免疫抑制患者感染的治疗

1、免疫抑制治疗患者感染的治疗北京协和医院 感染科 范洪伟内容 免疫缺陷的类型与感染 常见的机会性感染 案例免疫系统的构成适应性免疫适应性免疫特异性免疫特异性免疫获得性免疫获得性免疫T细胞B细胞抗体固有免疫固有免疫天然免疫天然免疫非特异性免疫非特异性免疫皮肤和粘膜粒细胞胃酸NK细胞巨噬细胞补体免疫缺陷与感染类型的关系细菌细菌白细胞白细胞补体补体体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫肠杆菌科+革兰阳性球菌+流感嗜血杆菌+铜绿假单孢菌+军团菌+产单核李斯特菌+分支杆菌+星形诺卡菌+ 真菌真菌/病毒病毒白细胞白细胞补体补体体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫曲霉菌+念珠菌属 全身感染+ 粘膜感染+接合菌属(毛霉菌

2、、根霉、梨头霉属)+新型隐球菌+组织胞浆菌+马尔尼菲青霉菌+肺孢子菌+巨细胞病毒+单纯疱疹病毒+获得性免疫缺陷的常见原因白细胞缺陷白细胞缺陷补体缺陷补体缺陷体液免疫功能缺陷体液免疫功能缺陷细胞免疫功能缺陷细胞免疫功能缺陷白细胞减少 白血病 感染 SLE等B因子缺陷 脾切除 镰刀红细胞贫血低补体血症 SLE 营养不良多发性骨髓瘤巨球蛋白血症重链病非霍其金淋巴瘤慢淋AIDS霍奇金病器官抑制骨髓/干细胞抑制AIDS药物 CTX 秋水仙碱 皮质激素环磷酰胺硫唑嘌呤环磷酰胺硫唑嘌呤皮质激素环孢霉素他克莫司麦考酚酯免疫缺陷与致病菌免疫缺陷的类型免疫缺陷的类型原因原因可能的致病菌可能的致病菌中性粒细胞减少白

3、血病、化疗、AIDS、SLE、Felty综合征、药物大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单孢菌、不动杆菌、金葡、表葡萄、肠球菌、酵母菌、曲霉菌和其它真菌趣化异常糖尿病、酗酒、肾功能衰竭、SLE、霍其金病、创伤、PNH葡萄球菌、链球菌和酵母菌粒细胞吞噬功能障碍慢性肉芽肿病、先天愚型、髓过氧化物酶缺乏不产过氧化氢酶的细菌（如金葡、大肠杆菌、白念）B细胞缺乏先天性或获得性低免疫球蛋白血症、烧伤、肠病、骨髓瘤、淋巴细胞性白血病有荚膜的病原体（肺炎球菌、流感杆菌、奈瑟菌、沙门氏菌和弯曲菌）T细胞缺乏先天性免疫功能缺陷、HIV/AIDS、EBV感染、SLE、CMV病胞内寄生菌、分支杆菌、病毒、真菌和寄生虫补体

4、缺乏先天性各种细菌感染 BMT&HSCT 实体器官 肿瘤化疗 糖皮质激素和免疫抑制治疗 强的松：超过20mg/日，30 天 强的松：总量超过700mg HIV/AIDS器官移植后感染Human Cytomegalovirus线状双链线状双链DNA病毒，属于病毒，属于疱疹病毒。疱疹病毒。巨细胞病毒巨细胞病毒 传播途径：人与人之间密切接触、器官移植、输传播途径：人与人之间密切接触、器官移植、输血、母婴垂直传播血、母婴垂直传播 人群中感染率高人群中感染率高婴儿婴儿0.22.2%6月新生儿月新生儿 860%成人成人60100%巨细胞病毒 一旦感染，将无法从体内清除一旦感染，将无法从体内清除 免疫功能正

5、常：长期潜伏在体内骨髓祖细免疫功能正常：长期潜伏在体内骨髓祖细胞、内皮细胞及单核细胞胞、内皮细胞及单核细胞 免疫功能缺陷：活跃复制，导致疾病免疫功能缺陷：活跃复制，导致疾病巨细胞病毒病的发病机制巨细胞病毒病的发病机制 机体免疫功能缺陷机体免疫功能缺陷 防御机制丧失防御机制丧失 病毒活跃复制病毒活跃复制 发病发病 继发免疫功能缺陷的原因继发免疫功能缺陷的原因 感染性因素（如感染性因素（如HIV/AIDS） 医源性因素（如大剂量激素、化疗、免医源性因素（如大剂量激素、化疗、免疫抑制剂等）疫抑制剂等） 器官移植器官移植 其它：肿瘤性疾病、自身免疫性疾病等其它：肿瘤性疾病、自身免疫性疾病等移植后活动性

6、巨细胞病毒病感染移植后活动性巨细胞病毒病感染发生情况（无预防给药时）发生情况（无预防给药时）移植种类移植种类HCMV病发生率病发生率骨髓40%50%心肺39%心脏25%肝脏、胰腺29%肾脏9%巨细胞病毒病巨细胞病毒病对宿主的影响巨细胞病毒病对宿主的影响 病毒血症：炎性反应病毒血症：炎性反应 器官受累表现：肝脏、肺脏、胃肠道、肾器官受累表现：肝脏、肺脏、胃肠道、肾脏、视网膜等脏、视网膜等 移植器官功能不全：（急性排异反应）移植器官功能不全：（急性排异反应） 加重免疫抑制：增加患真菌、加重免疫抑制：增加患真菌、PCP等机会等机会感染性疾病感染性疾病 致动脉粥样硬化、致癌、致畸、致致动脉粥样硬化、致

7、癌、致畸、致DM等等CMV感染的临床表现感染的临床表现 先天感染宫内发育迟缓、智力、听力、共济障碍等 后天感染无症状、很轻微 IM 病毒血症（发热等） 靶器官受累 正常眼底正常眼底HCMV视网膜视网膜炎眼底改变炎眼底改变HCMV感染的实验室诊断方法感染的实验室诊断方法 病毒培养分离病毒培养分离 活检组织的病理学检查活检组织的病理学检查 血清学检查血清学检查(敏感性敏感性50-90%，特异性，特异性70-90%) IgM (近期活动性感染近期活动性感染) IgG (感染的标志感染的标志) 白细胞白细胞PP65抗原血症检测抗原血症检测(敏感性敏感性80-100%，特异性特异性77-95%) CMV

8、-DNA (敏感性敏感性65% - 100%, 特异性特异性 40% - 92%)巨细胞病毒病的治疗巨细胞病毒病的治疗 原发病的治疗原发病的治疗 抗病毒药物治疗抗病毒药物治疗 免疫调节治疗免疫调节治疗 并发症治疗并发症治疗抗病毒药物治疗抗病毒药物治疗 Induction phase（诱导治疗）（诱导治疗） 大剂量，迅速抑制病毒复制大剂量，迅速抑制病毒复制 Maintenance phase（维持治疗）（维持治疗） 小剂量维持防止疾病进展及小剂量维持防止疾病进展及CMV再次活再次活动动疾病疾病 方案方案 建议建议骨髓移植骨髓移植CMV肺炎肺炎 IV GCV（5mg/kg BID）21天，之后天，

9、之后5mg/kg/d，至少，至少3-4周（或用至移植后周（或用至移植后100天），同时天），同时IVIG（500mg/kg，QOD，两周，两周后改为每周一次）或后改为每周一次）或CMV-IG（150mg/kg，用法同用法同IVIG） 在强烈的免疫抑制治疗时，如在强烈的免疫抑制治疗时，如抗抗GVHD治疗时，需延长维持治疗时，需延长维持用药时间。用药时间。 胃肠道疾病胃肠道疾病 IV GCV（5mg/kg BID）14-21天，之后天，之后5mg/kg/d，至少，至少3-4周（或用至移植后周（或用至移植后100天）天）若有深溃疡存在，维持治疗时若有深溃疡存在，维持治疗时间需延长。间需延长。 骨髓造

10、血障碍骨髓造血障碍IV foscarnet（90mg/kg BID）14天，之后天，之后 90mg/kg/d，2周，同时给予周，同时给予G-CSF。 GCV和和IVIG也可应用。也可应用。 视网膜炎视网膜炎IV GCV（5mg/kg BID）14-21天，之后天，之后5mg/kg/d，至少，至少3-4周（或用至移植后周（或用至移植后100天）天）需要眼底检查是否愈合，否则需要眼底检查是否愈合，否则需延长维持用药时间。需延长维持用药时间。实质脏器器官移植实质脏器器官移植 各种各种CMV病病IV GCV（5mg/kg BID）14-21天，一般无需天，一般无需维持维持CMV肺炎加用肺炎加用IVIG

11、移植后移植后HCMV病的治疗方案病的治疗方案CMV感染的联合治疗复查结肠镜复查结肠镜PCP病原学 1900年，由Antonio Carini发现 卡氏肺孢子虫的分类有争议：既往把它列为原生动物门、单孢子虫纲、弓形虫目。近年认为它是一种不典型的真菌，属子囊菌纲 广泛存在于自然界PCP发病机制和病理改变 在机体免疫功能缺陷或低下时，处于潜伏状态的肺孢子菌大量繁殖，导致肺泡毛细血管通透性增加，肺泡上皮I型细胞脱落，使肺泡的表面活性物质减少，肺的顺应性降低，弥漫功能受损 有证据表明PCP的肺脏损害是由机体的炎症反应所致，而与病原体本身无关PCP临床表现 慢性或亚急性起病较急 主要症状:发热(高热少见)

12、、干咳、气促、紫绀，可有呼吸衰竭 体格检查: 肺部阳性体征少，或可闻及少量散在的干湿罗音，体征与疾病症状的严重程度往往不成比例，此为该病的典型临床特点 血气分析有明显的低氧血症 X线检查:双侧间质弥漫性网格状、条索状或斑点颗粒状阴影，自肺门向外扩散AIDS患者与非AIDS患者PCP的差别AIDS患者患者非非AIDS患者患者起病亚急性或慢性急性CD4+T淋巴细胞计数70%80%侵袭性真菌病主要高危因素Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007;

13、 45:20516曲霉感染的高危因素不同部位真菌感染流行病学存在差别泌尿系统中枢神经系统腹腔感染呼吸系统真菌血流感染以念珠菌最为常见，念珠菌属已经成为美国院内血流感染第4位致病菌，检出率达到9%，念珠菌血流感染死亡率高达39.2%隐球菌最为多见，隐球菌病CNS受累的发病率可达67-84%侵袭性念珠菌病累及CNS的发病率临床差异较大，在3-64%之间中国1998-2007年16个中心474例确诊肺真菌病回顾性调查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隐球菌占到15.6%以念珠菌最为多见，院内获得性念珠菌尿10-15%，ICUs患者念珠菌尿发生率为19-44%一项多中心、回顾性研究所确诊的

14、院内真菌性腹膜炎，检出真菌均为念珠菌，白念占64% 侵袭性真菌病的分层诊断拟 诊临床诊断确 诊宿主因素临床特征真菌学组织学侵袭性曲霉菌感染常见感染部位(n=595)骨髓移植患者念珠菌和曲霉菌感染发骨髓移植患者念珠菌和曲霉菌感染发病率病率 骨髓移植患者的念珠菌感染发病率为10-25%* 不同基础疾患下侵袭性曲霉病的发病率*： 基础疾患基础疾患 发病率范围发病率范围 (%)异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植 4-9自体造血干细胞移植自体造血干细胞移植 0.5-6肺肺 心脏移植心脏移植 19-26肝移植肝移植 1.5-10肾移植肾移植 0.5-10*Rossetti, F.,et al.Fun

15、gal liver infection in marrow transplant recipients:Prevalence at autopsy, predisposing factors, and clinical features.Clin.Infect.Dis.20:801,1995.*Denning Clin Infect Dis 2001 26 pp781-805骨髓移植受体侵袭性曲霉菌感染-病程一项6年研究结果显示,从移植到侵袭性曲霉菌病感染的平均时间是从16天到96天肺是最常见的感染部位,尤其是首发部位 临床常见的曲霉菌感染肺曲霉菌病 最常见,占所有病例的80%-90% 平均粗

16、计死亡率50%(心脏移植)至93%(肝移植) 急性侵袭性肺曲霉菌病 最严重免疫功能受损者疾病进展非常迅速,从症状出现到死亡仅7-14天 25%-33%的急性侵袭性肺曲霉菌病患者无初期症状,当疾病开始进展时才出现特异性临床表现 慢性侵袭性肺曲霉菌病 发病率低于急性侵袭性肺曲霉菌病,常与一些能够降低免疫功能的基础疾病有关侵袭性肺部真菌感染的宿主因素 外周血中性粒细胞减少,中性粒细胞计数 10 d 体温38或10d) 之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗 有侵袭性真菌感染病史 AIDS 存在GVHD的症状和体征 持续应用类固醇激素3周以上 有慢性基础疾病,或外伤、手术后长期住ICU,长期使用机

17、械通气,体内留置导管,全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗 侵袭性肺部真菌感染的临床特征 主要特征 侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为:早期出现胸膜下密度增高的结节实变影,数天后病灶周围可出现晕轮征,约1015d后肺实变区液化、坏死,出现空腔阴影或新月征 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为:两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象,伴有低氧血症 次要特征 肺部感染的症状和体征 影像学出现新的肺部浸润影 持续发热96 h,经积极的抗菌治疗无效 侵袭性肺部真菌感染的微生物学依据 合格痰液经直接镜检发现菌丝,真菌培养2次阳性(包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌) 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝,真菌培

18、养阳性 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体 GM试验阳性(2次) G试验阳性(2次) 血液、胸液标本隐球菌抗原阳性 侵袭性肺部真菌感染的诊断 确诊 1项宿主因素 主要临床特征(1项)或次要临床特征(2项)微生物学(1项)或组织病理学依据 临床诊断 1项宿主因素 主要临床特征(1项)或次要临床特征(2项)微生物学(1项) 拟诊 1项宿主因素 主要临床特征(1项)或次要临床特征(2项)免疫低下患者感染的治疗原则 早期诊断，早期诊断直接影响感染的预后；早期诊断依赖于仔细的临床观察 早期免疫重建，因为最终机体清除病原体是依靠自身的免疫系统，早期恢复机体的免疫功能对于有明确诱因的免疫功能低下的感染者来说，有着非常重要的意义 期留取病原学标本，为以后抗微生物药物以及可能要面临的治疗方案的调整打下坚实的基础 期治疗，在留取病原学标本后，就开始经验性治疗 作用强，根据病人的临床表现和病情的严重程度，推测可能的病原体，并在同类药物中选用作用强、疗效确切的药物，希望能在感染的早期尽快控制病情，即使不能控制病情，也可以为以后治疗方案的调整提供充分依据 广谱，应尽可能覆盖所有可能的病原体，剂量大，疗程长 联合应用，由于混合感染比较多，有时需要多种抗感染药物联合应用免疫低下患者感染的治疗原则免疫抑制患者感