抗白介素17A单克隆抗体secukinumabin治疗强直性脊柱炎

1、抗白介素 17A 单克隆抗体 secukinumabin 治疗强直性脊柱炎：一项随机，双盲，安慰剂对照 试验Dominique Baeten, Xenofon Baraliakos, Jrgen Braun, Joachim Sieper, Paul Emery, D sir eevan eder Heijde, Iain McInnes, Jacob M van Laar,Robert Landew ,ePaul Wordsworth, J rgenuWollenhaupt, Herbert Kellner, Jacqueline Paramarta, Jiawei Wei, Arndt B

2、rachat, Stephan Bek,Didier Laurent, Yali Li, Ying A Wang, Arthur P Bertolino, Sandro Gsteiger, Andrew M Wright, Wolfgang Hueber摘要背景 强直性脊柱炎是在由脊髓慢性免疫介导的疾病性炎症，脊髓炎的特征是渐进性脊髓强 直，和外周关节炎。白细胞介素17（IL-17 ）被认为是一个关键所在，炎症细胞因子在强直性脊柱炎的发展是脊柱关节炎的典型形式。我们在积极治评估的抗-白细胞介素 -17a 单克隆抗体 secukinumab 对强直性脊柱炎患者的疗效和安全性。方法采用 我们在欧洲

3、的八个中心做了一项随机双盲的概念验证研究 （四在德国， 两在荷兰， 和两个在英国）。18岁-65年的患者随机分配（以 4:1的比率）或静脉 secukinumab （2X 10 毫克/公斤）或安慰剂，时间为3 周。随机化与计算机生成的大量的的随机列表没有分层过程。根据改进的国际社会的脊柱评估标准为 20%的反应（ ASAS20 ）在 6周（贝叶斯分析） 时的患者百分比是我们主要的疗效终点。安全评估了 28 周。本研究注册数。临床试验，编 号 nct00809159 。结果 对 37 例中度至重度强直性脊柱炎进行筛选， 30 例随机分配接受静脉 secukinumab（ n =24）或安慰剂（n

4、 = 6）。该？NAL E?性分析包括23例接收secukinumab和六例接受安慰剂， 安全分析包括 30 例。第 6 周， ASAS20 反应估计是 59% secukinumab 与安慰剂组为 24%（99 8%的可能性，secukinumab优于安慰剂）。治疗组的secukinumab发生一个严重的不 良事件（皮下脓肿的金黄色葡萄球菌引起的） 。说明 secukinumab 能很好的迅速降低活动性强直性脊柱炎的临床生物标志。这是第一次有针对性的治疗，我们知道那是一种替代肿瘤坏死因子的抑制作用,在 2 期临床试验时能达到其主要目的。诺华资金背景简介强直性脊柱炎是一种慢性免疫性炎症性疾病，

5、世界范围内的患病率估计在百分之0.2-0.5。它的特点是脊髓炎症，进行性脊柱强直由于新骨形成，外周关节炎和附着点发生炎 症，人类白细胞抗原基因关联（HLA ） B27导致一些关节表现和家族聚集性。在年轻的成 年人的发病早期， 表现为脊髓慢性炎症和椎管外炎症， 进行性结构损伤可导致不可逆的功能 退化，和增加社会经济负担。非甾体类抗炎药（NSAIDs ）和物理治疗是治疗的强直性脊柱炎基石。传统的疾病修饰抗风 湿药物（ DMARDs ）对本病的症状是不是有效的?建议足够的患者对 NSAIDs 响应与肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂治疗。然而，在大约40%的病人不容忍或对 TNF阻滞剂没有批准的替代疗法。

6、因此，要有一个未满足需要的对于新的行动模式的药物。白介素 1 7A （ IL-1 7A ）已成为一种新的强直性脊柱炎患者的治疗目标。 首先遗传协会在 IL-23 受体保护的多态性（IL23R ）上显示了一系列强有力的疾病的基因，包括rs11209026 （精氨酸381谷氨酰胺）。功能分析表明，精氨酸 381谷氨酰胺多态性损害IL-23依赖IL-17产 生Th17细胞，这表明遗传下来的IL-23/IL-17对强直性脊柱炎可以提供保护。 第二，细胞内的HLA-B27的错误折叠导致的未折叠蛋白反应，使异常IL-23产生，强直性脊柱炎的巨噬细胞产生IL-23水平增加，一些循环 CD4 + IL-17

7、+细胞扩大强直脊柱炎；这包括 KIR3DL2表达T细胞响应细胞表面的同源二聚体HLA-B27和IL-17产生丫応T细胞，第四，在发炎的组织表明强直性脊柱炎的特殊的先天免疫细胞产生IL-17 增加。10、11 第五，脊柱关节炎在 HLA-B27转基因大鼠和实验强直的附着点炎( BXSB X NZB ) F1小鼠Th17 细胞和 IL-17 的表达上调的扩张有关。 12此外， IL-23 过度表达诱导了脊髓关节炎样疾病在 blO.RIII 小鼠的相关受体，通过 RAR 丫 T (CD3 + ) CD4 (+) CD8 (-) - T 细胞)，产生 IL-17和IL-2 , 13。最后，抗IL-12

8、 / IL-23和抗-IL-17剂试验显示有重要意义的临床上一个与强直 性脊柱炎密切相关的疾病银屑病。 14-19因此我们进行了概念研究证明评估 secukinumab 在一个完全的人类单克隆抗体 IL-17A 在抗 活动性强直性脊柱炎患者的疗效和安全性，方法 研究设计 我们做了一个为期 2 8周的多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究在， 2009年 3月，和 2011 年 5月，在欧洲的八个中心(四在德国，两个在荷兰，和两个在英国；附录)。为期 4周的筛选期后，患者被随机分配(以 4:1 的比率)在第 1 天和第 22 天收到 secukinumab 或安慰 剂。随机化是由诺华药品供应管理使用

9、经过验证的系统生成。这是审查和批准， 批准锁定后的诺华保证组的生物统计学质量。 随机抽样是不分层的过程中使用计算机生成的块随机清单。直到数据库锁定数据只有经授权的人员访问。非盲的药剂师或指定的人(例如，研究护士)在 每个站点配置接收处理卡。 在参与研究的网站一个合格的病人要进入研究， 非盲的药剂师或 指定专人完成电子邮件随机化要求诺华公司。 指定随机化数为 24h 内请求返回的药剂师。 每 个新的患者入选后， 药剂师返回的电子邮件确认病人的随机数和患者接受研究药物管理第一 日期。安全评估进行了 28 周的疗效，以 6 周为主要终点。所有 6周内的分析被指定为中期分析。 所有中心收到来自独立伦理

10、委员会或制度审查委员会的批准，并研究与赫尔辛基宣言的原则做。签署的主要药理学研究获得了每位患者的知情同意之前，任何相关的程序进行了研究。 完整的研究协议可从赞助商处获得。该研究包括30例患者，18 - 65岁，确诊修改后的纽约标准定义的强直性脊柱炎，分数4至20的强直性脊柱炎疾病活动指数 (BASDAI )，和一个总的背部疼痛和 40个或更多的夜间疼 痛评分，视觉模拟评分(0 - 100毫米),不考虑其最大耐受剂量的药。主要排除标准包括全脊柱强直， 对银屑病关节炎伴随履行标准， 和严重的急性或亚急性前葡 萄膜炎的存在。 与历史或当前的稳定的牛皮癣或炎症性肠病患者被允许参加。患有活动性肺结核患者

11、， 乙型或丙型肝炎病毒， 艾滋病毒， 或任何积极的全身性感染在 2周前的基线被排 除在外。 潜伏性结核患者完成治疗被认为是治疗前进入研究。 有恶性肿瘤病史患者 (除基底 细胞癌或适当的治疗的宫颈原位癌)或值得注意的心脏，肾脏，神经，精神病，内分泌，代 谢，或肝脏疾病也被排除在外。以前使用 DMARDs ，环孢素，硫唑嘌呤，或 TNF 阻滞剂被允许。然而，最大的与以前的抗TNF 治疗的十例患者的允许， 考虑到，在这些患者中 secukinumab 响应率可以降低的可能性， 从而将平均效能读出。 的阿达木单抗和英夫利昔单抗和依那西普 certolizumab 和 2 个月 3 个 月冲洗周期都必须

12、在基线。 患者被允许继续以下任何的药物如果用量保持稳定至少 4 周前的 基线访问和在研究：柳氮磺胺吡啶（到 3G 的一天），氨甲喋呤（高达 25 毫克一周），强的 松或强的松等值（最多一天 10 毫克），和 NSAIDs 。患者被允许访问和在研究继续以下任何的药物如果用量保持稳定或至少 4 个星期前的基线： 柳氮磺胺吡啶（ 3 克每天），氨甲喋呤（高达 25 毫克一周） ，强的松或强的松等值（最多一 天 10 毫克），和 NSAIDs 。研究药物和剂量10 毫克 /公斤静脉 secukinumab 剂量是基于以前的药代动力学和制药公司在类风湿性关节炎 secukinumab 动态体验。两个注射

13、 10 毫克 /公斤静脉给药间隔 3 周进行诱导反应的高系统性 风险的治疗方案，因为 4 周的毒理学覆盖研究开始时可用不允许一个较长的治疗期。结果 主要疗效终点是根据评估改善脊柱国际社会准则和20%的反应患者的百分比（ ASAS20 ）在6 周。次要疗效终点包括 asas40（ 40%响应根据改进以及标准）和asas5 / 6 的反应（五的六个领域：疼痛，改善病人的整体评估，功能，炎症，脊柱活动度， C 反应蛋白 急性时相反 应没有这第六个领域中的恶化） ，BASDAI ，并与强直性脊柱炎（ ASQoL ）衡量生活质量的 评估。这些评估进行了筛选，基线，8，15，29 天，和 6， 8，10，

14、12，16， 20，24，和 28周。生物端点，分别测量secukinumab治疗的患者，包括红细胞沉降率和血清C-反应蛋白（CRP）。此外， S100 蛋白的 A8， A9 和 A12 分析，在 secukinumab 患者采用复用的液相色谱质谱多 反应监测。在治疗组和安慰剂治疗的患者进行了短头反转恢复序列和T-加权评估在基线，6周和 28 周 secukinumab 骨髓水肿的 MRI 全脊柱矢状面。 MRI 研究是由一个独立的读者分析， 都知道采用柏林评分治疗分配和年代学的图像。为了进一步评估针对IL-17A 的相关性，遗传 13 的多态性，或伴有强直性脊柱炎和 IL-17 直接相关的测

15、试响应secukinumab 协会（附录）。所有的基因分型是由诺华：单核苷酸多态性（SNP）的TaqMan HLA基因分型，并采用序列特异性寡核苷酸探针。 使用 Affymetrix DNA 微阵列测定全血中 ERAP1 转录水平（圣 克拉拉， CA， USA ）不良事件和生命体征评估每一个安全评估的访问。 实验室测量进行了筛选； 基线；2， 8， 15， 23，和 29 天 6， 8， 10， 12， 16， 20， 24，和 28 周。随机化和盲目的细节在附录中提供了。统计分析 主要终点是使用贝叶斯分析方法，如前所述。 28 为安慰剂 ASAS20 反应率，八次强直性脊 柱炎（ N = 5

16、33）试验的数据都包括在内。29 在这些试验中所包含的信息转化为信息的先验分布的 Meta 分析预测方法的 Neuenschwander 和他的同事描述方法。 这种方法占审判之间的 异质性， 因为从以往的试验数据进行了加权在本试验中收集的数据进行比较。由此产生的先验分布为安慰剂反应率相当于 43 例（附录）。为 secukinumab 反应率，使用的是一个无信息 先验 预定义的标准申报的概念正需证明后验概率至少为 95%， secukinumab ASAS20 反应速率大 于安慰剂。20例secukinumab的数据和已经服用安慰剂的患者，研究表明，90%的概率得到 证明的概念， 假设在 se

17、cukinumab 安慰剂和 60% 25% 真实的反应率 （附录）。二、探索的终点分析非贝叶斯和综述采用描述性统计。 （事后） 分析 MRI 总分及蛋白质生物 标志物进行比较的基线和治疗后的尺寸变化（ Wilcoxon 符号秩检验） 患者谁退出研究的被认为是在所有的计划和评估非反应， 不论中止的原因。 与儿子的基线和 治疗后测量之间， 以及 ASAS 反应者和无反应者之间， 采用 Mann-Whitney 检验 遗传数据的探索性分析（ 13 聚态射的证明与强直性脊柱炎或目标 IL-17A 基因区相关）做的 同意以安全 kinumab 亚组患者 （n = 22 ；附录）。多态性与 ASAS20

18、 和 6 周采用 Logistic 回归 模型与 BASDAI 使用线性回归模型 asas40 响应协会单独测试，与未成年人的拷贝数（不常 见）等位基因进行个体作为预测和基线 BASDAI 评分作为协变量。置换测试做了考虑小样 本的大小和多态性的多重比较，与基因型的随机置换的 250000 倍。对资金来源的作用学术咨询委员会， 参与研究的设计和解释数据， 连同从诺华生物医学研究所的作者。 相应的 作者已经全面进入研究的最终阶段，所有数据已经决定提交出版。结果37例活动性强直性脊柱炎患者进行筛选，30例进入本研究，随机分配接受静脉注射2X 10毫克/公斤 secukinumab （ n = 24

19、 ）或安慰剂（ n = 6）在 1天和 22天（图 1）。基线人口统计 学类似两组之间（表 1 ）。22 的 24（ 92%）secukinumab 治疗的患者和三的六（ 50%）安慰剂 治疗的患者达到 6 周。的 25 例患者仍在研究 6 周时， 15 的 secukinumab 组和安慰剂组三完 成了研究长达28周。患者停用该研究被认为是无应答者为E?性分析。DIS的延续的主要原因是不能令人满意的治疗效果，同意撤出，和不良 events.add-itionally ，计量误差的 LED 在 安全 kinumab 组被排除的疗效分析，而没有从安全分析 1 例（为预定义的协议） 。因此，疗 效

20、分析包括 23 secukinumab 患者和六例安慰剂组患者。主要疗效终点，ASAS20反应在6周时，遇到了 14名（61%）在secukinumab组23例（17%）， 在安慰剂组六例。 计算反应率分别为 59% secukinumab 组与安慰剂组为 24%。所观察到的安 慰剂反应率是相似的从八 COM比喻试验的荟萃分析的结果（26 5%）。贝叶斯分析（表2） 表明，secukinumab诱导更高的反应率的概率比安慰剂组为 99 8%次要疗效终点，ASAS20 , asas40,和asas5 / 6的响应率，与 BASDAI评分达到28周总结在 附录所示为 secukinumab 治疗

21、2 例?图。所有只要措施和BASDAI 响应率在 6 周。随着负荷剂量方案一致，有减少的响应率 28周。在生活质量的临床改善，德 ?定义为改变 ASQoL 两 个或两个以上的点，在 11 的 21（52%）患者在 secukinumab 组和六个（ 33%）患者在安慰 剂组在 29 天。附加 ASQoL 数据附录平均血清CRP水平从14.4 mg / L下降（SD 17.60）在基线至6.1毫克/升（ 9.23）在6周（P =0.03 ;图3a）。同样，平均红细胞沉降率从35.5毫米/小时（SD 24.81）下降在基线至 22.4毫米/小时（16.27），在 6周secukinumab治疗后（

22、P = 0.11 ;附录）。平均的炎症标志物蛋白 S100A8从1818下降 7毫微克/毫升的水平（SD 716 85）在基线至1286 2毫微克/毫升（478.37 ）在6周（P = 0 01; ?图3b）。指的是在？是性生物标志物蛋白 S100A9从2012.6 毫微克/毫升的水平降低（SD 835 46）在基线至1513 3毫微克/毫升 （ 445.28）在6周（P=0.01 ;图3c）。此外，ASAS20反应在6周与S100A8基线水平明显相关（r = 0.55 ）和A9 （0.39） 和变化的基线和 6周之间的水平（0.S100A8和A9 43） （0 28）。更强的相关性被认为与6

23、周asas40响应（分别是 R = 0.40，0，0.59，52，和0.64,），这表明临床改善的同时，减少 炎症参数（附录） 。通过 MRI 从轴向炎症性病变的直接可视化的结果（图 4）与患者的临床效果和结果的措施一致的蛋白质。MRI的平均分数从 9.2 （SD 8 87）在基线下降至6.6 （6.56）在第6周（P =0.10)和 5.7 (6.20)在第 28 周(P = 0.16)在 secukinumab 组(发生 Dix )。平均 MRI 评分在安慰剂组是不变的：第 6周基线 20.6(SD 20.18), 21.0(24.56)和在第 28周 19.0(19.33)。为遗传标记，

24、非同义 SNP的ERAP1基因，rs30187，导致显着降低？内肽酶活性在体外和保 护与强直性脊柱炎关联，27,31had与secukinumab治疗的患者在 6周asas40非常显着的关联（P = 8标称14X ?和实证P = 10 0 -004置换试验后校正多重比较法）SNP rs30187与asas40 响应的关联是一致的 （图5A）。分析还产生了显着的 P值时，限制患者HLA-B27阳性组（n =17 , P= 0 0022在6周rs30187和asas40关系）。一个类似，但较弱的关联与ASAS20是SNP rs30187看到（图5B）,但只有轻微的协会与 BASDAI变化（图5c,

25、附录）。支持的概 念，这些SNPs的生物效应，对rs30187或rs27434 ERAP1的风险等位基因携带者通常表现 出更高水平的 ERAP1 基因的表达，而纯非携带者大多表现出较低的转录水平（附录）。此外,与 BASDAI 随时间变化的关联是 rs11209032 IL23R 多态性和 rs2201841 看到。 然而, 没 有观察到协会的IL23R多态性与asas40 （附录）。所有随机患者的数据进行安全性分析 （表 3） 。由于本研究无动力统计比较secukinumab（n =24）和安慰剂组（ n = 6）,只提供描述性分析。数字,至少有一个不良事件发生率相似 secukinumab

26、 患者（23例 96% ）和安慰剂（6 100% ）。最常见的不良事件是在 secukinumab 鼻咽炎和头痛（表 3）。secukinumab 比安慰剂感染发生率高（表 3）。一个严重的不良事件是在 secukinumab 组：在9 周的病人需要抗生素治疗由医院才手术造成的金黄色葡萄球菌脚脓肿,但病人是 DIS 继续研究。 有几个白细胞和中性粒细胞减少的情况下进行分级； 所有的常用术语标准 1 级,没有 明显的时间与感染的关系。没有证据表明发现抗药物抗体或免疫原性的临床症状的形成。Panel: Research in context系统综述我们检索了 PubMed 数据库,使用术语“强直性

27、脊柱炎” ,“生物疗法”,和“17”,英文文章 发表，到四月，2013。IL-17已提出对强直性脊柱炎的关键炎症因子，3 - 13脊柱关节炎的典型形式。IL-17 受体阻滞剂 secukinumab（抗-IL-17A ）, ixekizumab （抗-IL-17A ），和 brodalumab（抗-IL-17RA ）已经在2期临床试验在银屑病，一个脊柱关节病相关的炎症性皮肤病。一个对临床疗效的趋势是最近报道的银屑病关节炎secuk in umab，个不同但相关的脊柱关节炎。本报告介绍了第一次临床试验中的安全性和 IL-17 在强直性脊柱炎的封锁效能评价。解释secukinumab 诱导治疗显

28、?斜面在活动性疾病的临床相关的还原活性强直性脊柱炎早开始后 的 6 周治疗。 IL-17 封锁可能是 ?RST 的治疗替代 TNF 封锁 NSAID 抗强直脊柱炎。探讨secukinumab 是快速消炎药的反应不足和患者的体征和症状的活动性强直性脊柱炎的显著下 降有关在 secukinumab 组， 60%病人在 6 周达到 ASAS20 反应终点，结果表明 99.8% 的可能性， secukinumab 比安慰剂更有效（表 2，图 2?）。在二次临床疗效好的变化，包括生活质量的措 施和进一步支持的临床疗效。secukinumab 治疗与急性期的快速和显着减少相关参数。 由于 CRP 和 S1

29、00 蛋白只有弱相关， S100 蛋白可能有附加值作为炎症标志物。也有脊髓炎性病变的 MRI 评分下降。对 secukinumab 临床反应也显 ?ERAP1 基因多态性与显著相关，表明对多态性在 IL23R 协会的 趋势。 虽然这些数据表明这两个基因可能与 secukinumab 更好的临床反应相关，未来的实验 需要澄清这些疾病的风险等位基因的抗 -IL-17 治疗的反应的潜在作用。 然而， 我们的研究结 果表明，通路相关的遗传危险因素和治疗的途径在免疫介导的炎症性疾病的靶向的临床反应 之间的强烈关联。更大和更广泛的分析， ERAP1 和 IL23R 单核苷酸多态性的生物标志物值预测的临床反

30、应是 必要的。综上所述，这些数据表明 IL-17 阻断对临床和炎症的生物标志，因此可能是强直性 脊柱炎有效的治疗方法。抗原处理和呈现层面相关的生物标志物，以及对 IL-23/IL-17 轴， 可以预测的结果是有用的。据我们所知，本研究是为临床疗效?非- TNF阻滞剂的靶向治疗强直性脊柱炎的证据第一（面板）。与阿贝西普，IL-6封锁最近的试验，和小分子 apremilast，未能表现出显？斜面在强直 性脊柱炎的临床疗效。利妥昔单抗联合甲基强的松龙了一定的临床疗效在一个小型开放study.32 ustekinumab，完全的人单克隆抗体的 IL-12和IL-23共享的p40亚单位，是目前的2 期临

31、床试验（ClinicalT nct01330901 ）。其他几个化合物（包括人员，Janus激酶3抑制剂 没有列在临床试验。政府 ）已进入临床试验，到目前为止没有或混合的结果。IL-17 封锁是目前正在探讨作为免疫介导的炎症性疾病的各种治疗策略。随机对照试验报告 了这种方法在银屑病一致的临床疗效，疾病，有一定的IL23R 基因关联与克罗恩病和强直性脊椎情况。然而，克罗恩病，抗 -IL-17A 阻滞与 secukinumab 并不优于安慰剂，和两个试 验与 IL-17R 拮抗剂（ AMG 827 ）停（ ClinicalT 号码 nct01199302 and

32、nct01150890）， 表明 IL-17 抑制的临床结果可能的条件下，遗传风险因素对 IL-23/IL-17 轴之间的相关变化。 因此，有充分的理由来设计和下采取的一个概念证明试验的可行性和安全性与活动性强直性 脊柱炎患者 secukinumab 潜在功效。为了使现有的信息对安慰剂反应率的最佳使用（基于在强直性脊柱炎生物制剂八次试验），这些历史数据集成到主要终点的分析，利用贝叶斯方法，允许 我们减少所需数量的服用安慰剂的患者。治疗的患者的数量（ N = 24）是类似的概念包括在 其他随机试验的 TNF 阻滞剂治疗强直性脊柱炎的证据的数量（ N = 35）和脊柱关节炎（ n =20）。2，对

33、银屑病和类风湿性关节炎的先前的数据的基础上，建立主要终点是6 周（后仅两个部门的药物或安慰剂） 。一组炎症， 影像学， 药理学来进行证实与生物证据的临床数据的研究。研究限制包括承担足够的统计比较次要疗效终点不限于安慰剂的样本大小。 招标和关节肿胀 计数和附着点炎评分作为次要终点，但被发现在频率较低，我们无法评估潜在的处理 ?等 secuk in umab。探索生物标志物的分析研究是基于小样本的大小；因此，观察到的差异的可 能性不能排除偶然发生的。 小样本的大小也可以解释在不同的时间点不同的结合强度， 并评 估之间的。的 MRI 分析，较高的基线炎症反应在安慰剂组报告可以解释看到secukinu

34、mab治疗效果是一个混杂因素。然而，最近在接受抗 TNF 治疗的研究表明，较高的基线 MRI agentshave 成绩不确定治疗无应答者，而是确定这些患者谁是更好的响应抗炎治疗的候选 人，我们的研究结果支持一个假设。一个混杂的背景影响药物对转录的亲?LES 不能排除。事后分析亚组患者根据以往的 TNF 抑制剂暴露了但是由于患者数量不足损害（不包括在本 文中）从我们的初步试验的安全性是类似于那些在更大的 2 期研究报告与 secukinumab 其他迹象， 对不良事件的类型和频率。然而，我们的研究队列的小组里没有明确关于secukinumab 安全的结论。大的和长期的研究需要确认我们的发现。DB 贡献的研究设计，数据收集，数据分析，数据解释，写作和审查的手稿。XB 的贡献与解释，MRI读数据的解释，并回顾了手稿。JS, dvdh, IM，jmvl，RL，香港，