接受高致吐性化疗患者的止吐治疗策略2016

1、接受高致吐性化疗患者的止吐治疗策略 高致吐性化疗的止吐治疗现状1NK-1受体拮抗剂在CINV调控中的重要地位2意美与其他药物的相互作用4意美三联止吐方案的疗效及安全性3化疗致吐风险分级呕吐发生率高致吐风险90%中致吐风险30%-90%低致吐风险10%-30%极低致吐风险90%）顺铂多柔比星60mg/m2AC方案表柔比星90mg/m2卡莫司汀250mg/m2异环磷酰胺2g/m2 每次环磷酰胺1500mg/m2氮芥达卡巴嗪链脲霉素2013NCCN指南常见高度致吐化疗(HEC)中CINV的发生率 癌症类型癌症类型/化疗方案化疗方案临床试验中报告的临床试验中报告的CINV比例比例% ，按级别，按级别级

2、别级别1级别级别2级别级别3级别级别4所有级别所有级别乳腺癌蒽环类蒽环类+环磷酰胺环磷酰胺 (AC)1恶心恶心: 43呕吐呕吐: 21321675118242卵巢癌顺铂顺铂+紫杉醇紫杉醇2NV: 344017-91腹腔顺铂腹腔顺铂3NV: 8282肺癌顺铂顺铂+培美曲塞培美曲塞458226-NV: 86NV=恶心 和 呕吐.1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:53815387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):30843092. 3. Piccart MJ et al. Int J Gyne

3、col Cancer. 2003;13(suppl 2):196203. 4. Manegold C et al. Ann Oncol. 2000;11:435-4405常见中度致吐化疗(MEC )方案中CINV的发生率癌症类型癌症类型/化疗方案化疗方案临床试验中报告的临床试验中报告的CINV比例比例% ，按级别，按级别级别级别1级别级别2级别级别3级别级别4所有级别所有级别乳腺癌多西紫杉醇多西紫杉醇+环磷酰胺环磷酰胺 (TC)1恶心恶心: 38呕吐呕吐: 913521115314卵巢癌卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇2NV: 331214-59肺癌卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇3NV: 24258259大肠癌

4、FOLFOX64恶心恶心: 39呕吐呕吐: 22251733006740FOLFIRI4恶心恶心: 29呕吐呕吐: 173023138027250NV=恶心和呕吐; FOLFOX6=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂; FOLFIRI=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康。 .1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:53815387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):30843092. 3. Bradley JD et al. J Clin Oncol. 2005;23:34803487. 4. Tour

5、nigand C et al. J Clin Oncol. 2004;22:229237.6CINV的医生预期与现实的医生预期与现实7Grunberg SM, et al. Cancer. 2004 May 15; 100(10): 2261-2268. 高致吐性化疗方案高致吐性化疗方案中致吐性化疗方案中致吐性化疗方案8亚洲CINV的医生预期与现实台湾中度致吐方案（台湾中度致吐方案（MEC）预期与现实）预期与现实8Liau CT, et al. Support Care Cancer. 2005 May;13(5):277-86.9目前高致吐性化疗患者的迟发性CINV控制不佳思考：如何解决？

6、高致吐性化疗的止吐治疗现状1NK-1受体拮抗剂在CINV调控中的重要地位2意美与其他药物的相互作用4意美三联止吐方案的疗效及安全性3不同化疗药物引起的呕吐模式1. Reprinted from Martin M. Oncology. 1996;53(suppl 1):2631. Used with permission from S. Karger AG，Basel.11急性期延迟期致吐强度时间，天急性期延迟期 顺铂 环磷酰胺/卡铂12CINV:各时间段不同神经递质的参与1081224120 顺铂给药后时间（小时） 1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003

7、;39(8):10741080.13P物质与NK-1受体在CINV中的关键作用化疗药物通过中枢和外周两条通路同时作用于呕吐中枢，引起CINV：中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1 受体，该通路与急性和迟发性恶心呕吐均相关。外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.1. Kramer MS et al. Science. 1998;281:16401645. 2. Tattersall FD et al.

8、Neuropharmacology. 2000;39:652663. 3. Huskey S-EW et al. Drug Metab Dispos. 2003;31:785791.4. Bergstrm M et al. Biol Psychiatry. 2004;55:10071012.阿瑞匹坦: 首个 NK1受体拮抗剂人NK1受体选择性高亲和力拮抗剂1在动物模型中显示，通过中枢作用，可抑制例如顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐2动物和人体的PET研究显示阿瑞匹坦可穿透血-脑屏障，并占据大脑的NK1受体3,41. Adapted from Hargreaves R. J Clin Psych

9、iatry. 2002;63（suppl 11）:1824.口服阿瑞匹坦125mg可结合NK-1受体90%以上受体阻滞率 %预计呕吐发生阿瑞匹坦阿瑞匹坦+5-HT3 RA+ +5-HT3 RA+ 地塞米松地塞米松效果明显优于以往治疗效果明显优于以往治疗5 19785-天无呕吐: 1998 无有效止吐药 5-HT3 + 地塞米松 5-HT3 +地塞米松+ 阿瑞匹坦阿瑞匹坦 20081.Hesketh Support Care Cancer 2011, 2. Di Renzo Support Care Cancer 2010, 3.Gralla ESMO 2009, 4.Warr J Clin O

10、ncol 2005, 5.Warr Eur J Cancer 2005 顺铂“AC” 化疗0%10%50%55%70%75%100%75%50%25%20%20% 在以顺铂为基础的化疗和“AC” (蒽环类+ 环磷酰胺)中，添加阿瑞匹坦均可使总体止吐疗效再提高 20%17国际权威指南一致推荐意美三联止吐方案用于高致吐性化疗National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2013:Antiemesis./clinical.asp.Ethan B,

11、et al.Antiemetics:American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update.Herrstedt J, Roila F. et al. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: ESMO Clinical Recommendations for prophylaxis.Annals of Oncology 20 (Supplement 4):iv156iv158,2009. 高致吐性化疗的止吐治疗现状1NK-1受体

12、拮抗剂在CINV调控中的重要地位2意美与其他药物的相互作用4意美三联止吐方案的疗效及安全性3阿瑞匹坦治疗高致吐性化疗引起恶心呕吐的临床研究研究目的： 评估阿瑞匹坦预防急性、延迟性化疗引起的恶心呕吐疗效。研究方法： 一项随机双盲安慰剂对照临床研究，共有521例顺铂化疗患者接受止吐治疗，随机分入阿瑞匹坦三联方案组和标准治疗组。呕吐发作频率、恶心程度、生活质量通过功能性生活指数(FLIE)问卷评估。研究终点： 主要终点为化疗后1-5天的完全有效率（无呕吐且未予以挽救性治疗）。耐受性通过记录不良事件发生率评估。完全有效率：无呕吐且未予以挽救性止吐治疗。Hesketh PJ,et al.The oral

13、 neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin-the Aprepitant Protocol 052 Study Group.J Clin Oncol.2003 Nov 15;21（22）:4112-9.给药方法Hesketh

14、 PJ,et al.The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin-the Aprepitant Protocol 052 Study Group.J Clin Oncol.2003 Nov 15;21（22）:

15、4112-9.阿瑞匹坦方案阿瑞匹坦方案 (n=260)阿瑞匹坦阿瑞匹坦 125 mg PO阿瑞匹坦阿瑞匹坦 80 mg PO qd昂丹司琼氢氯化物昂丹司琼氢氯化物 32 mg IV地塞米松地塞米松12 mg PO地塞米松地塞米松 8 mg PO qd阳性对照阳性对照 (n=260)安慰剂安慰剂昂丹司琼氢氯化物昂丹司琼氢氯化物32 mg IV地塞米松地塞米松 20 mg PO地塞米松地塞米松 8 mg PO bid第第1天天第第2天天第第3天天第第4天天阿瑞匹坦三联方案组的完全有效率显著高于标准治疗组Hesketh PJ,et al.The oral neurokinin-1 antagonis

16、t aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin-the Aprepitant Protocol 052 Study Group.J Clin Oncol.2003 Nov 15;21（22）:4112-9.完全有效率(%)P0.001P0.001P 1）（ 1） 高致吐性化

17、疗的止吐治疗现状1NK-1受体拮抗剂在CINV调控中的重要地位2意美与其他药物的相互作用4意美三联止吐方案的疗效及安全性3阿瑞匹坦对部分化疗药物的影响阿瑞匹坦说明书Aapro MS,et al.Aprepitant: drug-drug interactions in perspective.Ann Oncol.2010 Dec;21(12):2316-23.药物药代动力学影响或剂量调整依托泊苷无需剂量调整长春瑞滨无需剂量调整多西紫杉醇无需剂量调整紫杉醇无需剂量调整环磷酰胺对不良事件无影响；无需剂量调整异环磷酰胺可能升高脑病发生风险，但未证实与阿瑞匹坦相关阿瑞匹坦对部分止吐药物的影响阿瑞匹坦说

18、明书Aapro MS,et al.Aprepitant: drug-drug interactions in perspective.Ann Oncol.2010 Dec;21(12):2316-23.药物药代动力学影响或剂量调整昂丹司琼对药代动力学影响无临床意义格拉司琼对药代动力学影响无临床意义羟基多拉司琼对药代动力学影响无临床意义帕洛诺司琼对药代动力学无影响地塞米松口服剂量减少50%阿瑞匹坦对其他药物的影响阿瑞匹坦说明书药物药代动力学影响或剂量调整药物药代动力学影响或剂量调整华法林需监测2周凝血酶原时间（INR）甲苯磺丁脲血药浓度-时间曲线下面积（AUC）降低激素类口服避孕药有效性下降，应使用备选避孕方法