药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论

1、辅料、其他成分干扰辅料、其他成分干扰降解产物降解产物剂量、包装、稳定性剂量、包装、稳定性药品制剂研究的特点药品制剂研究的特点 制剂学特点制剂学特点1432建立标准时要考虑的问题建立标准时要考虑的问题200820072006 200520042003 200220012000 常见研究误区以及供参常见研究误区以及供参考的经验和体会考的经验和体会 新版药典动态对药品制新版药典动态对药品制剂质量研究的影响剂质量研究的影响 研发原始记录中常见问研发原始记录中常见问题及改进建议题及改进建议 主要讨论内容主要讨论内容药用辅料的增修订情况及要求药用辅料的增修订情况及要求1 1、新增附录附录、新增附录附录 药

2、用辅料药用辅料 对药用辅料进行定义、分类，对其生产、贮存、对药用辅料进行定义、分类，对其生产、贮存、应用等提出原则性要求应用等提出原则性要求 2 2、正文收载的药用辅料、正文收载的药用辅料 共收载共收载132132个品种（新增个品种（新增6262个、修订个、修订5252个）个） 0505版收载的三氯甲烷为二类毒性有机溶剂，删除版收载的三氯甲烷为二类毒性有机溶剂，删除3 3、注射用辅料质量、未收载的药用辅料、注射用辅料质量、未收载的药用辅料 附加标准附加标准 辅料对测定的干扰辅料对测定的干扰1 1、避免使用、避免使用 2 2、排除辅料干扰方法要明确、排除辅料干扰方法要明确3 3、不排除可以默认为

3、杂质、不排除可以默认为杂质 辅料影响的排除辅料影响的排除 无影响无影响 有影响，可定位有影响，可定位 有影响，难定位有影响，难定位 制剂通则变化几个重点提示制剂通则变化几个重点提示修订的修订的1212种制剂通则（共种制剂通则（共2020种）种）注射剂注射剂 片剂片剂 眼用制剂眼用制剂酊剂酊剂 胶囊剂胶囊剂 丸剂丸剂 颗粒剂颗粒剂 糖浆剂糖浆剂气雾剂气雾剂 粉雾剂粉雾剂 喷雾剂喷雾剂 凝胶剂凝胶剂 鼻用制剂鼻用制剂 搽剂搽剂 涂剂涂剂 涂抹剂涂抹剂片剂制剂通则变化几个重点提示片剂制剂通则变化几个重点提示 1 1）含片定义：系指含于口腔中缓慢溶）含片定义：系指含于口腔中缓慢溶化化（解）（解）产生产

4、生（持（持久）久）局部局部或全身或全身作用的片剂作用的片剂 含片的溶化性照崩解时限检查法（附录含片的溶化性照崩解时限检查法（附录 A A）检查，除）检查，除另有规定外，另有规定外，1010分钟内不应全部崩解或溶化。分钟内不应全部崩解或溶化。 20052005年版：含片照崩解时限检查法（附录年版：含片照崩解时限检查法（附录 A A）检查，）检查，除另有规定外，除另有规定外，3030分钟内应全部崩解。分钟内应全部崩解。 但标准正文中仍然是：但标准正文中仍然是： 其他其他 应符合片剂项下有关的各项规定（附录应符合片剂项下有关的各项规定（附录 A A）。）。片剂制剂通则变化几个重点提示 2 2）分散片

5、的）分散片的【分散均匀性分散均匀性】：检查法：取供试品检查法：取供试品片，置片，置250ml250ml烧杯中，加烧杯中，加的水的水100ml100ml，振摇，振摇3 3分钟，应全部崩解并通过二号筛分钟，应全部崩解并通过二号筛。 2005 2005年版：年版： 取供试品取供试品 片，置片，置的的水中，振摇水中，振摇3 3分分钟，应全部崩解并通过二号筛。钟，应全部崩解并通过二号筛。眼用制剂通则变化重点提示眼用制剂通则变化重点提示 1 1）定义：系指直接用于眼部发挥治疗作用的）定义：系指直接用于眼部发挥治疗作用的无无菌菌制剂。制剂。 2 2）基本分类等文字修改）基本分类等文字修改 3 3）【渗透压摩

6、尔浓度渗透压摩尔浓度】【】【无菌无菌】均为必检项目均为必检项目 删去了删去了【微生物限度微生物限度】检查检查 产品的工艺处方设计、生产环境的升级、供检样产品的工艺处方设计、生产环境的升级、供检样品的数量都要随之改变品的数量都要随之改变注射剂品种收载及增修订品种数量注射剂品种收载及增修订品种数量 未修订品种未修订品种 注射剂品种增修订项目注射剂品种增修订项目 增订增订HPLCHPLC鉴别鉴别：6464个品种个品种 增订增订TLCTLC鉴别鉴别： 1111个品种个品种 增订增订IRIR鉴别鉴别： 6+16+1个品种个品种(+1(+1原有原有) ) 增订增订细菌内毒素检查细菌内毒素检查：8686个品

7、种个品种 热原改细内：热原改细内：2727个品种个品种增加增加降压物质降压物质的品种：的品种：3 3个个增加增加过敏反应过敏反应的品种：的品种：4 4个个增加增加异常毒性异常毒性的品种：的品种：9 9个个增订增订渗透压渗透压：2525个品种个品种增加增加颜色颜色或或溶液的颜色溶液的颜色的品种：的品种：9 9个个增加增加澄清度澄清度或或溶液的澄清度溶液的澄清度的品种：的品种：7 7个个头孢类增订头孢类增订高分子聚合物高分子聚合物的品种：的品种：6 6个（老品种）个（老品种）增订增订5-5-羟甲基糠醛羟甲基糠醛的品种：的品种：7 7个个 注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示 1 1

8、）除另有规定外，静脉输液应尽可能与血液等渗。）除另有规定外，静脉输液应尽可能与血液等渗。 之前为静脉输液的一般要求，新版要求此项为之前为静脉输液的一般要求，新版要求此项为静脉输液静脉输液品种必设必检项目，包括氯化钠注射液品种必设必检项目，包括氯化钠注射液 （例外：葡萄糖注射液不检（例外：葡萄糖注射液不检） 【渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度】 除另有规定外，静脉输液及椎管除另有规定外，静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下规定，照渗透压摩尔浓度测注射用注射液按各品种项下规定，照渗透压摩尔浓度测定法（附录定法（附录 G G）检查，应符合规定。）检查，应符合规定。 【渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度】的表

9、述形式的表述形式 例例1 1：己酮可可碱葡萄糖注射液（等渗）：己酮可可碱葡萄糖注射液（等渗） 渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度 取本品，依法测定（附录 G）毫渗透压摩尔浓度应为260320mOsmol/kg。 例例2 2：甘油果糖氯化钠注射液（高渗）：甘油果糖氯化钠注射液（高渗） 渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度 取本品，依法检查（附录 G），本品的渗透压摩尔浓度比应为6.57.5。 渗透压摩尔浓度检查项的研究与标准制订渗透压摩尔浓度检查项的研究与标准制订 注意仪器的线性范围注意仪器的线性范围 浓溶液可以适当稀释但结果不能简单乘以稀浓溶液可以适当稀释但结果不能简单乘以稀 释倍数释倍数 出具报告要注明稀

10、释情况！出具报告要注明稀释情况！ 小容量注射液增订渗透压的目的？小容量注射液增订渗透压的目的？ 胶体渗透压胶体渗透压 滴眼液的渗透压滴眼液的渗透压 注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示 2 2）注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产）注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求注射用的质量要求（热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求）热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求）。 纯度要高、杂质要少、生物纯度要高、杂质要少、生物负荷要负荷要低低 从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热原或细菌

11、内毒素原或细菌内毒素Click to edit title style杂质控制杂质控制微粒控制微粒控制安全性安全性控制控制注射剂所用的原辅料应从注射剂所用的原辅料应从来源及来源及工艺等工艺等生产环节进行严格控制并生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。应符合注射用的质量要求。标准标准增项增项杂质谱的比较杂质谱的比较供注射用原料质控重点应在制剂申供注射用原料质控重点应在制剂申报资料中体现！报资料中体现！供注射用原料可见异物检查供注射用原料可见异物检查 头孢他啶：头孢他啶： 取本品取本品5 5份，每份份，每份3.0g3.0g，加，加1%1%碳酸钠溶液（经碳酸钠溶液（经0.45m0.45m滤膜

12、滤膜滤过）滤过）溶解，依法检查（附录溶解，依法检查（附录 H H），应符合规定。），应符合规定。 头孢地嗪钠：头孢地嗪钠： 取本品取本品5 5份，每份份，每份2.02.0g g，分别加，分别加微粒检查用水微粒检查用水溶解，依法溶解，依法检查（附录检查（附录 H H），应符合规定。），应符合规定。有些品种如碱性药物与玻璃容器久置起反有些品种如碱性药物与玻璃容器久置起反应，产生白点、白块和玻璃屑应，产生白点、白块和玻璃屑有些品种如甲硝唑等与重金属发生反应产有些品种如甲硝唑等与重金属发生反应产生不溶物生不溶物有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生腐蚀，易有金属屑腐蚀

13、，易有金属屑有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易产生蛋白沉淀产生蛋白沉淀有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全，溶有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全，溶解度太低，产生白点、白块解度太低，产生白点、白块引发不合格的部分原因引发不合格的部分原因控制生产环境和过程中的污染控制生产环境和过程中的污染- -外源异物外源异物考察药物与容器的兼容性考察药物与容器的兼容性- -内源异物内源异物考察活性成分的稳定性以及与溶剂考察活性成分的稳定性以及与溶剂/ /添加添加物的稳定性物的稳定性- -内源异物内源异物深刻理解深刻理解“药品的质量源于设计药品的质量源于设计”认真做好认真做好处方

14、研究处方研究/ /工艺验证和稳定性考工艺验证和稳定性考察察！可见异物检查的目的可见异物检查的目的供注射用原料不溶性微粒检查供注射用原料不溶性微粒检查 头孢他啶：头孢他啶： 取本品取本品3 3份，加份，加1%1%碳酸钠溶液（经碳酸钠溶液（经0.45m0.45m滤膜滤过）溶解滤膜滤过）溶解制成制成每每1ml1ml中含中含30mg30mg的溶液，依法检查（附录的溶液，依法检查（附录 C C），每），每1g1g样品中含样品中含10m10m以上的微粒不得过以上的微粒不得过60006000个，含个，含25m25m以上以上的微粒不得过的微粒不得过600600个。个。 头孢曲松钠：头孢曲松钠： 取本品取本品3

15、 3份，加份，加微粒检查用水微粒检查用水溶解并制成溶解并制成每每1ml1ml中含中含50mg50mg的的溶液，依法检查（附录溶液，依法检查（附录 C C），每），每1g1g样品中含样品中含10m10m以上以上的微粒不得过的微粒不得过60006000个，含个，含25m25m以上的微粒不得过以上的微粒不得过600600个。个。供注射用的原料药增加不溶性微粒检查以保证制供注射用的原料药增加不溶性微粒检查以保证制剂能符合注射剂的要求剂能符合注射剂的要求由于光阻法测定结果仅与一定浓度范围内样品溶由于光阻法测定结果仅与一定浓度范围内样品溶液成正比，故标准给出了不溶性微粒检查液成正比，故标准给出了不溶性微粒

16、检查供试品供试品溶液浓度溶液浓度制剂最多有制剂最多有1111个规格，个规格，均按均按每每1g1g样品中含样品中含10m10m以以上的微粒不得过上的微粒不得过60006000粒，含粒，含25m25m以上微粒不得过以上微粒不得过600600粒；粒； 强化不溶性微粒等项目控制强化不溶性微粒等项目控制强化不溶性微粒等项目控制强化不溶性微粒等项目控制供注射用原料不溶性微粒检查供注射用原料不溶性微粒检查可见异物可见异物/ /不溶性微粒检查不溶性微粒检查 原始记录问题原始记录问题 不详细不详细 无趋势无趋势 缺方法摸索及分析缺方法摸索及分析 原始记录建议原始记录建议注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变

17、化重点提示 3 3）供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应）供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应在品种项下进行相应的检查。在品种项下进行相应的检查。 除植物油外，其他还有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等除植物油外，其他还有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等 20102010年版药典中收载了几十个非水性溶剂注射剂，仅有年版药典中收载了几十个非水性溶剂注射剂，仅有几个在标准中增订了非水性溶剂的含量测定几个在标准中增订了非水性溶剂的含量测定注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示 比如：比如：依托咪酯注射液依托咪酯注射液为依托咪酯加为依托咪酯加1 1，2-2-丙二醇制丙二醇制成的灭菌水溶液。

18、标准中增订成的灭菌水溶液。标准中增订“1 1，2-2-丙二醇丙二醇”检查检查项，采用项，采用GCGC法测定含量，规定法测定含量，规定“每每1ml1ml中含中含1 1，2-2-丙丙二醇应为二醇应为315mg315mg385mg”385mg”。 硝酸甘油注射液硝酸甘油注射液为硝酸甘油的灭菌无水乙醇溶液。标为硝酸甘油的灭菌无水乙醇溶液。标准中增订准中增订：“乙醇量乙醇量”检查项。按一部附录检查项。按一部附录 M M方方法测定，规定法测定，规定“应为应为90.0% 90.0% 110.0%110.0%（ml/mlml/ml）”增设有效项目指标增设有效项目指标-甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 含不饱和脂肪酸的

19、品种增加含不饱和脂肪酸的品种增加甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值检查检查多烯酸乙酯（多烯酸乙酯（P P272272） 含有含有不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程的药物在生产和贮藏过程中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进一步生成进一步生成醛类醛类等化合物，而甲氧基苯胺值（等化合物，而甲氧基苯胺值（也称也称p-茴香胺值）就是茴香胺值）就是ISO推荐的一种对此类推荐的一种对此类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录2.5.36收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺值越高，说明其劣变程度越

20、严重。值越高，说明其劣变程度越严重。 测定原理：测定原理：甲氧基苯胺甲氧基苯胺与与醛醛反应生成醇胺，反应生成醇胺，醇胺脱水生成的醇胺脱水生成的醛亚胺醛亚胺可采用紫外可采用紫外-可见分光可见分光光度法在光度法在350nm波长处测定。波长处测定。 增设有效项目指标增设有效项目指标-甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 注意：注意： 甲氧基苯胺试剂为无色结晶，具有一定毒性，使用时甲氧基苯胺试剂为无色结晶，具有一定毒性，使用时应应避免接触皮肤避免接触皮肤，一旦失误，需用水冲洗，一旦失误，需用水冲洗1515分钟以上。甲分钟以上。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定，氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定，需当天配制使用需当天配制使用。

21、以异。以异辛烷作空白做基线校正时，如果测得的甲氧基苯胺冰醋辛烷作空白做基线校正时，如果测得的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超过了酸溶液的吸光度超过了0.20.2，则需重新配制试剂。，则需重新配制试剂。 供试品溶液中加入供试品溶液中加入0.250.25的的4-4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后甲氧基苯胺冰醋酸溶液后应注意应注意避光避光，在，在350nm350nm波长处的吸光度随时间的延长缓慢波长处的吸光度随时间的延长缓慢增加，需准确放置增加，需准确放置1010分钟后测定，尽量减小误差。分钟后测定，尽量减小误差。 本试验受水分影响较大，样品及试剂中水分的存在会导本试验受水分影响较大，样品及试剂中水分的存在会

22、导致反应不完全，测定值偏低，当样品中水分含量超过致反应不完全，测定值偏低，当样品中水分含量超过0.1%0.1%时，可按时，可按10g10g样品加样品加1 12 g2 g无水硫酸钠无水硫酸钠的比例脱除水的比例脱除水分后测定。另外，应取用分后测定。另外，应取用新开启包装新开启包装的供试品。的供试品。注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示 4 4）配制注射剂时）配制注射剂时所用附加剂所用附加剂使用浓度不得使用浓度不得引起毒性或明显引起毒性或明显（过度）（过度）的刺激。的刺激。 注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名称，抑菌剂还应标明浓度；注

23、射用无菌粉末，应称，抑菌剂还应标明浓度；注射用无菌粉末，应标明注射用溶剂标明注射用溶剂（加有抑菌剂的注射剂，在标签中应标明所加（加有抑菌剂的注射剂，在标签中应标明所加抑菌剂的名称与浓度；注射用无菌粉末，应标明所用溶剂）抑菌剂的名称与浓度；注射用无菌粉末，应标明所用溶剂）例如：例如：盐酸林可霉素注射液盐酸林可霉素注射液中添加中添加苯甲醇苯甲醇p 人类红血球悬浮液接触到浓度低于人类红血球悬浮液接触到浓度低于80 mM 80 mM （约为（约为8.6512 8.6512 mg/mlmg/ml）的苯甲醇时，在）的苯甲醇时，在3737，6060分钟内极少或不会发生分钟内极少或不会发生溶血。当苯甲醇浓度高

24、于溶血。当苯甲醇浓度高于80 mM 80 mM 时，溶血作用则会增加。时，溶血作用则会增加。p 对于体内醇类脱氢酶水平低下者、因基因多态性而显性表对于体内醇类脱氢酶水平低下者、因基因多态性而显性表达醇类脱氢酶达醇类脱氢酶2 2（ADH2ADH2）为）为3 3个等位异构体个等位异构体ADH2ADH21; 1; ADH2ADH22; ADH22; ADH23 3者均很容易因血浆中苯甲醇的浓度蓄积者均很容易因血浆中苯甲醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。增高并使其毒性随之增加。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制注射剂中添加物（如防腐剂）的控制p 人类红血球悬浮液接触到浓度低于人类红血球悬浮液接触到浓度

25、低于80 mM 80 mM （约为（约为8.6512 8.6512 mg/mlmg/ml）的苯甲醇时，在）的苯甲醇时，在3737，6060分钟内极少或不会发生分钟内极少或不会发生溶血。当苯甲醇浓度高于溶血。当苯甲醇浓度高于80 mM 80 mM 时，溶血作用则会增加。时，溶血作用则会增加。p 对于体内醇类脱氢酶水平低下等个体很容易因血浆中苯甲对于体内醇类脱氢酶水平低下等个体很容易因血浆中苯甲醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制注射剂中添加物（如防腐剂）的控制p体外试验显示：凡是含有超过体外试验显示：凡是含有超过9.45mg/m

26、l9.45mg/ml苯甲醇苯甲醇的盐酸林可霉素注射液在加入到的盐酸林可霉素注射液在加入到2%2%普通级家兔血普通级家兔血红细胞混悬液中后，在红细胞混悬液中后，在2.52.5小时小时3 3小时内，至少小时内，至少会引起血红细胞变性。会引起血红细胞变性。4 4小时后则会出现溶血，尤小时后则会出现溶血，尤以含有以含有20mg/ml20mg/ml苯甲醇的盐酸林可霉素注射液为苯甲醇的盐酸林可霉素注射液为甚，凡是甚，凡是未加苯甲醇未加苯甲醇者则均者则均不会不会出现红细胞变性出现红细胞变性和溶血现象和溶血现象。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制注射剂中添加物（如防腐剂）的控制 所有抑菌剂都具有一定的毒性，制剂

27、中抑菌剂的量应为所有抑菌剂都具有一定的毒性，制剂中抑菌剂的量应为最低的有效剂量，且最终包装容器中的抑菌剂有效浓度最低的有效剂量，且最终包装容器中的抑菌剂有效浓度应低于对人体的有害浓度。应低于对人体的有害浓度。 中国药典中国药典20102010版首次在附录中收载了版首次在附录中收载了“抑菌剂效力检抑菌剂效力检查法指导原则查法指导原则”，用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时也用于剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时也用于指导生产企业在制剂研发阶段进行抑菌剂的筛选。指导生产企业在制剂研发阶段进行抑菌剂的筛选。 为保证添加到制剂中的抑

28、菌剂的量在规定范围，为保证添加到制剂中的抑菌剂的量在规定范围，20102010年版药典一些品种参照年版药典一些品种参照USPUSP等国外药典一般将其含量等国外药典一般将其含量控制为控制为其处方量的其处方量的80%80%120120。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制注射剂中添加物（如防腐剂）的控制 p美国美国FDAFDA继继19821982年发布了禁止给新生儿使用苯甲醇年发布了禁止给新生儿使用苯甲醇或应调整配方的警示之后，又于或应调整配方的警示之后，又于20082008年年1212月在其月在其工业指南中要求生产厂商必须依照规定，将苯甲工业指南中要求生产厂商必须依照规定，将苯甲醇等非活性成分按其在

29、处方中作用的显著性的顺醇等非活性成分按其在处方中作用的显著性的顺序列出并明确标示于药品标签上。序列出并明确标示于药品标签上。p20102010年版药典中盐酸林可霉素注射液（二部年版药典中盐酸林可霉素注射液（二部P P729729）增订苯甲醇检查项，规定增订苯甲醇检查项，规定“每每1ml1ml中含苯甲醇不得中含苯甲醇不得过过9.45mg”9.45mg”。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制注射剂中添加物（如防腐剂）的控制注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示 5 5）容器用胶塞）容器用胶塞要有足够的弹性和稳定性，要有足够的弹性和稳定性， 倒置试验结果显示：多个头孢类抗生素粉针品种可与丁

30、基胶倒置试验结果显示：多个头孢类抗生素粉针品种可与丁基胶塞中成分相互作用形成不溶性物质塞中成分相互作用形成不溶性物质 比如：比如：注射用头孢唑啉钠、注射用头孢曲松钠、注射用头孢注射用头孢唑啉钠、注射用头孢曲松钠、注射用头孢拉定拉定 温度越高，溶液浑浊越快，溶液的澄清度超过温度越高，溶液浑浊越快，溶液的澄清度超过号就易引起号就易引起过敏反应过敏反应包材释放物包材释放物（BHTBHT对头孢曲松钠澄清度的影响）对头孢曲松钠澄清度的影响）包材释放物头孢曲松钠溶液的澄清度过敏包材释放物头孢曲松钠溶液的澄清度过敏 溶液澄清度不合格样品中皮肤被溶液澄清度不合格样品中皮肤被动过敏试验的动过敏试验的阳性率阳性率

31、(31.6%)(31.6%)远远远超出合格样品的过敏试验阳性远超出合格样品的过敏试验阳性率率(0%)(0%)。过敏反应主要集中在过敏反应主要集中在浊度浓于浊度浓于2 2 号号标准比浊液的样品中，澄清度介于标准比浊液的样品中，澄清度介于1 1 号和号和2 2 号标准比浊液之间的样品均未号标准比浊液之间的样品均未引起过敏反应。因此，溶液的澄清度引起过敏反应。因此，溶液的澄清度检查规定检查规定“不得比不得比1 1 号浊度标准液更号浊度标准液更浓浓”是必要的、合理的、有科学依据是必要的、合理的、有科学依据的。的。2009年湖北所评价性抽验结果年湖北所评价性抽验结果注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通

32、则变化重点提示 6 6）除另有规定外，容器应足够透明，以便内容物的）除另有规定外，容器应足够透明，以便内容物的检视。检视。 因为注射剂出厂检验可见异物会有因为注射剂出厂检验可见异物会有漏检漏检，或某些品种，或某些品种在出厂后还会产生在出厂后还会产生内源性内源性可见异物，需要临用前在自可见异物，需要临用前在自然光下进行目视检查（避免阳光直射），如有异物，然光下进行目视检查（避免阳光直射），如有异物，不得使用。不得使用。注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示 7 7）必要时必要时应增设相应的安全性检查，如异常毒性、过敏反应增设相应的安全性检查，如异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物

33、质、热原或细菌内毒素等应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等 因为有些药物成分复杂、组分结构不清晰（如多组分抗生素因为有些药物成分复杂、组分结构不清晰（如多组分抗生素动物来源提取的生化药等）、采用化学手段难于监控杂质动物来源提取的生化药等）、采用化学手段难于监控杂质 异常毒性：有可能污染异常毒性：有可能污染生物毒性生物毒性物质的品种物质的品种（发酵）（发酵） 过敏反应：有可能污染过敏反应：有可能污染异源蛋白异源蛋白或未知过敏反应物质的品种或未知过敏反应物质的品种 降压物质：有可能污染降压物质：有可能污染组胺、类组胺样组胺、类组胺样物质的品种物质的品种（腐败）（腐败）注射剂安全性检查注射剂

34、安全性检查增设安全性监控项目增设安全性监控项目用化学手段不能控制组成、杂质无法控制的生物用化学手段不能控制组成、杂质无法控制的生物来源品种均增加了来源品种均增加了异常毒性、过敏反应异常毒性、过敏反应等动物试等动物试验：如验：如硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白等等硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白 鱼精蛋白主要存在于鱼类的成熟精巢组织中，与鱼精蛋白主要存在于鱼类的成熟精巢组织中，与DNADNA紧密结合在一起，以核精蛋白的形式存在。它是一紧密结合在一起，以核精蛋白的形式存在。它是一种小而简单的球形碱性蛋白质，分子量在种小而简单的球形碱性蛋白质，分子量在1 1万以下，万以下，由由3030个左右的氨基酸组成，其中个左右

35、的氨基酸组成，其中2/ 32/ 3以上是精氨酸，以上是精氨酸，几乎不含芳香族氨基酸。几乎不含芳香族氨基酸。 吸光度吸光度 参照参照BP2008/EP6.0BP2008/EP6.0增订。根据本品组成，增订。根据本品组成，如果纯化步骤将核酸和杂蛋白均去除的话，在如果纯化步骤将核酸和杂蛋白均去除的话，在260260 280nm280nm的波长范围内吸光度应很小，但考察结果的波长范围内吸光度应很小，但考察结果远远超过远远超过BP2008/EP6.0BP2008/EP6.0所规定的所规定的0.10.1。 增设有效项目指标加强安全性监控增设有效项目指标加强安全性监控 结合药品的制法和工艺特点，以及杂质的结

36、合药品的制法和工艺特点，以及杂质的特殊性特殊性设立设立特色有针对性特色有针对性检测项目。检测项目。 人尿制品增加人尿制品增加乙肝表面抗原乙肝表面抗原检查：如检查：如尿激酶、尿尿激酶、尿促性素、绒促性素、乌司他丁促性素、绒促性素、乌司他丁等等重组品种增加重组品种增加菌体蛋白残留量、外源性菌体蛋白残留量、外源性DNADNA残留残留量、生物活性检测，量、生物活性检测，如如重组人生长激素、重组人重组人生长激素、重组人胰岛素胰岛素等。等。对含有皂甙的植物提取注射剂等增加对含有皂甙的植物提取注射剂等增加溶血与凝聚溶血与凝聚检查：如检查：如去乙酰毛花苷注射液去乙酰毛花苷注射液等。等。按照凡例要求，在标准中增

37、订按照凡例要求，在标准中增订【制法要求制法要求】 来源于来源于人尿人尿或或动物组织动物组织，采用，采用提取工艺提取工艺制备制备的的供注射用供注射用的原料药或直接的原料药或直接与伤口接触与伤口接触的制的制剂应在质量标准中增加剂应在质量标准中增加【制法要求制法要求】，重申，重申其生产过程的安全性要求。其生产过程的安全性要求。 供供其他剂型其他剂型用原料（如口服制剂）暂未在质用原料（如口服制剂）暂未在质量标准中制订量标准中制订【制法要求制法要求】，而由，而由凡例凡例作作统统一规范一规范。【制法要求制法要求】的表述形式的表述形式 例例1 1：肝素钠（动物组织提取）：肝素钠（动物组织提取） 本品应从检疫

38、合格的本品应从检疫合格的猪或牛肠粘膜猪或牛肠粘膜中提取，生产过程均应中提取，生产过程均应符合现行版符合现行版药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范要求。生产工艺要要求。生产工艺要经病毒灭活经病毒灭活验证，并能去除有害的污染物，生产过程中应验证，并能去除有害的污染物，生产过程中应确保不被外来物质污染。确保不被外来物质污染。 例例2 2：尿促性素（人尿提取）：尿促性素（人尿提取） 本品应从健康人群的尿中提取，生产过程应符合现行版本品应从健康人群的尿中提取，生产过程应符合现行版药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范要求。本品在生产过程中需经适要求。本品在生产过程中需经适宜的工艺方法处理，以使任何

39、病毒如肝炎病毒和人免疫缺宜的工艺方法处理，以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫缺陷病毒等灭活。陷病毒等灭活。 例例3 3：凝血酶冻干粉（直接与伤口接触的制剂）：凝血酶冻干粉（直接与伤口接触的制剂） 本品应从检疫合格的牛或猪血中提取，生产过程应符合现本品应从检疫合格的牛或猪血中提取，生产过程应符合现行版行版药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范要求。要求。 2-2-乙基己酸乙基己酸 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用对生产工艺过程中使用2-2-乙基乙基己酸己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录方法增订为附录2010201

40、0年版药典二部（附录年版药典二部（附录 L L）；）； 如如: :头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠西林钠等。等。2-2-乙基己酸乙基己酸 勘误：勘误： -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用对生产工艺过程中使用2-2-乙基乙基己酸己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录方法增订为附录20102010年版药典二部（附录年版药典二部（附录 L L）；）； 如如: :头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠西林钠等。等。

41、勘误：勘误：高聚物高聚物凝胶色谱法（凝胶色谱法（20102010年版新增的年版新增的1919个标准）个标准）原料原料 制剂制剂 头孢唑肟钠头孢唑肟钠 注射用头孢唑肟钠注射用头孢唑肟钠 头孢替唑钠头孢替唑钠 注射用头孢替唑钠注射用头孢替唑钠 头孢尼西钠头孢尼西钠注射用头孢尼西钠注射用头孢尼西钠 头孢噻吩钠头孢噻吩钠 注射用头孢噻吩钠注射用头孢噻吩钠 磺苄西林钠磺苄西林钠 注射用磺苄西林钠注射用磺苄西林钠 阿洛西林钠阿洛西林钠 注射用阿洛西林钠注射用阿洛西林钠 美洛西林钠美洛西林钠 注射用美洛西林钠注射用美洛西林钠 氯唑西林钠氯唑西林钠 注射用氯唑西林钠注射用氯唑西林钠 苯唑西林钠苯唑西林钠 注射

42、用苯唑西林钠注射用苯唑西林钠 普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素 高聚物高聚物2010版：品种增加版：品种增加,方法多元化方法多元化 1、 自填柱和商品玻璃柱：填料常用自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡聚糖凝胶葡聚糖凝胶G-10（Sephadex G 10）；短柱子的使用，减少分离时间）；短柱子的使用，减少分离时间 2、 商品凝胶柱商品凝胶柱TSK-GEL G2000SWXL ：头孢地嗪（北京所）：头孢地嗪（北京所） 3、ODS柱，聚合物柱，聚合物-氨苄西林钠舒巴坦钠（浙江所氨苄西林钠舒巴坦钠（浙江所) 4、柱切换、柱切换（中检所），实现凝胶色谱与反相色谱的（中检所），实现凝胶色谱与反相色谱的统一统一高

43、聚物高聚物盐酸头孢替安聚合物分析方法的比盐酸头孢替安聚合物分析方法的比较较Sephadex G-10系统系统TSK-Gel G2000swxl系统系统 0.8ml/min头孢羟氨苄高分子杂质分析图谱头孢羟氨苄高分子杂质分析图谱Sephadex G-10系统系统TSK-Gel G2000swxl系统系统 0.8ml/min1 - 头孢羟氨苄；2 - 高分子杂质 标准统一、规范、明确、严谨标准统一、规范、明确、严谨典型项目典型项目- -无菌检查方法无菌检查方法无菌检查是药物安全性风险控制的重要项目之一，无菌检查是药物安全性风险控制的重要项目之一，但具体检查方法以前标准中均不给出，由检验者自但具体检

44、查方法以前标准中均不给出，由检验者自己摸索。抗生素阳性菌选用不注意抗菌谱，存在试己摸索。抗生素阳性菌选用不注意抗菌谱，存在试验的有效性、一次成功率等问题验的有效性、一次成功率等问题对每个品种均要求经过验证，确定样品使用的最适对每个品种均要求经过验证，确定样品使用的最适宜宜方法方法（直接接种法？薄膜过滤法），最佳（直接接种法？薄膜过滤法），最佳溶解方溶解方式式、最佳、最佳冲洗液冲洗液、冲洗方式冲洗方式、敏感的、敏感的阳性对照菌阳性对照菌等等操作关键因素，并将上述内容按统一规范格式在质操作关键因素，并将上述内容按统一规范格式在质量标准中单独立项表述详细。量标准中单独立项表述详细。供注射用原料无菌检

45、查供注射用原料无菌检查供注射用原料无菌检查供注射用原料无菌检查 头孢呋辛钠：头孢呋辛钠： 取本品取本品3 3份，加份，加1%1%碳酸钠溶液（经碳酸钠溶液（经0.45m0.45m滤膜滤过）溶解制滤膜滤过）溶解制成成每每1ml1ml中含中含30mg30mg的溶液，依法检查（附录的溶液，依法检查（附录 C C），每），每1g1g样样品中含品中含10m10m以上的微粒不得过以上的微粒不得过60006000个，含个，含25m25m以上的微粒以上的微粒不得过不得过600600个。个。 头孢曲松钠：头孢曲松钠： 取本品取本品3 3份，加份，加微粒检查用水微粒检查用水溶解并制成溶解并制成每每1ml1ml中含中

46、含50mg50mg的溶的溶液，依法检查（附录液，依法检查（附录 C C），每），每1g1g样品中含样品中含10m10m以上的微以上的微粒不得过粒不得过60006000个，含个，含25m25m以上的微粒不得过以上的微粒不得过600600个。个。无菌检查方法规范表述方式举例无菌检查方法规范表述方式举例氧氟沙星氯化钠注射液：氧氟沙星氯化钠注射液： 无菌无菌 取本品，经薄膜过滤法处理，用取本品，经薄膜过滤法处理，用0.1%无菌蛋无菌蛋白胨水溶液分次冲洗（每膜不少于白胨水溶液分次冲洗（每膜不少于500ml），每管培），每管培养基中加入养基中加入0.1mol/L硫酸锰溶液硫酸锰溶液1ml，以大肠埃希菌为，

47、以大肠埃希菌为阳性对照菌，依法检查（附录阳性对照菌，依法检查（附录 H），应符合规定。），应符合规定。乙酰谷酰胺注射液：乙酰谷酰胺注射液： 无菌无菌 取本品，经薄膜过滤法处理，用取本品，经薄膜过滤法处理，用0.1%0.1%无菌蛋无菌蛋白胨水溶液分次冲洗（每膜不少于白胨水溶液分次冲洗（每膜不少于100ml100ml），以金黄色），以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌，依法检查（附录葡萄球菌为阳性对照菌，依法检查（附录 H H），应），应符合规定符合规定。注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示 纯度要高、杂质要少、生物纯度要高、杂质要少、生物负荷要负荷要低低 从源头控制杂质的数和量、染菌的数

48、和量、热从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热原或细菌内毒素原或细菌内毒素 重点品种为营养性、无抑菌性、制剂有注射剂型重点品种为营养性、无抑菌性、制剂有注射剂型 注射剂用原料注重数量注射剂用原料注重数量 口服原料也要限定菌属种类（沙门氏菌）口服原料也要限定菌属种类（沙门氏菌）原料药微生物限度检查原料药微生物限度检查注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示 胰岛素（制剂为注射剂）胰岛素（制剂为注射剂） 取本品取本品0.2g,依法检查（附录依法检查（附录 J），每），每1g中含中含细菌数不得过细菌数不得过300个。个。 胰酶（制剂为口服制剂，来源于动物提取）胰酶（制剂为口服制剂，来源

49、于动物提取） 取本品取本品,依法检查（附录依法检查（附录 J），每），每1g供试品中细菌数不供试品中细菌数不得过得过10000个，霉菌和酵母菌总数不得过个，霉菌和酵母菌总数不得过100个。并不得个。并不得检出大肠埃希菌；每检出大肠埃希菌；每10g供试品中不得检出供试品中不得检出沙门菌。沙门菌。原料药微生物限度检查原料药微生物限度检查增设有效项目指标加强安全性监控增设有效项目指标加强安全性监控成分复杂、杂质无法控制但质量与颜色相关度高成分复杂、杂质无法控制但质量与颜色相关度高的品种增加的品种增加溶液的颜色，溶液的颜色，如如糜蛋白酶糜蛋白酶等。等。溶液颜色检查的目的 自身自身性质性质 纯度纯度 杂

50、质杂质含量含量- -简易、直观、快速、综合的对有色杂质进行检查简易、直观、快速、综合的对有色杂质进行检查稳定性差稳定性差质量与颜色联系紧密的质量与颜色联系紧密的安全性要求高安全性要求高用仪器定量测杂质困难用仪器定量测杂质困难检查颜色检查颜色的品种的品种适宜进行溶液的颜色检查的原料建立方法时要考虑的问题建立方法时要考虑的问题溶剂溶剂浓度浓度稳定性稳定性临床安全性需要临床安全性需要工艺生产能力工艺生产能力同类产品水平同类产品水平溶液的溶液的颜色颜色制订限度时要考虑的问题制订限度时要考虑的问题主成分主成分纯度纯度杂质的杂质的含量含量稳定性稳定性数据数据临床安全性需要临床安全性需要工艺生产能力工艺生产

51、能力同类产品水平同类产品水平颜色的颜色的限度限度应用色差计转换进口药注册标准-举例溶液的颜色溶液的颜色 取本品0.5g，加水10ml溶解后，溶液应无色；如显色，与同体积的比色液（取棕红色贮备液1.8ml加8.2ml水，混匀）比较（中国药典2010年版二部附录 A第一法），不得更深。色差计法应用举例说明：说明：企业标准按企业标准按EPEP检查，规定检查，规定“与与B5B5号标准比色液号标准比色液（EPEP第第5 5版版2.2.22.2.2溶液的颜色）比较不得更深溶液的颜色）比较不得更深”。因。因EPEP标准比色液从三原色开始就与中国药典不同，如按此标准比色液从三原色开始就与中国药典不同，如按此检

52、查会有困难，故采用色差计进行了对比测定，结果检查会有困难，故采用色差计进行了对比测定，结果EPEP的的B5B5号标准比色液的色差值（号标准比色液的色差值（E E* *=3.58=3.58）与中国药）与中国药典典BR3BR3号（号（E E* *=3.19=3.19）和）和BR4BR4号（号（E E* *=4.46=4.46）的中值）的中值（3.823.82）较为接近，约相当于）较为接近，约相当于BR3.5BR3.5号。因号。因BR3BR3号是取号是取棕红色贮备液棕红色贮备液1.5ml1.5ml加加8.5ml8.5ml水，水，BR4BR4号是取棕红色贮备号是取棕红色贮备液液2.0ml2.0ml加加

53、8.0ml8.0ml水配制而成，所以本次复核将棕红色水配制而成，所以本次复核将棕红色贮备液贮备液1.8ml1.8ml加加8.2ml8.2ml水配制了专用比色液，该比色液水配制了专用比色液，该比色液的的E E* *为为3.643.64，与，与EPEP B5B5号标准比色液的色差值几乎一号标准比色液的色差值几乎一致，按此转换限度既不改变质控原有水平，又方便在致，按此转换限度既不改变质控原有水平，又方便在国内检验。国内检验。 应用色差计转换进口药注册标准-举例药典采用现代分析技术举例药典采用现代分析技术举例 由于某些药物组成的复杂性，特别是一些生物大分由于某些药物组成的复杂性，特别是一些生物大分子药

54、物，使用传统的分析方法已经不能满足当前的质子药物，使用传统的分析方法已经不能满足当前的质控需要，控需要，20102010年版药典逐渐改用现代分析技术。年版药典逐渐改用现代分析技术。 首次运用首次运用毛细管电泳法毛细管电泳法 注射用抑肽酶：检查两个特定杂质注射用抑肽酶：检查两个特定杂质 注射用盐酸头孢吡肟：注射用盐酸头孢吡肟： 方法方法1-1-毛细管电泳法毛细管电泳法 N- N-甲基吡咯烷甲基吡咯烷 方法方法2-HPLC2-HPLC法（羧基柱，电导检测）法（羧基柱，电导检测）毛细管电泳法检查特定杂质毛细管电泳法检查特定杂质抑肽酶由上海药检所起草，参考抑肽酶由上海药检所起草，参考USPUSP增订增

55、订去丙氨酸去丙氨酸- -去甘氨酸去甘氨酸- -抑肽抑肽酶和去丙氨酸抑肽酶酶和去丙氨酸抑肽酶检查项检查项色谱条件：石英毛细管分离柱，毛细管温度：色谱条件：石英毛细管分离柱，毛细管温度：3030，电极液：磷，电极液：磷酸二氢钾溶液；分离压：酸二氢钾溶液；分离压：12KV12KV；波长：；波长：214nm214nm结果：去丙氨酸抑肽酶结果：去丙氨酸抑肽酶RTRT为为0.990.99，去丙氨酸，去丙氨酸- -去甘氨酸去甘氨酸- -抑肽酶抑肽酶RTRT为为0.980.98，两相关物间分离度，两相关物间分离度1.401.40，去丙氨酸，去丙氨酸- -抑肽酶与抑肽酶间分抑肽酶与抑肽酶间分离度离度1.241.

56、24、抑肽酶拖尾因子、抑肽酶拖尾因子1.81.8Minutes1516171819202122232425AU-0.006-0.004-0.0020.0000.0020.0040.0060.00818.35418.55418.792抑肽酶抑肽酶SDS-PAGESDS-PAGE凝胶电泳图凝胶电泳图 本品系自牛胰或肺中提取、纯化制得的肽酶抑制剂。本品系自牛胰或肺中提取、纯化制得的肽酶抑制剂。 采用采用SDS-PAGESDS-PAGE凝胶电泳的方法抑肽酶的有关物质，结凝胶电泳的方法抑肽酶的有关物质，结果如图所示，都只有一个条带。可能是抑肽酶和有关果如图所示，都只有一个条带。可能是抑肽酶和有关物质的分

57、子量相差不大，使用凝胶电泳不能将其分离物质的分子量相差不大，使用凝胶电泳不能将其分离药典采用现代分析技术举例药典采用现代分析技术举例首次运用首次运用柱串联技术柱串联技术- -抑肽酶抑肽酶 参照参照USP32USP32用三根用三根TSKTSK柱串联检查高分子蛋白质。采柱串联检查高分子蛋白质。采用分子排阻色谱法，用三根色谱柱串联（用分子排阻色谱法，用三根色谱柱串联（TSK-TSK-G4000SWXLG4000SWXL柱）柱温柱）柱温3535，流速，流速1.0ml/min,1.0ml/min,二聚体二聚体RT0.9RT0.9，与主峰分离度，与主峰分离度1.41.4，主峰拖尾因子，主峰拖尾因子0.91

58、0.91。min01020304050mAU 020406080 VWD1 A, Wavelength=280 nm (XMM20090304000012.D) 28.522 30.036药典采用现代分析技术举例药典采用现代分析技术举例柱串联技术柱串联技术适用于适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质的难分离物质，通过将一根，通过将一根SCXSCX（阳离子交换阳离子交换）短柱与一根）短柱与一根MGMGC C1818长柱串长柱串联就可以简单达到将其分离的目的。联就可以简单达到将其分离的目的。原理：原理：有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带有

59、电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于SCXSCX短柱的离子交换短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入C18C18长柱中，从长柱中，从而成功分离；然后由于而成功分离；然后由于MGCMGC1818长柱中疏水性基团间的相互作长柱中疏水性基团间的相互作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留作用，这样带

60、负电荷物质与中性物质也简单被分开了作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了 如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换短柱与短柱与C C1818长柱前接一根长柱前接一根NHNH2 2短柱短柱（它可与阴离子发生交换作（它可与阴离子发生交换作用），进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性用），进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离效果。物质达到更好的分离效果。 药典采用现代分析技术举例药典采用现代分析技术举例首次运用首次运用肽图分析技术肽图分析技术： 根据蛋白质、多肽的分子量大小以及氨基酸组成特根据