原料药生产管理PPT学习教案

1、会计学1原料药生产管理原料药生产管理一、原料药简介一、原料药简介二、原料药的生产特点和工艺流程二、原料药的生产特点和工艺流程三、原料药生产中关键控制点三、原料药生产中关键控制点四、生产相关术语四、生产相关术语五、原料药制备工艺变更五、原料药制备工艺变更第1页/共32页一、原料药简介一、原料药简介 指通过化学合成、半合成以及微生物发指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，酵或天然产物分离获得的，经过一个或多经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的个化学单元反应及其操作制成的, 用于制造用于制造药物制剂的药物制剂的活性成分，简称活性成分，简称API（active pharmace

2、utical ingredient）。）。 第2页/共32页属性测试关键或非关键工艺控制或GMP控制鉴别所有鉴别关键的GMP控制物理化学特性PH，熔点、折射率可以是关键的也可以是非关键的，依赖于API的物理特性及其使用的目的工艺控制和/或GMP控制，依赖于药物性状描述物理状态（固体、液体等）关键的GMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件影响）含量含量测试关键的工艺控制纯度有机杂质（HPLC杂质）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）残留溶媒重金属手性杂质（手性含量和对映体）关键的工艺控制颗粒度颗粒大小堆密度关键 非关键工艺控制微生物纯度总量内毒素控制微生物关键 非关键工艺控制和/或GMP控制，（如水的质

3、量，环境监控）多晶性晶形测试关键 非关键工艺控制第3页/共32页原料药生产的特点：原料药生产的特点：v 往往包含复杂的化学变化和往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程或生物变化过程v 具有较为复杂的中间控制过程具有较为复杂的中间控制过程v 生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程v 不同品种的生产设备与操作工艺大为不同不同品种的生产设备与操作工艺大为不同v 同一反应设备有时会用于不同的反应同一反应设备有时会用于不同的反应v 自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多析技术

4、的应用越来越多v 有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了v 污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中工艺带到别的设备中第4页/共32页起始原料或中间体起始原料或中间体合成反应合成反应过滤过滤萃取、分层萃取、分层溶剂、试剂或催化剂溶剂、试剂或催化剂脱色脱色一般生产区一般生产区D级洁净区级洁净区过滤过滤水解、分层水解、分层脱色脱色过滤过滤结晶结晶离心离心过筛过筛干燥干燥包装包装碱液碱液盐酸盐酸精制用溶剂精制用溶剂冷纯化水冷纯化水冷盐水冷盐水母液母液去回收塔去回收塔有机层有机层去回收塔去回

5、收塔有机层有机层去回收塔去回收塔化化学学原原料料药药的的典典型型工工艺艺流流程程第5页/共32页合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。2.1 反应的关键控制点反应的关键控制点v反应物浓度：选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应物浓度：选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、可操作性及可控性反应速度、可操作性及可控性v物料配比物料配比：一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率料的转化率v投料顺序：投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而投料顺

6、序：投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而生成不同的产物。生成不同的产物。v溶剂的选择溶剂的选择第6页/共32页第7页/共32页第8页/共32页第9页/共32页批批定义：在规定限度内具有同一性质和质量，并在定义：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一生产周期中生产出来的一定数量的药品为一同一生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。批。l连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批；在规定限度内的均质产品为一批； l间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质

7、产品为最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。符合质量标准，且有可追踪的记录。 第10页/共32页用于识别用于识别“批批”的一组数字或字母加数字，用以追的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该批药品的生产历史。溯和审查该批药品的生产历史。正常批号：年正常批号：年月流水号，如月流水号，如011201批，即批，即2001年年12月的第月的第1批批第11页/共32页l批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有效期后一年，未规定在效期的药品，其批生有效期后一

8、年，未规定在效期的药品，其批生产记录至少应保存三年。产记录至少应保存三年。 第12页/共32页规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包括生产过程中控制的一个或一套文件。括生产过程中控制的一个或一套文件。标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。件或管理办法。生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修意更改，如需更改时，应按照规定的

9、程序办理修订、审批手续。订、审批手续。 第13页/共32页第14页/共32页原料药或中间产品的混合（要求）原料药或中间产品的混合（要求）v 拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。独检验，并符合相应质量标准。v 不得将不合格批次与其它合格批次混合。不得将不合格批次与其它合格批次混合。v 物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性验证包括证明混合

10、批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。v 混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。最终混合的批次进行稳定性考察。v 混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。品的生产日期确定。第15页/共32页v 将数个小批次混合以增加批量；将数个小批次混合以增加批量；v 将同一原料药的多批零头产品混合成为一个将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。批次。原料药或中间产品混合的情形原料药或中间产品混合

11、的情形第16页/共32页v 变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。变更贯穿于药品整个生命周期之中。化。变更贯穿于药品整个生命周期之中。v “Change is the only constant” “变化是唯一的永恒变化是唯一的永恒” “Change may generate “risk” 变化可能产生变化可能产生“风险风险”五、原料药制备工艺变更五、原料药制备工艺变更第17页/共32页原料药原料药制备工艺制备工艺质量研究结构确证结构确证安全有效性安全有

12、效性制剂处方工艺制剂处方工艺稳定性研究稳定性研究第18页/共32页 结构不能改变结构不能改变 质量不能降低质量不能降低 稳定性不能降低稳定性不能降低 总体思路总体思路第19页/共32页宜工业化生产。第20页/共32页第21页/共32页第22页/共32页（4）其他变更：）其他变更： 更换产地：由于更换生产地点，原料药的制更换产地：由于更换生产地点，原料药的制备工艺需要进行再验证。备工艺需要进行再验证。 放大生产：由于放大生产的需要，所用的生放大生产：由于放大生产的需要，所用的生产设备、试剂的规格，会进行相应的改变产设备、试剂的规格，会进行相应的改变,反应条反应条件需要进行调整。件需要进行调整。第

13、23页/共32页原料药工艺变更研究的分类原料药工艺变更研究的分类变更的分类变更的分类类变更类变更(1)(1)变更试剂、起始原料的来源变更试剂、起始原料的来源v 变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料的来源，而不变更其质量，一般不会影料的来源，而不变更其质量，一般不会影响原料药的质量，不需要进行研究验证工响原料药的质量，不需要进行研究验证工作。作。第24页/共32页例例1 1：维生素维生素E中间体中间体- 所用起始原料原来由国外进口，为节约成所用起始原料原来由国外进口，为节约成本，改为由国内厂家生产本，改为由国内厂家生产。 经对两者的质量进行全面的比较研究，结

14、经对两者的质量进行全面的比较研究，结果表明，国产的质量与国外的一致果表明，国产的质量与国外的一致。 因此，采用国产的起始原料，不会引起原因此，采用国产的起始原料，不会引起原料药的质量降低，可免作进一步的验证工作料药的质量降低，可免作进一步的验证工作。第25页/共32页2)2)提高试剂、起始原料、中间体的质量标准提高试剂、起始原料、中间体的质量标准 这种变更主要包括这种变更主要包括- a. a.增加试剂、起始原料、中间体新的质控项目增加试剂、起始原料、中间体新的质控项目; ; b. b.提高原有质控项目的限度要求提高原有质控项目的限度要求; ; c. c.改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。改用

15、专属性、灵敏度更高的分析方法等。 如如: :所用起始原料或试剂的原质量标准没有制定所用起始原料或试剂的原质量标准没有制定有关物质的检查，现增加该项的检查。有关物质的检查，现增加该项的检查。 起始原料或试剂的原质量标准有关物质采用起始原料或试剂的原质量标准有关物质采用TLCTLC的方法，现采用灵敏度和专属性更高的的方法，现采用灵敏度和专属性更高的HPLCHPLC法。法。第26页/共32页 对于这类变更，实际上提高了对试剂、对于这类变更，实际上提高了对试剂、起始原料、中间体的质控要求，研究工作起始原料、中间体的质控要求，研究工作重点应是对增加的方法或变更方法进行方重点应是对增加的方法或变更方法进行

16、方法学研究验证，以考察方法是否可行。法学研究验证，以考察方法是否可行。第27页/共32页变更的分类变更的分类类变更类变更变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准这种变更包括这种变更包括-a. a. 减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目; ;b. b. 或放宽限度或放宽限度; ;c. c. 或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高 ; ; 前提条件：变更后原料药的质量不得降低前提条件：变更后

17、原料药的质量不得降低 例：某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检查，申请例：某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检查，申请删除沸点检查等删除沸点检查等第28页/共32页变更的分类变更的分类类变更类变更此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著的影响。质量产生较显著的影响。包括包括: : a. a.变更反应条件变更反应条件; ; b. b.某一步或几步反应，甚至整个合成路线等某一步或几步反应，甚至整个合成路线等; ; c. c.将原合成路线中的某中间体作为起始原料将原合成路线中的某中间体作为起始原料; ;第29页/共32页 此类变更一般需进行全面的研究和验证工作：此类变更一般需进行全面的研究和验证工作： 1) 说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键步骤及关说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体变化列表进行总结键中间体质控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体变化列表进行总结。 2) 对变更所涉及的生产工艺进行详细的