固体车间设备清洁验证方案.42

1、标题：固体车间设备清洁验证方案 编码：YZ-SC-102 第 17 页 共 17 页标题：固体车间设备清洁验证方案编 写 人编写日期编 码YZ-SC-102部门审核人审核日期颁发部门综合办公室审 核 人审核日期颁发日期批 准 人批准日期生效日期分发部门：质管部、QC、QA室、生产部、车间、验证小组各成员*药业有限公司验证文件目 录1. 概述 31.1 设备特性描述 31.2 使用本组设备生产的产品特性 52. 验证目的 53. 清洁程序、验证原理、验证人员和职责 53.1清洁程序53.2验证原理63.3 验证人员和职责64. 验证内容 64.1 检测对象的选择和确定 64.2 验证所需仪器仪表

2、计量器具清单及校验情况74.3 验证所需其它试验条件84.4 最差验证条件参数的选择与确定84.4.1 待清洁放置时间84.4.2 产品批量和最大日服剂量的选择确定 94.4.3 验证连续次数 104.5 取样计划 104.5.1 取样位置的确定104.5.2 取样规程114.5.2.1 取样工具114.5.2.2 取样操作114.6 检测项目及方法 114.6.1 目测检查 114.6.2 活性成份残留物检测114.6.3 微生物限度检测114.7 可接受限度标准 124.7.1 目测检查限度124.7.2 活性成份残留限度124.7.2.1基于治疗量计算的限量（MACO） 124.7.2.

3、2单位面积设备表面残留物限度 124.7.2.3结果计算 124.7.3 表面微生物限度124.7.4 清洁有效期(清洁后放置时间)的考察125. 验证实施 136. 验证结果 137. 验证周期 138. 附件13 表1：验证所需计量器具及校验情况确认表 14 表2：清洁验证取样记录 15 表3：清洁验证检测结果记录 16 表4：清洁效期考察检查记录 17 1. 设备组概述： 固体车间设备包括万能粉碎机、槽形混合机、摇摆式颗粒机、热风循环烘箱、微波真空干燥箱、真空上料机、二维运动混合机、振荡筛、颗粒包装机、胶囊填充机、压片机、自动泡罩包装机。其中：微波真空干燥箱专用于猴头菇浸膏的干燥；胶囊填

4、充机和压片机分别是胶囊剂和片剂的专用设备，由于本公司仅生产一个胶囊剂品种和一个片剂品种，这两台设备也是单一产品专用设备；泡罩包装机共用于胶囊剂和片剂的泡罩包装，但使用不同的吹塑模、热封模、切割模等模具，除了加料斗两产品共用外，其他接触药品部位也均为单一产品专用。颗粒包装机为颗粒剂专用设备，剩余其他设备是颗粒剂、胶囊剂、片剂生产过程中主辅料粉碎、干（湿）混合、干燥、制粒整粒的共用设备。上述所有设备接触药品部份材质相当，清洗方法均采用在线清洁和拆洗相结合，没有使用化学清洁剂。为了防止发生待清洁成份和清洁剂残留交叉污染和微生物污染，将上述设备归为一组，对各清洁程序的清洁效果进行考察和验证，以保证清洁

5、程序的有效性。本次验证按照药品生产质量管理规范（GMP）2010年版要求，参照GMP指南及中国药典2010年版附录有关要求而进行。1.1 设备特性描述：设备型号名称编号所处房间主要特性制造厂家30B万能粉碎机A-GT-34D20加料斗、粉碎腔、下料口全不锈钢材质，不可拆洗。自带捕尘设施，可拆洗。粉碎能力100-300Kg/h。江苏常州新力干燥设备有限公司CH-400槽形混合机A-GT-35D10料斗及搅拌浆全不锈钢，料斗容积400L，工作容积200L，料斗可前后任何角度转动倒料。料斗内搅拌浆转速固定为24转/分。江苏常州新力干燥设备有限公司YK-160摇摆式颗粒机A-GT-36A-GT-37D

6、10料斗及转辊全不锈钢材质，可拆洗。能力100-200Kg/h。江苏常州新力干燥设备有限公司CT-C-热风循环烘箱A-GT-38A-GT-39D08全不锈钢，烘车烘盘可移至清洗间清洗。江苏常州新力干燥设备有限公司HWZ-20B微波真空干燥箱A-GT-28D21内外壁不锈钢，烘盘聚四氟乙烯内衬硅胶皮，可脱洗。天水华圆制药设备科技有限责任公司ZSL-A-55真空上料机B-GT-27D14专供配套二维运动混合机上料用。利用真空将物料从贮料桶吸入混合机料筒内。江苏常州震华干燥设备有限公司EYH-4000二维运动混合机A-GT-26D14全不锈钢，料筒圆柱体，进出料口分开。江苏常州一步干燥设备有限公司Z

7、S-515振荡筛A-GT-40A-GT-41D20分级筛网可拆洗，料斗光滑全不锈钢。江苏常州新力干燥设备有限公司DXDK80C颗粒包装机B-GT-24B-GT-25D26料斗、剂量盘、剂量杯全不锈钢可拆洗。北京大松惠基包装机械有限公司NJP-1200B胶囊充填机A-GT-22D24全不锈钢；料斗、剂量盘、模块均可拆洗。浙江飞云机械厂ZP17D压片机A-GT-14D29全不锈钢；料斗、冲头冲模、刮粉器等可拆洗。上海天驰制药机械合作公司DPB-250F自动泡罩包装机A-GT-23D30自动上料、封口、切割。上料斗可拆洗。浙江华联制药机械股份有限公司1.2 使用本组设备生产的产品特性：使用该组设备生

8、产的具体品种为：复方猴头胶囊、萘普生分散片、复方猴头颗粒、小儿氨酚黄那敏颗粒。产品特性详见下表：产品代号产品名称规格批量活性成分关键工艺条件0401、0402复方猴头胶囊0.5g/粒240Kg三硅酸镁、次硝酸铋、硫糖铝、猴头菇提取物（腺苷）将活性成份粉末干混后，加入乙醇混合制成软材供制粒0403、0404萘普生分散片0.25g/片45Kg萘普生将活性成份和粘合剂（聚乙烯吡咯烷酮）混合制成软材0408、0409、0410复方猴头颗粒5g/袋150Kg三硅酸镁、次硝酸铋、硫糖铝、猴头菇提取物（腺苷）将活性成份粉末和辅料（糊精、淀粉）干混后，加入乙醇混合制成软材供制粒0405、0406、0407小儿

9、氨酚黄那敏颗粒6g/袋1040Kg对乙酰氨基酚、人工牛黄、马来酸氯苯那敏将活性成份粉末和辅料（糖粉）干混后，加入粘合剂（CMC-Na）混合制成软材供制粒2. 验证目的： 通过外观检查、表面残留物化学检测以及表面微生物限度检查来考察固体车间生产设备的清洁效果，验证清洁后的本组设备能满足生产工艺要求并不会对下一批产品造成污染，确认清洁程序的可操作性、科学性和有效性。3. 清洁程序、验证原理、验证人员及职责：3.1待验证清洁程序：详见下表。设备名称清洁程序名称及文件编码万能粉碎机粉碎机清洁标准操作程序SOP-SC-1003-01槽形混合机槽形混合机清洁标准操作程序SOP-SC-1008-02摇摆式颗

10、粒机摇摆颗粒机清洁标准操作程序SOP-SC-1010-01热风循环烘箱热风循环烘箱清洁标准操作程序SOP-SC-1013-01微波真空干燥箱微波真空干燥箱清洁标准操作程序SOP-SC-3018-01真空上料机真空上料机清洁标准操作程序SOP-SC-1036-01二维运动混合机二维运动混合机清洁标准操作程序SOP-SC-1035-01振荡筛振荡筛清洁标准操作程序SOP-SC-1017-01颗粒自动包装机摇摆颗粒机清洁标准操作程序SOP-SC-1010-01胶囊充填机胶囊充填机清洁标准操作程序SOP-SC-1034-01压片机压片机清洁标准操作程序SOP-SC-1021-02自动泡罩包装机泡罩包装

11、机清洁标准操作程序SOP-SC-1032-013.2验证原理：本次验证采用棉签擦拭法取样，对清洁后设备内表面残留物进行取样目检、化学检测和微生物检测，将所得结果和可接受限度标准进行比较，如果检测结果均低于可接受的残留限度，证明该组设备的清洁程序是科学、有效和安全的。3.3验证人员及职责：验证小组成员职责和工作内容组长王*负责协助验证方案的起草，审核验证方案，组织协调验证工作的开展，完成验证报告。组员彭*负责验证方案的起草与实施，复核验证项目的试验数据，完成验证总结。徐*负责验证监督实施工作。王*负责完成验证项目的取样检验、收集和整理数据以及检验方法的验证工作。杨*负责验证实施过程中微生物限度的

12、取样检验和结果报告4. 验证内容：4.1检测对象（残留物活性成份）的选择与确定：主要考虑本组设备生产的四个品种中所含各个活性成份的水中溶解性能、活性成份的安全量（NOEL），原则上选择水中溶解度低、安全量小的成份并具有一定的微量检测方法的成份作为检测对象。经比较选择后，本方案确定萘普生作为检测对象，详见下表：清洁验证检测对象选择确认表活性成份名称水中溶解度（g/100ml）LD50（mg/Kg）安全量（mg/70Kg体重）猴头菇提取物易溶缺缺人工牛黄几乎不溶缺缺三硅酸镁不溶缺缺次硝酸铋不溶100035硫糖铝几乎不溶缺缺马来酸氯苯那敏易溶1625.7对乙酰氨基酚略溶33812萘普生几乎不溶360

13、13检测活性成份（检测对象）的选择和确定： 上述8种成份中马来酸氯苯那敏和猴头菇提取物水中易溶，对乙酰氨基酚水中略溶，另外5种成份水中不溶或几乎不溶；猴头菇为食药两用资源，在提取过程中也未使用化学溶剂，较为安全。三硅酸镁、硫糖铝、次硝酸铋、人工牛黄这四种成份，根据文献报导，因其低毒性而无法测出LD50数据，相对较安全。马来酸氯苯那敏虽然其安全量最小、毒性最大，但考虑其水中易溶性质，清洁时较易被水清除。萘普生和对乙酰氨基酚的安全量（NOEL）数值较小，相对毒性较大，两者数值接近，但萘普生水中溶解度更小且最小单剂量较大，因此选择萘普生作为检测对象较为合理。在萘普生分散片生产结束完成清洁后进行验证，

14、如证明能有效去除萘普生的残留，则据此推断该清洁方法对另外7个成份的去除也同样有效。4.2验证所需仪器仪表、量具清单及校正情况：本次验证所需仪器仪表计量器具应在验证实施前完成校验并在校验有效期内，校验情况应予确认。详见附件表1。4.3验证所需其它试验条件：除上述计量器具外，本次验证尚需一定量的清洁剂、消毒剂、检测试剂试液、对照品等，这些材料应在验证实施前备妥。详见下表：验证所需清洁剂、消毒剂、试剂试液、对照品一览表验证项目名称固体车间设备清洁验证验证对象固体车间设备清洁标准操作程序名称规格数量准备方法75%乙醇药用适量车间配制甲醇AR试剂5瓶QC购置萘普生对照品对照品5支QC购置4.4 最差验证

15、条件参数的选择与确定：4.4.1 生产结束至开始清洁的时间间隔（待清洁放置时间）： 设备在沾污了活性成份、辅料、粘合剂等之后，随着时间的延长，沾污物将与设备表面牢固粘附，不利于清洁，同时微生物数量也将随着待清洁放置时间的延长而快速繁殖增加。根据选择最差条件原则，本次验证拟采用程序规定的最长放置时间3小时，即在设备使用结束后放置3小时开始清洁，完成后取样检测验证。如果验证证明清洁是有效的，据此可以推断在小于3小时的待清洁放置时间内进行同样的清洁操作，其清洁效果也是同样有效的。4.4.2批量、日服剂量：因为已选定的检测对象为活性成份萘普生，验证主要考察生产萘普生分散片后的残留物对另外三个共机生产产

16、品的影响。根据最差条件原则，选择批量最小值、日服用剂量最大值作为最差验证条件参数。详见下表：最差验证条件参数选择确定表验证项目名称：固体车间设备清洁验证生产产品名称活性成份批量（Kg）最小单剂量（MSD）最大日服用量(MDD)复方猴头胶囊三硅酸镁、次硝酸铋、硫糖铝、猴头菇提取物（腺苷）240次硝酸铋200 mg6000 mg/日(0.5g/粒12粒/日)复方猴头颗粒三硅酸镁、次硝酸铋、硫糖铝、猴头菇提取物（腺苷）150次硝酸铋200 mg20000 mg/日(一次5g，一天20g)萘普生分散片萘普生45250 mg3750 mg/日(750mg/片5片/日)小儿氨酚黄那敏颗粒对乙酰氨基酚、人工

17、牛黄、马来酸氯苯那敏1040马来酸氯苯那敏1.25 mg45000 mg/日（6g/袋7.5袋/日）参数确定参数名称选择原则本案选定参数值批量选最小值 MBS= 150Kg最大日服用剂量(MDD)选最大值 MDD= 45000mg设备总内表面积(A)按实测值粉碎机A1=3000cm2槽形混合机A2=22000cm2摇摆颗粒机A3=2000cm2热风循环烘箱A4=360000cm2真空上料机A6=1800cm2二维混合机A7=125000cm2压片机A12=3000cm2泡罩包装机A13=4200cm2合计总面积A总=521000 cm2每个棉签取样面积按GMP推荐值25cm2最小单剂量(MSD

18、)待清洁产品MSD=250mg4.4.3验证连续次数：萘普生分散片连续生产三批，每批清洁后按本方案进行验证，共验证三个连续生产的清洁循环。4.5 取样计划：4.5.1 取样位置确定： 根据每台设备内表结构，确定最难清洗部位，作为取样点。详见下表： 取样点及样品编号明细表设备名称取样部位（取样点）样品编号化学样微生物样万能粉碎机定子、筛网A1B1槽形混合机搅拌轴、浆叶A2B2摇摆式颗粒机转辊A3B3热风循环烘箱内壁A4B4真空上料机上料管内壁A5B5二维运动混合机下料轨四周A6B6压片机下冲转盘A7B7泡罩包装机下料斗A8B8注：上述每台设备取样部位各取8支棉签，每支棉签擦拭25 cm2，化学样

19、（A）和微生物样（B）各含4支棉签100 cm2。4.5.2 取样规程：4.5.2.1取样工具：普通棉签（15cm）若干、100ml容量瓶、锥形瓶若干，其中盛放微生物检测的锥形瓶应灭菌处理。4.5.2.2取样操作：在萘普生分散片生产结束后，按各设备清洁程序换品种清洁要求进行清洁后，在上述确定的取样点处用4支被甲醇润湿的脱脂棉签擦拭取样点处，每支棉签擦拭25cm2，每台设备4支棉签共擦拭100 cm2将4支棉签头剪下，放入同一容量瓶中，密封送检作为目测和化学残留检测样品。另取4支被灭菌生理盐水润湿的脱脂棉签擦拭共100 cm2将4支棉签头剪下放入灭菌锥形瓶中作为微生物样品。擦拭时将棉签头按在取样

20、表面上，平稳缓慢向前擦拭并从一边移向另一边，覆盖完取样表面后再翻转棉签使用棉签另一面与前次擦拭方向垂直方向擦拭直至覆盖整个表面。上述8支棉签擦拭区域不得重叠。4.6 检测项目及方法：4.6.1 目测检查：在完成清洁后，目检设备内表面。然后再对擦拭后的棉签立即目测。4.6.2 活性（化学）成份残留物（萘普生）检测：在保留了4个棉签头的容量瓶中，加甲醇适量振摇，使萘普生溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录），在331nm的波长处测定吸收度，另取105干燥至恒重的萘普生对照品，同法测定，计算，即得。检测方法学验证详见“萘普生分散片检验方法验证报告”

21、。4.6.3 微生物限度检测：将保留了4个棉签头的无菌锥形瓶移至微生物限度检测室，加入灭菌生理盐水100ml，振摇10分钟，用无菌的除菌薄膜过滤后，用10ml无菌水洗脱，同时以空白棉签做空白对照排除棉签污染。照微生物限度检查法（中国药典2010年版二部），使用营养琼脂培养基，培养72小时后计数，即得。4.7 可接受限度标准：4.7.1 目测检查限度：设备表面光洁、无可见污物和前批残留物。擦拭后的棉签无可见污迹。4.7.2活性（化学）成份残留物限度：4.7.2.1基于日治疗量计算的后一产品中允许含有的前一产品的限量（MACO） MSD1000000 2501000000 MACO = = = 5

22、.56mg/Kg MDDSF 450001000 其中SF为安全因子，根据推荐，取制剂的SF值为1000，即允许存在前一产品最小单剂量的千分之一。4.7.2.2单位面积设备表面残留物限度MACOMBS 5.56150X= = =0.0016 mg/cm2 A 总 521000 4.7.2.3 结果计算：为了安全起见，选择最差条件，即验证残留物的回收因子（RF）按最大值2计算，将实际测得的样品残留量测定值（RP）和取样面积(AP)按以下公式进行修正计算，如果每个样品的修正值（X）均小于限度标准，则判定清洁效果合格。 RPRF RP2 RP2X= = = mg/cm2 AP AP 1004.7.3

23、表面微生物限度： 参照D级洁净区表面微生物限度标准，确定清洁后可接受的微生物限度为100cfu/100cm2。4.7.4 清洁效期（清洁后放置时间）的考察：清洁干燥后在车间净化空气系统运行情况下放置4天，每天直接目测检查和使用棉签擦拭后对棉签进行目测检查，均应符合目测检查限度标准。每天擦拭的部位应有所不同。由此验证最长有效期内的设备洁净度。将目测检查结果记录于附件表3中。5. 验证实施： 验证批次的萘普生分散片生产结束，设备待清洁放置3小时后，操作人员按清洁标准操作程序执行清洁，记录清洁过程。清洁结束后，按取样计划取样、检测，将取样和检测结果记录于附件表2、表3中。6. 验证结论判定： 通过上述验证和数据分析，当验证设备的所有样品的目检、化学残留物、微生物限度均在可接受限度标准内时，判定该次清洁效果合格，当连续三个清洁循环的清洁效果均合格时