机碳分析的衍变过程以及制药行业中最新的总有机碳检测技术1

1、GE Ionics Instruments Colorado Colorado科科 罗罗 拉拉 多多GE Ionics Instruments USP及及EP對水中對水中TOC的的規範要求規範要求朱海威博士朱海威博士GE Ionics InstrumentsGE Ionics InstrumentsColorado, USAColorado, USAGE Ionics Instruments 3這次講座的主要內容有這次講座的主要內容有USP 及 EP 對水中TOC的規範要求現有TOC技術概論TOC方法在清潔驗證中的應用GE Ionics Instruments 4USP USP 測試方法採用日

2、期測試方法採用日期硫酸根硫酸根1840鈣離子鈣離子1840二氧化碳二氧化碳1850氯離子氯離子1890銨離子銨離子1890易氧化物易氧化物重金屬重金屬1900總固體量總固體量1947大腸菌大腸菌1947pH值值1970內毒素細菌內毒素細菌1983GE Ionics Instruments 5易氧化物方法是哪一年建立的？易氧化物方法是哪一年建立的？ 答案是答案是上個世紀上個世紀年代年代年代年代年代年代上上個世紀上上個世紀GE Ionics Instruments 6USP USP 測試方法採用日期測試方法採用日期硫酸根硫酸根1840鈣離子鈣離子1840二氧化碳二氧化碳1850氯離子氯離子1890

3、銨離子銨離子1890易氧化物易氧化物1890重金屬重金屬1900總固體量總固體量1947大腸菌大腸菌1947pH值值1970內毒素細菌內毒素細菌1983GE Ionics Instruments 7危險危險 ! 含具有以下濃度有機化合物的水溶液仍能通過易氧化物測試標准含具有以下濃度有機化合物的水溶液仍能通過易氧化物測試標准 化合物化合物最大濃度最大濃度( (mgCmgC/L)/L) 氰甲烷氰甲烷 甲醇甲醇 鄰苯二氫鉀鄰苯二氫鉀 葡萄糖葡萄糖 蔗糖蔗糖 . . 十二烷基苯磺酸鈉十二烷基苯磺酸鈉 摘自美國藥典專篇摘自美國藥典專篇（）（）GE Ionics Instruments 8USP USP

4、對水的要求對水的要求 總有機碳總有機碳 第第章章總有機碳測定被確認為對純化水（總有機碳測定被確認為對純化水（PWPW）和注射用水（）和注射用水（WFIWFI）的可行測定方法並被引入的可行測定方法並被引入USP USP 這個測定方法自這個測定方法自19961996年年1111月月1515日有效。從日有效。從96/11/1596/11/15起起TOCTOC方法和易氧化物方法並存可使用其中任何一個方法和易氧化物方法並存可使用其中任何一個GE Ionics Instruments 9USPUSP第版中的第版中的純化水和注射用水純化水和注射用水總有機碳方法於總有機碳方法於19981998年年5 5月月1

5、515日起被正式起日起被正式起用用USP-23USP-23版第八增版正式去除了易氧化物法版第八增版正式去除了易氧化物法GE Ionics Instruments 10對水專題篇的改進對水專題篇的改進從前測試從前測試pHpH內毒素細菌內毒素細菌 （BETBET）鈣鈣硫酸根硫酸根氯氯銨銨二氧化碳二氧化碳易氧化物易氧化物重金屬重金屬總固體總固體大腸菌大腸菌現在測試現在測試19981998年年5 5月月1515日起被刪除日起被刪除保留保留 電導率電導率 (1996(1996年年1111月月1515日生效日生效) )19981998年年5 5月月1515日起被刪除日起被刪除 ( (必測必測 TOC)TO

6、C)刪除刪除刪除刪除刪除刪除GE Ionics Instruments 11歐洲藥典（）歐洲藥典（）u 採用了採用了“快速實施快速實施”政策政策u 於於1999年年3月的第月的第2.2.44章裡採章裡採 用了方法用了方法u 方法於当年七月正式生效方法於当年七月正式生效 並載入並載入1999年年7月出版的月出版的 EP2000 版版GE Ionics Instruments 12的測試要求的測試要求對注射用水對注射用水必須使用法必須使用法對純水可用對純水可用法法也可用也可用易氧化物法易氧化物法 GE Ionics Instruments 13方法的優越性方法的優越性准確准確 氧化完全由人或環境產

7、生的干擾氧化完全由人或環境產生的干擾小小簡單簡單 操作方法簡單操作方法簡單自動化自動化 可進行在線自動監測可進行在線自動監測管理科學化管理科學化GE Ionics Instruments 14法對測定儀的要求法對測定儀的要求必須使用經校准的測定儀必須使用經校准的測定儀測定儀必須得通過系統適宜性試驗測定儀必須得通過系統適宜性試驗GE Ionics Instruments 15美国药典专篇第美国药典专篇第章标题为章标题为“用来用来分析高纯制药水的仪器分析高纯制药水的仪器”对仪器使用的对仪器使用的方法作了这样的叙述：方法作了这样的叙述：“适合于测低浓度适合于测低浓度CO2的具有高的具有高灵敏度的电导

8、率探测方法与薄灵敏度的电导率探测方法与薄膜技术的相结合避免了直接电膜技术的相结合避免了直接电导率导率方法方法所带来的化合物干扰所带来的化合物干扰”GE Ionics Instruments 16“This technology combination makes use of the high sensitivity that conductivity measurements have at low concentrations of CO2, and the membrane separation helps to eliminate the typical chemical interf

9、erences that can disrupt conductivity measurements” Laboratory TOC TechnologiesGE Ionics Instruments 17“In one configuration, a gas-permeable membrane is used after the UV oxidation to separate CO2 from other potentially conductive oxidation by products”. On-line TOC Technologies GE Ionics Instrumen

10、ts 18系統適宜性試驗系統適宜性試驗 這是一種檢驗測定儀氧化能力的方法這是一種檢驗測定儀氧化能力的方法適宜性被定義為使用以下標准樣品來確定的適宜性被定義為使用以下標准樣品來確定的響應響應 有效率有效率1. 1. 試劑水控制試劑水控制 r rw w2. 2. 標准溶液（易氧化物）標准溶液（易氧化物）r rs s3. 3. 系統系統適宜性適宜性溶液（難氧化物）溶液（難氧化物）r rssssGE Ionics Instruments 19 r rw w = = 試劑水的響應值試劑水的響應值r rssss = 500 = 500 微克升微克升1,4-1,4-苯對昆的響應值苯對昆的響應值 r rs s

11、 = 500 = 500 微克升蔗糖的響應值微克升蔗糖的響應值系統適宜性試驗系統適宜性試驗GE Ionics Instruments 20 響應效率響應效率 = =r rssss r rw wr rs s - - r rw w 100100- - x () 計算公式計算公式通過試驗的條件通過試驗的條件 響應效率響應效率 GE Ionics Instruments 21注射用水和純化水的注射用水和純化水的 TOC TOC 標限標限TOCTOC的標限並的標限並不不是是 500 500 微克升微克升! !你的你的TOCTOC標限是標限是響應限度響應限度它來自於測得它來自於測得的的 (r(rs s -

12、 r - rw w) )值值你的儀器和標准樣品的准確度決定了你的儀器和標准樣品的准確度決定了TOC TOC 的標限的標限而不是美國藥典委員會而不是美國藥典委員會GE Ionics Instruments 22注射用水和純化水的注射用水和純化水的 TOC TOC 測試測試制葯用水中的制葯用水中的TOCTOC ，r ru u確定響應限度確定響應限度, r, rs s - r - rw w如果如果 r ru u 值大於響應限度值大於響應限度那麼這水那麼這水就不附合就不附合USPUSP的要求的要求GE Ionics Instruments 23響應限度的計算響應限度的計算從前面的例子從前面的例子: :

13、试剂用水中试剂用水中 TOCTOC= 70 mg/L (ppb)= 70 mg/L (ppb)標准溶液標准溶液中中TOCTOC = 612 mg/L (ppb)= 612 mg/L (ppb)響應限度響應限度 = 612 mg/L - 70 mg/L = 612 mg/L - 70 mg/L 響應限度響應限度 = 542 mg/L= 542 mg/L 低於低於542 mg/L 542 mg/L 的水就能通過的水就能通過 ! !GE Ionics Instruments 24系統適宜性系統適宜性u使用者應明確地定義周期使用者應明確地定義周期u提供參考材料的文件成為非常關鍵提供參考材料的文件成為非

14、常關鍵u必須確定測定儀的適宜性必須確定測定儀的適宜性u每一台測定儀的響應限度是不同的每一台測定儀的響應限度是不同的使用者應該使用者應該建立一個便於協調各檢測極限的計劃或建立一個建立一個便於協調各檢測極限的計劃或建立一個統一的響應極限的方法統一的響應極限的方法GE Ionics Instruments 25系統適宜性試驗系統適宜性試驗測試頻率測試頻率通常是每周一次通常是每周一次?每两周一次每两周一次?或每月一次或每月一次? ?GE Ionics Instruments 26測試點測試點“ “用來進行質量屬性試驗的在線儀器的可接受性用來進行質量屬性試驗的在線儀器的可接受性取決於在水系統的哪個部位採

15、樣。取決於在水系統的哪個部位採樣。這些採樣點和這些採樣點和響應值必須反映使用水的質量響應值必須反映使用水的質量。”测测試必須具有代表性試必須具有代表性能代表所有的使用能代表所有的使用點！點！GE Ionics Instruments 27在線監測點應該與使用點相關在線監測點應該與使用點相關 在線在線 TOC實驗室實驗室 TOC 測定儀測定儀GE Ionics Instruments 28在線在線 TOC TOC 監測監測优點优點自動化連續性反饋迅速使用簡便基於水的質量缺點缺點連續测试使得测试数据多,不易管理按裝時要求對環路管道進行一些變動對儀器的驗證難度會較大GE Ionics Instrum

16、ents 29实验室实验室( (非在线非在线) ) TOC TOC 監測監測优點优點多用性容易確認準確度能由第三方來進行測定不需接拆管道缺點缺點採樣時易受污染響應時間長不連續測試基於從屬狀GE Ionics Instruments 30在線和不在線的比較在線和不在線的比較在線可排除採樣在線可排除採樣玻璃器皿和系統的污染玻璃器皿和系統的污染結果結果可能不可能不完全吻合。結果一致性取決於用戶的完全吻合。結果一致性取決於用戶的系統系統 在線更能在線更能“觀察觀察”到系統的不正常到系統的不正常 每一個使用者應該有一個操作方案每一個使用者應該有一個操作方案這個方這個方案祥細地記載怎樣使用和比較在線和不在

17、線的數案祥細地記載怎樣使用和比較在線和不在線的數據結果據結果GE Ionics Instruments 31系統適宜性系統適宜性带来带来的費用的費用測試方法測試方法在線在線或实验室或实验室適宜性試驗頻率適宜性試驗頻率 每周每周標准樣品的制備標准樣品的制備? ? 小時小時/ /周周材料成本材料成本$用於完成試驗的時間用於完成試驗的時間?小時小時/ /周周人工小時人工小時 ?小時小時/ /周周試劑校准試劑校准?小時小時/ /周周GE Ionics Instruments 32 在線與不在線在線與不在線的的TOCTOC测试测试認為在線比非在線益處多的比例認為在線比非在線益處多的比例有益的有益的有益有

18、益無益無益無區別無區別沒回答沒回答GE Ionics Instruments 33第第章章TOC TOC 的總結的總結第第 章不是一個對章不是一個對TOCTOC監測的指令方法。它監測的指令方法。它是一個表明一般實踐及要求的指南。要求必須有是一個表明一般實踐及要求的指南。要求必須有具體的運作規程！具體的運作規程！使用者必須建立能保証儀器校准和儀器准確度的使用者必須建立能保証儀器校准和儀器准確度的系統。系統。用於系統適宜性試驗的參考材料必須可追蹤到用於系統適宜性試驗的參考材料必須可追蹤到USP USP 並且參考材料的制備並且參考材料的制備儲存及管理應該具有完儲存及管理應該具有完備的文件記錄。備的文

19、件記錄。GE Ionics Instruments 34第第章章TOC TOC 的總結的總結響應限度會隨每次的適宜性評估而變化。每台測響應限度會隨每次的適宜性評估而變化。每台測定儀的響應限度也可能保持不變。使用者應建立定儀的響應限度也可能保持不變。使用者應建立一個規程一個規程這個規程能非常明確地定義捨麼限度這個規程能非常明確地定義捨麼限度被用來評估純化水或注射用水。被用來評估純化水或注射用水。水的水的TOCTOC監測必須客观顯示使用監測必須客观顯示使用水的質量。水的質量。 水系統將要求對水系統將要求對TOCTOC進行有效性的驗証。進行有效性的驗証。GE Ionics Instruments 3

20、5第第章章TOC TOC 的總結的總結在線監測比不在線能觀察到更多的具體細節在線監測比不在線能觀察到更多的具體細節它它們的數據會不完全吻合。使用者應有一個規程來們的數據會不完全吻合。使用者應有一個規程來描述怎樣來辨明這些漂移並如何對每一個漂移採描述怎樣來辨明這些漂移並如何對每一個漂移採取有效措施。取有效措施。必須驗証所有的儀器包括對校准必須驗証所有的儀器包括對校准系統適宜性系統適宜性操作和保養建立完整的操作規程。操作和保養建立完整的操作規程。對整個操作的費用進行評估對整個操作的費用進行評估! !GE Ionics Instruments 36TOCTOC测试要求在测试要求在USP27USP27，2626，2525第第643643章中的区别章中的区别USP27USP27和和USP26USP26中的第中的第643643章无区别章无区别USP26USP26和和USP2