奥美拉唑投产工艺规程

1、生 产 工 艺 规 程品 名：奥美拉唑肠溶胶囊规 格： 20mg 剂 型： 胶囊剂 制 定 人：制定日期： 年 月 日审 核 人：审核日期： 年 月 日审 核 人：审核日期： 年 月 日批 准 人：批准日期： 年 月 日文件编号：f-15010-02生效日期： 年 月 日扬 子 江 药 业 集 团 有 限 公 司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、h2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。奥美拉

2、唑（omeprazole，omep）是瑞典hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的h+，k+-atp酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。奥美拉唑肠

3、溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.53.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%96%，血浆半衰期为0.51小时，慢性肝病患者为3小时。本品在体内经肝脏微粒体细胞色素p450氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。二、生产工艺操作要求和技术参数1、工艺流程图药用微丸丸芯奥美拉唑包主药包隔离衣 包肠溶衣干燥3540干 燥过14目和22目筛过 筛中间产品三十万级一般区2、岗位质量监控要点工序监控点监控项目监控方法监控

4、标准监控频次配料称 量数 量电子台秤准 确1次/批包含药药液上药过程性 状目 测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计25401次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计25-38（不超过38）1次/15分钟水 分快速水分测定仪不得过3.0%1次/批包隔离衣药液包衣过程性 状目 测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计25401次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计25-38（不超过38）1次/15分钟水 分快速水分测定仪不得过3.0%1次/批包肠溶衣药液包衣过程性 状目 测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计25401次/15分钟

5、进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计25-38（不超过38）1次/15分钟干燥干燥水 分快速水分测定仪不得过3.0%1次/30分钟温 度温度计35401次/30分钟过筛过筛目 数目 测过14目不能过22目1次/批中间体颗粒检测性状目 测白色或类白色小丸或颗粒1次/批含量高效液相0.0780.108mg/mg3、工艺过程和工艺参数 3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（e3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、eudragit（l30d-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（e3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用

6、适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。3.3 称取药用微丸丸芯于流化床包衣锅中，开启鼓风，调节雾化压力和药液喷速，控制丸芯温度为2538，上主药药液。3.4 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（e3）、丙二醇、磷酸氢二钠、磷酸三钠，加水，搅拌使完全溶解，得隔离衣液。3.5 取含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为2538，包隔离衣。3.6 按批生产指令单称取eudragit（l30d-55）加水搅拌均匀，使其浓度稀释至20%以下（注：原液浓度为30%）；称取聚乙二醇6000、滑石粉，加水，搅拌均匀；将两种溶液混合，搅拌30分钟，得肠溶包

7、衣液。3.7 将包好隔离衣的含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为2538，包肠溶衣。3.8 包衣后微丸于3540干燥至水分小于3.0%。3.9 过筛，取能过14目但不能过22目筛的颗粒。3.10 测定中间体含量，含奥美拉唑（c17h19n3o3s）应为：0.0780.108mg/mg，确定装量（mg）20/含量。注：1、为保证包衣质量，每一层包衣液包衣之前都要进行过100目筛处理。2、为避免影响包衣效果，包完每一层包衣液的微丸都要进行过筛（14目和22目）处理。3、上药液时要随时观察流化床中微丸的流化状况，控制喷液量，不能粘连。4、包肠溶衣时，要注意观察蠕动泵运转情

8、况，同时要经常振摇进料管，以防滑石粉沉淀堵塞管道。5、为保证包完肠溶衣的微丸能够干燥至水分小于3.0%，上完主药层和隔离衣的微丸要继续流化至水分小于3.0%后，方可出料。4、储存注意事项4.1 原辅料存储注意事项 奥美拉唑原料应遮光，密封，在干燥、冷处保存。4.2 包衣液存储注意事项肠溶包衣液应现配现用，配好的包衣液存放时间不得过12小时。如一次包衣时间过长，可分次配制。4.3 中间产品储存注意事项中间体（颗粒、半成品）储存时应遮光、密封、在干燥处保存。储存温度应在18-26之间，湿度应控制在45%-65%之间，储存有效期为30天。4.4 成品储存注意事项 应遮光，密封保存，存放时间不能超过本

9、品所规定的有效期（24个月）。三、处方和处方依据1、处方1.1、含药丸芯处方奥美拉唑 20g药用微丸丸芯 120g羟丙甲纤维素（e3） 4g吐温-80 1g磷酸氢二钠 1g磷酸三钠 1g水 适量（约80g）制 成 1000粒1.2、隔离衣液处方羟丙甲纤维素（e3） 9.6g丙二醇 0.96g磷酸氢二钠 1.2g磷酸三钠 1.2g水 加至96g1.3、肠溶衣液处方eudragit（l30d-55） 106.7g聚乙二醇6000 3.2g滑石粉 8g水 加至213.3g批量：（按40kg空白丸芯投料）2、处方解析 奥美拉唑 主药 羟丙甲纤维素（e3） 粘合剂 聚山梨酯80 表面活性剂 磷酸氢二钠、

10、磷酸三钠 ph调节剂 丙二醇、聚乙二醇6000 增塑剂 eudragit(l30d-55) 肠溶材料 滑石粉 润滑剂 水 溶剂 四、质量标准1、原辅料质量标准1.1.奥美拉唑本品应符合中国药典2005年版二部规定。 1.2药用微丸丸芯 本品应符合企业标准规定。1.3.羟丙甲纤维素(e3)本品应符合企业标准规定。1.4.聚山梨酯80 本品应符合中国药典2005年版二部规定。1.5.丙二醇本品应符合中国药典2005年版二部规定。 1.6.聚乙二醇6000本品应符合中国药典2005年版二部规定。1.7.磷酸氢二钠本品应符合企业标准规定。1.8.磷酸三钠 本品应符合企业标准规定。1.9.eudragi

11、t(l30d-55)本品应符合企业标准规定。 1.10.滑石粉本品应符合企业标准规定。 1.1 奥美拉唑（中国药典2005年版二部） 奥美拉唑 aomeilazuo omeprazole 本品为5-甲氧基-2(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚磺酰基-1h-苯并咪唑。按干燥品计算，含c17h19n3o3s不得少于98.5%。性状 本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/l氢氧化钠溶液中溶解。鉴别 （1）取本品约3mg，加0.1mol/l氢氧化钠溶液3ml溶解后，加硅钨酸试液1ml，摇匀，

12、滴加稀盐酸数滴，即产生白色絮状沉淀。（2）取本品，加0.1mol/l 氢氧化钠溶液制成每1ml中约含15g的溶液，照紫外-可见光分光光度法（中国药典2005年版二部附录 a）测定，在276nm与305nm的波长处有最大吸收，在256nm与281nm的波长处有最小吸收。（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1050图）一致。 【检查】 二氯甲烷溶液的澄清度与颜色 取本品0.5g，加二氯甲烷25ml溶解，溶液应澄清无色；如显色，立即照紫外-可见光光度法（中国药典2005年版二部附录 a），在440nm的波长处测定吸光度，不得过0.10。有关物质 避光操作。取本品适量，加流动相制成每1ml

13、中约含0.2mg的供试品溶液与每1ml中约含2g的对照溶液；另取奥美拉唑对照品1mg与奥美拉唑磺酰化物（5-甲氧基-2-（4甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基-磺酰基-1h苯并咪唑）对照品1mg，加流动相溶解至10ml，摇匀，取20l注入液相色谱仪，照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录 d）测定，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/l磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节ph至7.6）-乙腈（75：25）为流动相，检测波长为280nm，理论塔板数按奥美拉唑峰计算不低于2000，奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于2.0。另取对照溶液20l注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，

14、使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰的面积不得大于对照溶液主峰面积的3/10，各杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主峰面积。残留溶剂 取本品约0.5g,精密称定，置顶空瓶中，加二甲基乙酰胺3ml使溶解，作为供试品溶液；另精密称取二氯甲烷、乙腈、甲醇与丙酮适量，加二甲基乙酰胺稀释制成每1ml中各约含100g、60g、160g与160g的混合溶液，精密量取3ml置顶空瓶中，作为对照溶液。照残留溶剂测定法（中国药典2005年版二部附录 p第二法）测定，以聚乙二醇

15、20m为固定液，柱温采用程序升温方式，45保持8分钟，然后以每分钟45升至200，含二氯甲烷、乙腈、甲醇与丙酮均应符合规定。干燥失重 取本品，在60减压干燥4小时，减失重量不得超过0.5%（中国药典2005年版二部附录 l）.灼炽残渣 取本品1.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录 n），遗留残渣不得过0.1%。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2005年版二部附录 h第二法），含重金属不得过百万分之二十。微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录 j）检查，细菌数应不得过1000个/克不得过500个/克；霉菌和酵母菌数应不得过100个/克不

16、得过50个/克；每1克应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。【含量测定】 取本品约0.2g，精密称定，加乙醇-水（4：1）50ml使溶解，照电位滴定法 （中国药典2005年版二部附录 a），用氢氧化钠滴定液（0.1mol/l）滴定。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/l）相当于34.54mg的c17h19n3o3s。 【类别】质子泵抑制药。【贮藏】遮光，密封，在干燥、冷处保存。【制剂】 （1）奥美拉唑肠溶片 （2）奥美拉唑肠溶胶囊1.2药用微丸丸芯（蔗糖型）药用微丸丸芯（蔗糖型）yaoyongweiwan wanxin (zhetang xing)sugar spheres本品系由蔗糖与淀粉

17、制成的蔗糖丸芯。按干燥品计算，含蔗糖（c12h22o11）为62.5%91.5%。【性状】 本品为白色或类白色近圆形颗粒。比旋度 取本品约10g，精密称定，置100ml量瓶中，加水适量，超声使蔗糖溶解，加水稀释至刻度，摇匀，减压滤过，取续滤液依法检查（中国药典2005年版二部附录 e），比旋度为+41至+61，相当于按干燥品计算，含蔗糖（c12h22o11）为62.5%91.5%。【鉴别】 （1）取比旋度项下的不溶物0.2g，加水3ml，摇匀，煮沸，放冷，即成类白色半透明状的凝胶状物。（2）取比旋度项下的溶物0.1g，加水20ml，摇匀，加碘试液数滴，即显蓝色或蓝黑色，加热后逐渐褪色，放冷，蓝

18、色复现。【检查】 粒度 取本品20g，依法检查（中国药典2005年版二部附录 e第二法2），通过标示粒径上限的量不得少于90%，通过标示粒径下限的量不得多于10%。干燥失重 取本品，在105干燥4小时，减失重量不得过4.0%（中国药典2005年版二部附录 l）。炽灼残渣 取本品2.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录），遗留残渣不得过0.25%。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2005年版二部附录 h第二法），含重金属不得过百万分之五。微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录 j）检查，细菌数应不得过1000个/克不得过500个/克；霉菌

19、和酵母菌数应不得过100个/克不得过50个/克；每1克应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。【类别】 赋形剂。【规格】 粒径0.31.2mm0.91.2mm。【贮藏】 密封，在干燥处保存。1.3羟丙甲纤维素(e3) 羟丙甲纤维素(e3) iangbingjia xianweisu hypromellose 本品为2-羟丙基醚甲基纤维素。按干燥品计算，含甲氧基（-och3）应为28.0%30.0%，含羟丙氧基（-och2chohch3）应为7.0%12.0%。【性状】 本品为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末；无臭。本品在无水乙醇、乙醚、丙酮中几乎不溶；在冷水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液。【鉴别】

20、 (1)取本品1g，加热水（8090）100ml，不断搅拌，在冰浴中冷却，成黏性液体；取2ml置试管中，沿管壁缓缓加0.035%蒽酮的硫酸溶液1ml，放置5分钟，在两液接界面处显蓝绿色环。 （2）取鉴别(1)项下的黏性液体适量，倾注在玻璃板上，俟水分蒸发后，形成一层有韧性的薄膜。【检查】 酸碱度 取本品1.0g，加水100ml溶解后，依法测定（附录h），ph值应为5.08.0.黏度 适合黏度2b时， b380.1x= 100% m当a2b时 （a-b）380.1x= 100% m 100.00c-v1c1a= 100% 1000 v2c1b= 100% 1000式中： a-滴定到ph4.1时相

21、当于盐酸的用量，mol; b-从ph值4.1滴定到ph值8.8时氢氧化钠的用量，mol; c-盐酸滴定液的浓度，mol/l; c1-氢氧化钠滴定液的浓度，mol/l; v1-氢氧化钠滴定液的体积（滴定至ph值4.1时），ml; v2-氢氧化钠滴定液的体积(从ph值4.1滴定到ph值8.8时),ml 380.1-磷酸三钠的摩尔质量m(na3po412h20),g/mol; m-样品的质量,g。本标准参照hg/t3493-2000制订1.9 eudragit(l30d-55) 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体 jiajibingxisuan-bingxisuanyizhi gongjuwu s

22、huifensanti methacrylic acid-ethyl acrylatecopolymer(1:1)dispersion 30 percent平均分子量约为250，000的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯（1：1）共聚物的30%水分散体。固体物中含0.7%的十二烷基硫酸钠和2.3%吐温80为乳化剂。按干燥品计算，含甲基丙烯酸（c4h6o2）单元应为46.0%50.6%。【性状】 本品为乳白色低黏度的液体，具有微弱的特殊气味。本品能与任何比例的水混溶，呈乳白色。与丙酮、乙醇和异丙醇（1：5）混合，开始会有沉淀析出，加过量溶剂后溶解成透明或略微浑浊的黏性溶液。本品能与1mol/l氢氧化钠（1：

23、2）混合成透明或略微浑浊的黏性溶液。相对密度 取本品，依法测定相对密度（中国药典2005年版二部附录 a），应为1.0621.072。黏度 取本品，用旋转式黏度计brookfield dv-i型转子s41,转速每分钟30转，依法测定（中国药典2005年版二部附录 g 第二法）。在20时的动力黏度应为310mpa.s。酸度 照含量测定项下方法测定，以测得的甲基丙烯酸单元（百分含量值）乘以6.517，应为300330。【鉴别】 (1)取本品约0.1ml，置蒸发皿中，在水浴上蒸干，残渣加甲醇数滴使溶解，滴于溴化钾片上，置红外灯下干燥，依法测定（中国药典2005年版二部附录 c），本品的红外光吸收图谱

24、应与所附的对照图谱一致。(2)取本品，倒在玻璃板上，待挥发至干后，应形成一透明的膜。【检查】 酸度 取本品，依法测定（中国药典2005年版二部附录 h），ph值应为2.03.0。蒸发后残留物量 取本品约1g，精密称定，置水浴蒸发至干，再在110干燥3小时，遗留残物量应为本品的28.5%31.5%。凝固物 取本品100.0g，用预先精密称重的8号筛滤过，残渣用水洗涤至洗出液澄清，残留物于105干燥后称重，其重量不得超过1.0g（1%）。炽灼残渣 取本品，依法检查（中国药典2005年版二部附录 n），遗留残渣不得过0.1%。重金属 取炽灼残渣检查项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2005年版二部附

25、录 h 第二法），含量金属不得过百万分之二十。砷盐 取本品1.0g，置凯氏烧瓶中，加硫酸8ml于电炉上灼烧至碳化，放冷，小心滴加过氧化氢溶液至溶液无色，于电炉上再加热至有白烟出现，放冷，用水30ml移至测砷瓶中，依法检查（中国药典2005年版二部附录 j 第一法），含砷盐不得过0.0002%。单体 照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录 d）测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；取磷酸盐缓冲液（取含十二个结晶水的磷酸氢二钠8.953g，磷酸二氢钾3.400g，加水溶解并稀释至1000ml，用稀磷酸调ph至2.0）700ml加甲醇至1000ml为流动相；检测波长

26、为202nm。甲基丙烯酸峰与丙烯酸乙酯峰的分离度应不低于2.0.对照品溶液的制备 取甲基丙烯酸对照品和丙烯酸乙酯对照品各约10mg，分别精密称定，置同一100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取50ml，精密加水25ml，摇匀，即得。供试品溶液的制备 精密称取本品约2g，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取50ml，精密加水25ml，摇匀，即得。测定法 精密量取对照品溶液和供试品溶液各20l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算即得。本品中含甲基丙烯酸单体和丙烯酸乙酯单体的总量不得过

27、0.01%。微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录 j）检查，细菌数应不得过1000个/克不得过500个/克；霉菌和酵母菌数应不得过100个/克不得过50个/克；每1克应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。【含量测定】 取本品约0.8g精密称定，置烧杯中，加水100ml，混匀，照电位滴定法（中国药典2005版二部附录 a），用氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）滴定，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于43.045mg的甲基丙烯酸（c4h6o2）单元。【类别】 药用辅料。【贮藏】 密闭，在30下保存。防止冰冻。【生产国别及生

28、产厂】 德国 rohm gmbh【复核单位】 广州市药品检验所附：对照红外光谱图1.10 滑石粉滑石粉huashifenpulvis talci本品系滑石经精选净化、粉碎、干燥制成。 【性状】 本品为白色或类白色、微细、无砂性的粉末，手摸有滑腻感。气微，无味。 本品在水、稀盐酸或稀氢氧化钠溶液中均不溶解。 【鉴别】 (1) 取本品粉末0.2g，置铂坩埚中，加等量氟化钙或氟化钠粉末，搅拌，加硫酸5ml,微热，立即将悬有 1滴水的铂坩埚盖盖上，稍等片刻，取下坩埚盖，水滴出现白色浑浊。 (2) 取本品粉末0.5g，置烧杯中，加入盐酸溶液(410)10ml ，盖上表面皿，加热至微沸，不时摇动烧杯，并保

29、持微沸40分钟，取下，用快速滤纸滤过，用水洗涤残渣45次。取残渣约0.1g，置铂坩埚中，加入硫酸(12)10滴和氢氟酸5ml,加热至冒三氧化硫白烟时，取下冷却后，加水10ml使溶解,取溶液2滴。加镁试剂(取对硝基偶氮间苯二酚0.01g溶于 4氢氧化钠溶液1000ml中）1 滴，滴加氢氧化钠溶液(410) 使成碱性，生成天蓝色沉淀。 【检查】 酸碱度 取本品10g ，加水50ml，煮沸30分钟，时时补充蒸失的水分，滤过。滤液遇石蕊试纸应显中性反应。 水中可溶物 取本品5g，加水30ml，煮沸30分钟，时时补充蒸失的水分，放冷，滤过，滤渣加水5ml 洗涤，洗液与滤液合并，蒸干，在 105干燥 1小

30、时，遗留残渣不得过 5mg(0.1) 。 酸中可溶物 取本品1g，加稀盐酸20ml，在50浸渍15分钟，滤过。取滤液10ml，加稀硫酸1ml ，蒸干，炽灼至恒重，遗留残渣不得过7.5mg(1.5)。 铁盐 取本品10g ，加水30ml，加热煮沸30分钟，随时补充蒸失的水分，放冷，滤过，滤液加稀盐酸与亚铁氰化钾试液各1ml,不得即时显蓝色。 炽灼失重 取本品，在600700炽灼至恒重，减失重量不得过5.0。 微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录 j）检查，细菌数应不得过1000个/克不得过500个/克；霉菌和酵母菌数应不得过100个/克不得过50个/克；每1克应不

31、得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。 【性味与归经】 【功能与主治】 同滑石。 【用法与用量】 1020g，包煎。外用适量。 【贮藏】 密闭。 2. 包装材料质量标准 （一）空心明胶硬胶囊1.规格：2#2.色泽：浅蓝色（上）和米黄色（下）3.其它要求：照空心明胶硬胶囊质量标准及检验操作规程(sm-70001)执行。（二）口服固体药用高密度聚乙烯瓶1.料性：高密度聚乙烯。2.规格：30ml（b型）。瓶子全高(mm)瓶身外径(mm)瓶口内径(mm)瓶口外径(mm)重量(g)满口容量(ml)55.900.5034.100.5021.400.5024.200.506.700.5036.001.003.瓶

32、盖：与上配套的乳白色高密度聚乙烯盖，内衬底塑垫及封口铝箔。4.其它要求：照口服固体药用高密度聚乙烯瓶质量标准及检验操作规程(sm-70005)执行。（三）药用硅胶1.重量：1.0g。2.其它要求：照药用硅胶质量标准及检验操作规程（sm-70007）执行。（四）瓶签1.料性：铜版纸不干胶。2.尺寸：8.82.8cm3.印刷：详见包装材料设计签字稿或首件。（五）白板纸小盒1.纸质：白板纸。2.尺寸：4.04.06.5cm。3.印刷：详见包装材料设计签字稿或首件。4.其它要求：照白板纸纸盒质量标准及检验操作规程(sm-70008)执行。（六）收缩膜尺寸： 宽度：3001mm 厚度：0.030.001

33、mm（七）瓦楞纸箱1.尺寸：3425.521.5cm (14粒/瓶，配套垫板2块)3421.517.5cm (21粒/瓶，配套垫板3块)2.印刷文字：详见包装材料设计签字稿或首件。 3.其它要求：照瓦楞纸箱质量标准及检验操作规程（sm-70009）执行（八）说明书1.印刷文字：详见包装材料设计签字稿或首件。2.其它要求：照说明书质量标准及检验操作规程（sm-70019）执行。（九）产品合格证1.印刷文字：详见包装材料设计签字稿或首件。2.其他要求：照产品合格证质量标准及检验操作规程（sm-70020）执行。3.中间产品质量标准名 称检验项目标 准 规 定检验方法肠溶微丸性状应为白色或类白色小丸

34、或颗粒，均匀一致目测粒度能过14目但不能过22目筛筛网水分不得过3.0%快速水分测定仪含量测定含奥美拉唑（c17h19n3o3s）应为0.0780.108mg/mg高效液相色谱法胶囊内容物应为白色或类白色小丸或颗粒目测装量差异限度为10%天平释放度不低于标示量的80%智能溶出仪聚乙烯塑料瓶包装热合应严密，无渗漏目测批号清晰正确，高低适中目测装量准确目测4.成品质量标准4.1.法定标准与内控标准对照表检验项目成 品 标 准内控标准性状本品内容物为白色或类白色肠溶小丸或颗粒。同法定标准鉴别（1）取本品内容物的细粉适量（约相当于奥美拉唑10mg），加0.1mol/l氢氧化钠溶液20ml，振摇使奥美拉

35、唑溶解，滤过，取滤液3ml，加硅钨酸试液1ml，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色絮状沉淀。（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。（3）取本品内容物的细粉适量，加0.1 mol/l氢氧化钠溶液制成每1ml中约含15g的溶液，滤过，取滤液照紫外可见分光光度法（附录 a）测定，在276nm与305nm的波长处有最大吸收，在256nm与281nm的波长处有最小吸收。同法定标准检查耐酸力6粒供试品经耐酸力试验后测得的每粒含量不得少于标示量的90；如有12粒小于标示量的90，平均含量不得少于标示量的90。同法定标准释放度应不低于标示量的80%。其他应符合胶囊剂项下有关的各项规定（中国药典2005年版二部附录i e）含量测定本品含奥美拉唑（c17h19n3o3s）应为标示量的90.0110.0%。同法定标准微生物限度细菌数应不得过1000个/g不得过500个/g霉菌和酵母菌数应不得过100个/g不得过50个/g每1g中大肠埃希菌、活螨应不得检出；大肠杆菌、活螨应不得检出4.