健康危害度评价o参与化学事故的应急救援管理毒理学硕士课件毒理学研究和化学物质管理的相互关系o管理毒理学的功能是通过广泛地获取有关毒理学资料进行化学物质全面

5、的安全性评价或危险度评定。立法部门和行政管理部门根据评定结果，综合平衡各方面因素，制定出相应的法规和管理决策，来防止化学物质对人体健康的危害。 管理毒理学硕士课件o管理毒理学涉及管理学和毒理学两门学科，二者相互依赖、相互促进毒理学研究的研究成果、研究资料和研究数据是管理部门制定外源化学物的处置、防治法规，进行决策的基础管理部门对毒理学试验的标准化发挥重要作用。管理毒理学硕士课件o科学研究和管理的具体目标不同科学研究是研究探索自然现象和自然规律，是寻求真理的过程。相对活跃，崇尚争论，经常会有新的观点和新的发现管理部门是试图影响、规范人们的活动，它追求的是效果。相对稳定，要求一致。管理部门法律、法

6、规要相对稳定，不能把有争议的问题带入到法规中管理毒理学硕士课件o化学品的管理是在科学基础上的法规化管理o在社会实践中，化学品的管理是以行政法规为依据采取行政措施，而不是直接依据毒理学的科研结论 管理毒理学硕士课件o我国颁布的有关外源化学物管理的法律、法规 中华人民共和国环境保护法 中华人民共和国大气污染防治法 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国食品卫生法 化妆品卫生监督条例 管理毒理学硕士课件第二节 外源化学物的安全性评价一、基本概念二、毒理学安全性评价的意义三、毒理学安全性评价的基本内容四、安全性评价需注意的问题管理毒理学硕士课件一、基本概念安全与安全性：安全与安全性：o安全安全(sa

7、fe)(safe)是指一种化学物质在规定的使用方式和用是指一种化学物质在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不产生任何损害，即不引起急性、量条件下，对人体健康不产生任何损害，即不引起急性、慢性中毒，亦不至于对接触者慢性中毒，亦不至于对接触者( (包括老、弱、病、幼和包括老、弱、病、幼和孕妇孕妇) )及后代产生潜在的危害。及后代产生潜在的危害。o安全性安全性(safety)(safety)则是一种相对的、实用意义上的安全则是一种相对的、实用意义上的安全概念，是指在一定接触水平下，伴随的危险度很低，或概念，是指在一定接触水平下，伴随的危险度很低，或其危险度水平在社会所能接受的范围之内的相对安全。

8、其危险度水平在社会所能接受的范围之内的相对安全。管理毒理学硕士课件毒理学安全性评价毒理学安全性评价 ( (toxicological safety toxicological safety evaluation)evaluation) ： 通过动物实验和对人群的观察，通过动物实验和对人群的观察，阐明某种物质的毒性及潜在的危害，对该物质阐明某种物质的毒性及潜在的危害，对该物质能否投放市场作出取舍的决定，或提出人类安能否投放市场作出取舍的决定，或提出人类安全的接触条件，即对人类使用这种物质的安全全的接触条件，即对人类使用这种物质的安全性作出评价的研究过程称为毒理学安全性评价性作出评价的研究过程称为

9、毒理学安全性评价。管理毒理学硕士课件毒理学安全性评价程序毒理学安全性评价程序： 是根据试验的预测价值和经济可行性并参是根据试验的预测价值和经济可行性并参照国际有关规定制定的毒理学安全性评价试验照国际有关规定制定的毒理学安全性评价试验顺序顺序。管理毒理学硕士课件二、毒理学安全性评价的意义1.1.了解某种物质的毒性及危害性的基础上，全面了解某种物质的毒性及危害性的基础上，全面权衡其利弊和实际应用的可能性，从确保该权衡其利弊和实际应用的可能性，从确保该物质的最大效益、对生态环境和人类健康最物质的最大效益、对生态环境和人类健康最小危害性的角度。小危害性的角度。2.2.卫生行政执法和处罚以法律法规为准绳

10、，而毒卫生行政执法和处罚以法律法规为准绳，而毒理学安全性评价则是裁决的基础。理学安全性评价则是裁决的基础。管理毒理学硕士课件( (一一 ) )毒理学安全性评价程序的选用原则毒理学安全性评价程序的选用原则 毒理学评价采用毒理学评价采用分阶段分阶段进行的原则，即各进行的原则，即各种毒性试验按一定种毒性试验按一定顺序顺序进行，明确先进行哪项进行，明确先进行哪项试验，再进行哪项试验。试验，再进行哪项试验。 管理毒理学硕士课件1.1.实际工作中常常是先安排试验周期短、费用低、预测实际工作中常常是先安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验。价值高的试验。2. 2. 一般来说，投产之前或登记、销售之前，必须

11、进行第一般来说，投产之前或登记、销售之前，必须进行第一、二阶段的试验。一、二阶段的试验。3. 3. 凡属我国首创的化学物质一般要求选择第三阶段甚至凡属我国首创的化学物质一般要求选择第三阶段甚至第四阶段的某些有关项目进行测试，特别是对其中产第四阶段的某些有关项目进行测试，特别是对其中产量较大、使用面广、接触机会较多或化学结构提示有量较大、使用面广、接触机会较多或化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者，必须进行全部慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者，必须进行全部四个阶段的试验。四个阶段的试验。 管理毒理学硕士课件4. 4. 对于有一定毒性资料的仿制品，若生产单位能证明其产对于有一定毒性资料的

12、仿制品，若生产单位能证明其产品的理化性质、纯度、杂质成分及含量均与国外原产品相品的理化性质、纯度、杂质成分及含量均与国外原产品相似，并经一项急性毒性试验和致突变试验进行核对，如实似，并经一项急性毒性试验和致突变试验进行核对，如实验结果与国外产品或文献资料一致，一般不再继续进行实验结果与国外产品或文献资料一致，一般不再继续进行实验，可参考国外有关资料或规定进行评价。如产品质量或验，可参考国外有关资料或规定进行评价。如产品质量或毒理学实验结果与国外资料或产品不相同，必须完成第一、毒理学实验结果与国外资料或产品不相同，必须完成第一、二阶段的实验。二阶段的实验。管理毒理学硕士课件5. 5. 不同的评价

13、程序对毒性试验划分的阶段性有不同的要求，不同的评价程序对毒性试验划分的阶段性有不同的要求，有些程序要求进行人体或人群试验。有些程序要求进行人体或人群试验。管理毒理学硕士课件（二）健康相关产品毒理学评价阶段与试验 项目管理毒理学硕士课件管理毒理学硕士课件四、安全性评价中需注意的问题四、安全性评价中需注意的问题 (一一) 实验设计的科学性实验设计的科学性 (二二) 试验方法的标准化试验方法的标准化 (三三) 熟悉毒理学试验方法的特点、局限性熟悉毒理学试验方法的特点、局限性 (四四) 评价结论的高度综合性评价结论的高度综合性 管理毒理学硕士课件第三节 危险度评定 (risk assessment)管

14、理毒理学硕士课件o1976年美国EPA首先推荐了危险度评定系统，1983年美国NRC提出了危险度评定程序，四个步骤： n危害性认定（危害性认定（Hazard Identification）n剂量反应关系评价（剂量反应关系评价（Dose-Response Assessment）n接触评定（接触评定（Exposure Assessment）n危险度特征分析（危险度特征分析（Risk Characterization） 管理毒理学硕士课件o危险度评定也称为危险性评价，危险性评定危险度评定也称为危险性评价，危险性评定或危险度评价或危险度评价 管理毒理学硕士课件一、基本概念 o1.1.危险度危险度(ri

15、sk)：是指：是指在特定条件下在特定条件下，因接，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的生疾病，甚至死亡的预期概率预期概率。o一种化学毒物引起中毒的危险度的大小不仅一种化学毒物引起中毒的危险度的大小不仅取决于它本身的化学结构和理化性质，还取取决于它本身的化学结构和理化性质，还取决于人们与它接触的可能性、决于人们与它接触的可能性、 接触剂量、接触剂量、吸收量、吸收速率与频率等多方面因素吸收量、吸收速率与频率等多方面因素。管理毒理学硕士课件o2.危险度评价危险度评价( (risk assessment) )是在综合分是在综合分析人群流行病

16、学调查、毒理学试验、环境监析人群流行病学调查、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力做对化学毒物损害人类健康的潜在能力做定性定性和定量和定量的评估，对评价过程中存在的不确定的评估，对评价过程中存在的不确定性进行描述与分析，进而判断损害可能发生性进行描述与分析，进而判断损害可能发生的概率和严重程度。的概率和严重程度。管理毒理学硕士课件o3.可接受危险度可接受危险度( (acceptable risk):):是指公众和社会是指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度在精神、心理等各方面均能承受的危险度 o

17、4.4.实际安全剂量实际安全剂量( (virtual safe dose, VSD):):是指与可是指与可接受危险度相对应的化学毒物的接触剂量接受危险度相对应的化学毒物的接触剂量管理毒理学硕士课件 美国社会引起死亡率增加美国社会引起死亡率增加10 -6 的某些活动的某些活动 美国将美国将1010-6-6的肿瘤发生率和的肿瘤发生率和1010-3-3的畸胎发生率分别作为致癌物的畸胎发生率分别作为致癌物和致畸物的可接受危险度和致畸物的可接受危险度 活动活动死因死因 活动活动死因死因吸烟吸烟(1.4支支/天天)肺癌肺癌空中旅行空中旅行9600km飞机失事飞机失事驾车旅行驾车旅行240km车祸车祸煤矿井

18、下劳动煤矿井下劳动(1h/d) 煤尘肺煤尘肺饮酒饮酒(0.5升升/天天)肝硬化肝硬化在纽约市居住在纽约市居住2天天大气污染大气污染管理毒理学硕士课件二、危险度评定 o外源化学物危险度评价是以外源化学物危险度评价是以定量定量的概念，在的概念，在 人类接触环境危害因素后，对健康的潜在损人类接触环境危害因素后，对健康的潜在损害的程度进行估测或鉴定害的程度进行估测或鉴定o危险度评定是对各种环境有害因素进行管理危险度评定是对各种环境有害因素进行管理的重要依据，具有客观性、能定量及有预测的重要依据，具有客观性、能定量及有预测性的特点性的特点管理毒理学硕士课件危险度评定的内容包括四个部分危险度评定的内容包括

19、四个部分o明确外源化学物对机体损害作用的存在与否明确外源化学物对机体损害作用的存在与否（危害认定危害认定） o定量评定接触剂量与损害程度关系（定量评定接触剂量与损害程度关系（剂量反剂量反应关系评定应关系评定） o确定人类实际接触量和接触情况（确定人类实际接触量和接触情况（接触评定接触评定） o在此接触情况下对人群危险度的估计（在此接触情况下对人群危险度的估计（危险度危险度特征分析特征分析） 管理毒理学硕士课件o危险度评定的目的危险度评定的目的 确定确定可接受危险度可接受危险度，为行政管理部，为行政管理部门正确作出管理和控制化学物质的决策以及门正确作出管理和控制化学物质的决策以及制订相应卫生标准

20、提供科学依据，从而最大制订相应卫生标准提供科学依据，从而最大限度地保障人群的健康。限度地保障人群的健康。 管理毒理学硕士课件危险度评价的基本过程 管理毒理学硕士课件（一）危害鉴定（hazard identification） o主要内容：危险度的主要内容：危险度的定性定性评定，是危险度评定的首要工评定，是危险度评定的首要工作。作。n收集化学物质危害相关的资料收集化学物质危害相关的资料n判定毒物危害的性质判定毒物危害的性质o主要任务主要任务 确定待评化学毒物对接触者能否引起损害效应确定待评化学毒物对接触者能否引起损害效应 效应的性质、特点和强度效应的性质、特点和强度 化学毒物与损害效应之间是否存

21、在因果关系化学毒物与损害效应之间是否存在因果关系 管理毒理学硕士课件o化学物质危害相关资料的收集化学物质危害相关资料的收集 1. 1.化学物质的一般资料化学物质的一般资料化学结构与理化性质化学结构与理化性质 有关用途、使用方式和范围等方面资料有关用途、使用方式和范围等方面资料在环境中的稳定性，能否发生化学反应或转化为更在环境中的稳定性，能否发生化学反应或转化为更强或较弱的衍生物方面的资料强或较弱的衍生物方面的资料结构活性关系的研究结构活性关系的研究管理毒理学硕士课件o2.毒理学试验资料毒理学试验资料 毒理学试验资料常被用作危险度评价的毒理学试验资料常被用作危险度评价的主要依据主要依据优点：可以

22、人为地控制实验条件，排除混杂干扰因素的优点：可以人为地控制实验条件，排除混杂干扰因素的影响，获得比较确定的受试物与机体损害效应之间的剂影响，获得比较确定的受试物与机体损害效应之间的剂量反应关系和因果关系，在此基础上评价和预测对人量反应关系和因果关系，在此基础上评价和预测对人体造成危害的可能性体造成危害的可能性局限性：一般所指的化学物质毒理学资料大都是动物试局限性：一般所指的化学物质毒理学资料大都是动物试验结果，在将其外推到人时必须考虑种属差异，也就是验结果，在将其外推到人时必须考虑种属差异，也就是确定安全系数（确定安全系数（safety factor，SF）。）。管理毒理学硕士课件o动物体内试

23、验动物体内试验 n急性毒性试急性毒性试n局部毒性试验局部毒性试验 n蓄积毒性试验、亚慢性毒性试验蓄积毒性试验、亚慢性毒性试验 n慢性毒性试验慢性毒性试验 n致突变试验、致畸试验、长期致癌试验致突变试验、致畸试验、长期致癌试验n代谢动力学试验等代谢动力学试验等o体外试验体外试验器官水平器官水平细胞水平细胞水平分子水平分子水平管理毒理学硕士课件o3.人群流行病学调查资料人群流行病学调查资料是危害鉴定的是危害鉴定的重要依据重要依据，具有，具有决定性意义决定性意义优点：优点： 直接反映接触造成的结果，不存在种属外推直接反映接触造成的结果，不存在种属外推问问 题题 可以获得在动物实验中不能获得的资料，如

24、可以获得在动物实验中不能获得的资料，如主主 观感觉、需配合检查的项目和精神状态等。观感觉、需配合检查的项目和精神状态等。管理毒理学硕士课件局限性：局限性： 很难找到化学物质污染水平稳定，而且很难找到化学物质污染水平稳定，而且含含 有几个不同污染水平的现场有几个不同污染水平的现场 环境中往往是多种有害因素同时存在，环境中往往是多种有害因素同时存在， 不易控制不易控制 对于新合成的化学物质，因找不到接触对于新合成的化学物质，因找不到接触人人 群而无法调查等群而无法调查等管理毒理学硕士课件o有害效应分类有害效应分类 1.有阈值效应有阈值效应 化学物质对于机体产生的一般毒效应，如化学物质对于机体产生的

25、一般毒效应，如引起引起生理生化生理生化过程的异常改变、过程的异常改变、病理组织学病理组织学的变化的变化等，只有达到某一剂量水平时才能发生，低于此剂等，只有达到某一剂量水平时才能发生，低于此剂量即检测不到，属于有阈值效应，这样的化学毒物量即检测不到，属于有阈值效应，这样的化学毒物应按有阈值毒物进行评价。另外应按有阈值毒物进行评价。另外发育毒性或胚体毒发育毒性或胚体毒性性引起的结果目前也属于有阈值效应，但是由生殖引起的结果目前也属于有阈值效应，但是由生殖细胞突变引起的生殖毒性则属无阈值的。细胞突变引起的生殖毒性则属无阈值的。 管理毒理学硕士课件2.2.无阈值效应无阈值效应 不存在阈值的效应属无阈值

26、效应。目不存在阈值的效应属无阈值效应。目前认为，化学物质的前认为，化学物质的致癌作用致癌作用（特别是遗传（特别是遗传毒性致癌物）、毒性致癌物）、致体细胞或生殖细胞突变致体细胞或生殖细胞突变的的作用在零以上任何剂量均可发生，不存在阈作用在零以上任何剂量均可发生，不存在阈值水平，属化学物质的无阈值效应。值水平，属化学物质的无阈值效应。 管理毒理学硕士课件 表表25-1 25-1 国际癌症研究机构的致癌物分类标准国际癌症研究机构的致癌物分类标准组组 别别分分 类类对人类致癌性证对人类致癌性证据据对动物致癌性对动物致癌性证据证据1 1确认人类致癌物确认人类致癌物充分充分* *2A2A可能人类致癌物可能

27、人类致癌物有限有限充分充分2B2B可疑人类致癌物可疑人类致癌物有限有限有限有限3 3不能分类不能分类不充分不充分不充分不充分4 4非人类致癌物非人类致癌物无无无无* 此项无证据也不能否定分类结果。管理毒理学硕士课件 表表25-2 25-2 美国环境保护局致癌资料分级评定美国环境保护局致癌资料分级评定人群资料动物试验资料证据充分证据有限证据不足无资料无证据证据充分AAAAA证据有限B1B1B1B1B1证据不足B2CDDD无资料B2CDDE无证据B2CDDE注：A级为人类致癌物；B级为可能人类致癌物；C级为可疑人类致癌物；D级为对人类致癌性不能分级；E级为非人类致癌物。管理毒理学硕士课件（二）剂量

28、（二）剂量反应关系评定反应关系评定o剂量剂量反应关系评定反应关系评定（dose-response assessment）是危险度评定的第二部分工作是危险度评定的第二部分工作主要对毒物剂量与群体效应率之间关系的确定，主要对毒物剂量与群体效应率之间关系的确定，是危害的是危害的定量定量描述。描述。o有阈值化学物质有阈值化学物质o无阈值化学物质无阈值化学物质管理毒理学硕士课件o目的：目的：在认定待评物质具有危害性的基础上，阐明在认定待评物质具有危害性的基础上，阐明不不同剂量水平的待评物质同剂量水平的待评物质与接触群体中出现的最与接触群体中出现的最为敏感的关键性的为敏感的关键性的有害效应发生率有害效应发

29、生率之间的定量之间的定量关系。关系。进行试验动物与人群之间以及不同人群之间的进行试验动物与人群之间以及不同人群之间的剂量反应关系的剂量反应关系的推导推导，确定合适的剂量反，确定合适的剂量反应曲线应曲线管理毒理学硕士课件o1.有阈值化学物质的剂量有阈值化学物质的剂量反应关系评定反应关系评定 与前述的安全性评价相似。通过确与前述的安全性评价相似。通过确定化学物质的定化学物质的NOAEL或或LOAEL，进一步评，进一步评定危险人群在某种接触剂量下的危险度。进定危险人群在某种接触剂量下的危险度。进而可确定人体接触该化学物质的最大容许剂而可确定人体接触该化学物质的最大容许剂量或在各种环境中最高容许浓度。

30、量或在各种环境中最高容许浓度。 管理毒理学硕士课件o（1)参考剂量（参考剂量（reference dose, RfD） RfD在概念上类似于每日容许摄入量在概念上类似于每日容许摄入量 （ADI），），为日平均接触剂量的估计值为日平均接触剂量的估计值 mg/(kg.d) 是指人群（包括敏感人群）在终身接触该剂量是指人群（包括敏感人群）在终身接触该剂量水平待评物质的条件下，预期一生中发生非致水平待评物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度出的程度 管理毒理学硕士课件o(2)不确定系数（不确定系数（uncertainty

31、 factor, UF）又称安全系数（又称安全系数（SF），）， 外推系数外推系数 （extrapolation coefficient） 转换系数（转换系数（transfer coefficient）在计算在计算RfD 时，把实验动物的时，把实验动物的NOAEL或或LOAEL 缩小一定倍数来校正误差，确保安全，缩小一定倍数来校正误差，确保安全，这一缩小的倍数即不确定系数这一缩小的倍数即不确定系数RfD = NOAEL 或或 LOAEL / UF管理毒理学硕士课件o(3)危险度评定中需考虑的不确定因素危险度评定中需考虑的不确定因素 UF又分为又分为标准化不确定系数（标准化不确定系数（UFs）和

32、和修正系数修正系数（modifying factor，MF）两部分。）两部分。 UF= UFsMF RfD=NOAEL或或LOAEL/UFsMF 管理毒理学硕士课件oUFs项包括下面项包括下面5方面内容：方面内容： （1）在人群内部推导到易感亚群或易感个体的不确定性，）在人群内部推导到易感亚群或易感个体的不确定性，表示为表示为UFS1，取，取10倍系数。倍系数。 （2）从实验动物资料外推到人的不确定性，表示为）从实验动物资料外推到人的不确定性，表示为UFS2，取，取10倍系数。倍系数。 （3）从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验结果的不）从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验结果的不确定性，表示

33、为确定性，表示为UFS3，最大取，最大取10倍系数。倍系数。 （4）当以）当以LOAEL代替代替NOAEL时，表示为时，表示为UFS4，最大，最大取取10倍系数倍系数 （5）当用于推导的资料库不完整（如实验物种太少，缺）当用于推导的资料库不完整（如实验物种太少，缺乏生殖毒性资料等）时，表示为乏生殖毒性资料等）时，表示为UFS5，最大取，最大取10倍倍系数系数管理毒理学硕士课件oMF取值取值oMF取值为取值为1010，主要考虑研究的科学性以，主要考虑研究的科学性以及上面各项未能包括的不确定因素，由专家及上面各项未能包括的不确定因素，由专家确定。确定。 o当研究中的不确定因素可由当研究中的不确定因

34、素可由UFsUFs予以充分估予以充分估计时，计时，MF值为值为1 1管理毒理学硕士课件o(4)基准剂量基准剂量（benchmark dose, BMD） 是一个可使化学毒物有害效应的反应率稍有升是一个可使化学毒物有害效应的反应率稍有升高的剂量的高的剂量的95可信限下限值可信限下限值该反应率可以人为确定，通常选择该反应率可以人为确定，通常选择1、 5或或10RfD的计算公式为的计算公式为 RfD = BMD / UFs MF管理毒理学硕士课件o优点：优点：可靠性及准确性大大提高可靠性及准确性大大提高综合考虑了试验组数、每组实验动物数、综合考虑了试验组数、每组实验动物数、 终点终点观察指标观察值的

35、离散度等观察指标观察值的离散度等 对于未直接观察到对于未直接观察到NOAEL的试验结果，的试验结果， 仍可仍可通过计算求出通过计算求出BMD 可以通过连续性的计量资料获得，应用范围更可以通过连续性的计量资料获得，应用范围更广广管理毒理学硕士课件o2.无阈值化学物质的剂量无阈值化学物质的剂量反应关系评定反应关系评定化学物质产生的化学物质产生的致突变或致癌效应致突变或致癌效应在零以外的在零以外的任何剂量均可发生，是为任何剂量均可发生，是为无阈值或零阈值无阈值或零阈值。化学物质的致突变或致癌作用主要是靠毒理学化学物质的致突变或致癌作用主要是靠毒理学鉴定程序认定的鉴定程序认定的对这一类化学物质进行评价

36、的关键是确定对这一类化学物质进行评价的关键是确定低剂低剂量范围量范围内的剂量内的剂量反应关系，并预测危险人群反应关系，并预测危险人群在特定接触水平下发生癌症的危险度。在特定接触水平下发生癌症的危险度。管理毒理学硕士课件o试验中使用的剂量一般明显高于人群实际接试验中使用的剂量一般明显高于人群实际接触剂量触剂量 o在把动物试验的结果应用于人时，不仅存在在把动物试验的结果应用于人时，不仅存在种属差异问题，而且存在高剂量向低剂量外种属差异问题，而且存在高剂量向低剂量外推的问题推的问题许多化学物质在高、低剂量下引发的毒性效应许多化学物质在高、低剂量下引发的毒性效应并不相同并不相同 毒性效应性质相同的化学

37、物质，在低剂量区的毒性效应性质相同的化学物质，在低剂量区的剂量剂量反应曲线也有不同形式，如超线性、线反应曲线也有不同形式，如超线性、线性、次线性等性、次线性等 管理毒理学硕士课件 管理毒理学硕士课件o数学外推模型数学外推模型:线性无阈值模型线性无阈值模型 n耐受分布模型耐受分布模型n机制模型机制模型n以生理学为基础的毒物动力学模型以生理学为基础的毒物动力学模型n以生物学为基础的剂量反应模型以生物学为基础的剂量反应模型管理毒理学硕士课件o致癌强度指数（致癌强度指数（carcinogenic potency index） 实验动物或人终生接触致癌物剂量为实验动物或人终生接触致癌物剂量为1mg/(k

38、gd)时的超额危险度时的超额危险度通常致癌效应发生概率随接触剂量呈某种函数通常致癌效应发生概率随接触剂量呈某种函数关系变化，函数曲线的斜率就是致癌强度指数，关系变化，函数曲线的斜率就是致癌强度指数，是剂量是剂量反应关系评定中的重要参数。反应关系评定中的重要参数。该值越大，则单位剂量致癌物所引起的动物或该值越大，则单位剂量致癌物所引起的动物或人的终生超额危险度越大。人的终生超额危险度越大。 管理毒理学硕士课件o致癌强度指数计算致癌强度指数计算根据动物试验结果计算致癌强度指数根据动物试验结果计算致癌强度指数qi*（动（动物），再转换为物），再转换为qi*（人）。（人）。根据人群流行病学调查资料直接

39、计算人的致癌根据人群流行病学调查资料直接计算人的致癌强度指数强度指数Q。管理毒理学硕士课件( (三三) )接触评定接触评定o接触评定（接触评定（exposure assessment）危险度评定的第三部分工作，危险度评定的第三部分工作，目的是确定危险人群目的是确定危险人群接触被评定化学物质的接触被评定化学物质的总总量量和和接触特征接触特征。如果在此部分工作认定被评定化学物质与人群如果在此部分工作认定被评定化学物质与人群的接触量为零或接触量不足以引起健康危害，的接触量为零或接触量不足以引起健康危害，则就不必再评定下去。则就不必再评定下去。管理毒理学硕士课件o接触评定的内容接触评定的内容 待评物质

40、：来源、总量、在不同介质中的分布、待评物质：来源、总量、在不同介质中的分布、转化以及消长规律。转化以及消长规律。 接触人群特征分析接触人群特征分析: 人数、性别、年龄构成等分人数、性别、年龄构成等分布资料。注意抽样的代表性问题。布资料。注意抽样的代表性问题。接触途径及方式评定接触途径及方式评定: 鉴定有害因素进入机体的鉴定有害因素进入机体的主要途径及接触的时间分布主要途径及接触的时间分布接触水平估测接触水平估测: 通过环境监测和生物监测的资料通过环境监测和生物监测的资料来估算接触水平，同时还应注意其他方式的接来估算接触水平，同时还应注意其他方式的接 触，如食物、饮水及生活环境等。触，如食物、饮

41、水及生活环境等。管理毒理学硕士课件o暴露剂量的计算暴露剂量的计算1.环境浓度的检测：环境浓度的检测：准确测定出各种环境介质中的有害因子的浓度准确测定出各种环境介质中的有害因子的浓度应同时测定有关的其他的干扰因子应同时测定有关的其他的干扰因子测定方法应执行质量控制测定方法应执行质量控制 管理毒理学硕士课件2.人体摄入量的计算人体摄入量的计算 非致癌物：日均暴露剂量非致癌物：日均暴露剂量 致癌物：终身日均暴露剂量致癌物：终身日均暴露剂量3.估计多介质和多途径的暴露量估计多介质和多途径的暴露量 计算总暴露量时应对每个含该因子的介质都计算总暴露量时应对每个含该因子的介质都先分别计算出暴露量，然后相加先

42、分别计算出暴露量，然后相加管理毒理学硕士课件4.亚人群暴露量估计亚人群暴露量估计 例如：生产工人、高含量地区居民或某种例如：生产工人、高含量地区居民或某种特殊文化风俗人群的接触机会比一般人多；特殊文化风俗人群的接触机会比一般人多；老弱病残或特殊体质者对被调查化学物质的老弱病残或特殊体质者对被调查化学物质的敏感性与一般人不同等。敏感性与一般人不同等。 管理毒理学硕士课件5.内剂量和生物有效剂量估计内剂量和生物有效剂量估计 接触剂量与靶器官剂量并非总是平行，而接触剂量与靶器官剂量并非总是平行，而只有后者才能引起损害效应，故估测接触剂只有后者才能引起损害效应，故估测接触剂量时要结合健康检查和该化学物

43、质在机体的量时要结合健康检查和该化学物质在机体的分布和排泄进行。分布和排泄进行。 管理毒理学硕士课件o接触特征接触特征暴露来源、路径的完整描述暴露来源、路径的完整描述对评定人群的完整描述对评定人群的完整描述高暴露或易感人群的暴露高暴露或易感人群的暴露不确定性的讨论不确定性的讨论管理毒理学硕士课件 ( (四四) )危险度特征判定危险度特征判定o危险度特征判定（危险度特征判定（risk characterization）n危险度评定的第四部分工作，也是最后总结部危险度评定的第四部分工作，也是最后总结部分工作。分工作。n通过对前三个部分工作的评定结果进行综合、通过对前三个部分工作的评定结果进行综合、

44、分析、判断，估算被评定化学物质在接触人群分析、判断，估算被评定化学物质在接触人群中引起中引起危害概率（危险度）的估计值危害概率（危险度）的估计值，并以文，并以文件形式阐明该物质可能引起的公众健康问题，件形式阐明该物质可能引起的公众健康问题，为行政管理机构决策提供依据。为行政管理机构决策提供依据。 管理毒理学硕士课件o1.有阈值化学物质的危险度特征判定有阈值化学物质的危险度特征判定高危人群总接触量估计值高危人群总接触量估计值(estimated exposure dose, EED)： EED为来自于各条途径的化学物质总接触量为来自于各条途径的化学物质总接触量 与与RfD比较，如比较，如EED小

45、於或等於小於或等於RfD，出现，出现危险危险 的可能性小，反之则大的可能性小，反之则大管理毒理学硕士课件估算接触剂量达到危险水平的人数估算接触剂量达到危险水平的人数 统计推算所有接触剂量大于统计推算所有接触剂量大于RfD（即发生危害的可能性较大）的人数，即为（即发生危害的可能性较大）的人数，即为达到危险水平的总人数。达到危险水平的总人数。接触界限值（接触界限值（margin of exposure，MOE） 计算公式如下：计算公式如下： MOE=NOAEL或或LOAEL/EEDMOE大，则表明危险小，反之则大。大，则表明危险小，反之则大。管理毒理学硕士课件计算危险度计算危险度 根据根据RfD和和EED计算接触人群的终生计算接触人群的终生危险度。公式为：危险度。公式为： R=EED/RfD10-6 R发生某种健康危害的终生危险度；发生某种健康危害的终生危险度； 10-6与与RfD对应的可接受危险度水平。对应的可接受危险度水平。管理毒理学硕士课件o2.无阈值化学物质的危险度特征判定无阈值化学物质的危险度特征判定 计算终生（以计算终生（以70岁计）超额危险度岁计）超额危险度R，公式为：，公式为： R=1-exp-