药物合成反应-三、酰化幻灯片

1、 2RCOLNu-H+RCONu + HL酰 化 剂被 酰 化 物L: X, OCOR, OH, OR, NHRNu: RO(O), RNH(N), Ar(C)RCO3羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,456CRHOCRHOHCRHOCOCOBH3H-O-R+ H路 易 斯 酸质 子 溶 剂7HNOCOClC6H5H2NHNOCONHC6H5NCOCl+NNC6H5ONH2NNC6H5OHNON罗利普令罗利普令8ROH+RCOLRCOOR+ HL9R-OH + RCOOHRCOOR +H2O10醇 CH3OH EtOH n-C

2、3H7OH CH2=CHCH2OH PhCH2OH 异丙醇 叔丁醇V 1 0.84 0.84 0.64 0.68 0.47 0.02611R COOHH+R COHOHR COHOHHCH2COOHHOHTsOH/PhH ,HHOO12R COOHAlCl3R COOHAlCl3配位键(增加C的正电性)1314OHHOCH3(CH2)3COOH100CH=CH-COOH+ CH3OHBF3/Et2OOHOHHOCOOH+ C12H25OHTsOHXylene对 甲 苯 磺 酸CH=CH-COOCH3OHOC(CH2)3CH3O+ H2OOHOHHOCOOC12H2515NCOOHH3CCH3O

3、H/C6H6/HCl(gas)O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2/ 二甲苯HCl(gas)NCOOC2H5 HClH3CO2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClFe/HCl45,2h16RCOOH+ROHRCOOR+H2O沸点高OHCORROHRHCRHOROORCROROH+HORCRO- H+RONa+ROHROH+RONaR=CH3， C2H5碱性强碱性弱RCOOR+ROHRCOOR+ROH沸点低R=CH3 , CH2CH317H2CC COCH3OH3CH2CC COOC4H9OH3C+ C4H9OHH2SO4OCH2CH2CO

4、OCH2CCH2OHOCH3+CH3OHCH3ONaCH3COOCCH3OOCH3COOOHC OCH3OH3C+CH3OHCH3ONa回流+18HNCOOCH2CH3CH3(CH2)3HOCH2CH2N(C2H5)2+C2H5ONaNHCCH3(CH2)3CH2CH2N(C2H5)2OO+C2H5OH19CCOOCH2CH3OHN+CH3HOCH3CH2ONaCH3Br60-80,45minCCOOOHNCH3CCOOOHNCH3ch3Br(77%)20CCOOCH3OHN+CH3HONaCH3Br110-120CCOOOHNCH3CCOOOHNCH3CH3Br(50-60%)-环 戊 基

5、-羟 基 苯 乙 酸 甲 酯3-羟 基 -N-甲 基 四 氢 吡 洛N-甲 基 四 氢 吡 洛 酯21CROOCORHRCOOCOR+22OCRCOOROCROHCROHOHCRCOOR+CCH3ONHCCH3OOHOCH3CCOOH3C+NH2+OCRCOORAlCl3CROOCROAlCl3+23CH3OH+ Ac2ODMAF回流例C3H7COHCH3CH3+CCOOOEt3NTEADMAF:对 二 甲 氨 基 吡 啶NCH3H3CCH3OAcCCOOOOHCCH3C3H7CH324NOHCH3CH3(C2H5CO)2O/Py/HCl(gas)NOCOC2H5CH3CH3HCl25OCRC

6、OOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+CROOOCF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备26(CF3CO)2OH2NCH2OH+CH3CH2COOHH2NCH2OCOCH2CH373%COOHCH3CH3COHCH3+(CF3CO)2OCOOBu-t27OCRSO2ORRCOOH + RSO2ClRCOCl + RSO2ClCRO+RSO2OHClClClCOClClClClCROOOC+ RCOOH28ClOCRAlCl3CROAlCl4ClOCR+ AlCl3C lOCRA lC l3配 位 键 ,增 大 碳 的 正 电 性 无 机

7、 碱 :去 酸 剂 有 机 碱 ： Py, E t3N , D M A PNN 4-吡 咯 烷 基 吡 啶PPY：NNC H3C H3D M A P：29COCl+OHPyRtCOOCH3H3CCH3COOCEt3CH3H3CCH3COCl+Et3-C-OHAgCNHMPT六 甲 基 磷 酰 胺30CRONRRCRONNCRONNCRONNN将氮固定在缺电子环上N的共轭效应使酰胺酯化作用弱NNCNNORCNNOHNNH+RCOOH+CO2CDI碳酰二咪唑31RCNNORCNNOBrRCNNOBr+ NBS活性强的酰化剂BrNOONOONBS+ Br+32CH3COOH(C2H5)3PO700H

8、2CCOH3CCH3O700H2CCO+ CH4H2CCO2COH2CCH2COH2CCO+ROHH2CCOHORCH3COORCOH2CCH2CO+ROHCOH2CCH2COHORCH3COCH2COOR33RCClORCOHO SO Cl2 or PX3 or PX5H2ORCOCROORCOOHor RCOONaRCNH2ORCORORCNRCOROROHNH3(R)34OHCH3OOCOPhCOCH3+PhCOClPyOHp-共轭，羟基氧的亲核性降低，使酚羟基不易被酰化35H2CH2CCOOHCOOHH2CH2CCOOCOOOH2+POCl3COOHH3CCH3CH3OHH3CCH3C

9、OOCH3H3CCH3H3CH3C+(CF3CO)2O立 体 位 阻 较 大 的 羧 酸36OHCOOH(CH3CO)2O H2SO4CH3COClPyOCOCH3COOHOHCOOH+OHPOCl3OHOO水杨酸苯酯水杨酸苯酯37OR-C-L + H2NRNRHCRO+ HLDMF 工 业 生 产HCOOCH3+ (CH3)2NHHCON(CH3)2甲 酸 酯 氨 解消 炎 痛酰 卤 的 氨 解ClCOCl+NHH3COCH2COOHCH3NH3COCH2COOHCH3ClCO38RCOOH + H2NRRCONHR + H2ORCONHRNNHCOCRODCC(1)39R C O POHO

10、HOO(3)含磷化合物 POCl3、PPA (多聚磷酸）、PPYNN40RC ORORC NHRO+ H2NR+HORCH2NH2+OOOCH2NH COCH2CH2OHO41H2NCH2NORRCCOOEtCOOEt+H2NO2SOCH3CONO2NO2ONH2CH2NC2H5+活性酯NHCCCNHCRROOO巴 比 妥 类 通 用 方 法H2NO2SOCH3CONH2CHNC2H5舒比利42RC OCROORCHNRO+ H2NRPy Et3N过量H2NRNO2NHCH3NO2NAcCH3例 ：Ac2O +3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂: :活性低于酰卤活性低于酰卤, ,可用酸或碱催化。

11、可用酸或碱催化。43COCOOCOCOOHHNCHCH2PhCOOHCOCONCHCH2PhCOOHPhCH2CHCOOHNH2如用环状酸酐酰化时,在低温下常生成单酰化产物,高温加热则可得双酰化亚胺低温 高温44RCOOSOOCH3RCOOPOClRCOOCOOCH3H3CHC COOHNHCOCH3H3CHC CNHCOCH3O COOOEtH3CHC CNHCOCH3HNHCOCOOHClCOOEtCHNH2COOH羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合酸酐活性酰化剂混合酸酐的酰化能力强混合酸酐的酰化能力强, ,反应在温和的条件下进行反应在温和的条件下进行45RC ClORCHNRO+H2N

12、R+HCl(加 去 酸 剂 ： 有 机 碱 Py, Et3N)HCCOClNHHClSNMe3SiOOCCH3H2NO+Et3NCH3CN,-254 4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂: :反应强烈快速反应强烈快速, ,一般在常温、低温下可反应一般在常温、低温下可反应, ,多用于位阻较大的胺及热敏性物质的酰化。多用于位阻较大的胺及热敏性物质的酰化。缺点缺点: :生成卤化氢与胺成盐生成卤化氢与胺成盐, ,故要用过量的胺或加入有机碱吡故要用过量的胺或加入有机碱吡啶啶, ,三乙胺或强碱性的季铵化合物三乙胺或强碱性的季铵化合物, ,有的还加入无机碱有的还加入无机碱CH CONH2SNHOOCCH3HNO46

13、NH2+Ac2ONHAcCOOEtCOOEtNH2ClCONHCONHClCl+2Na脂 肪 胺 芳 胺NH2Rp-共 轭因 为47NH2ClONHCOOEtClONHCOClONNCOOEt+ClCOOEtPyHNN COOEtNH2BrBrBrNHCOCH3BrBrBrAc2O/H2SO448CCHO-CH=CH-CH-RCOZCRO+Lewis(Z= -X,-OCOR,-OH,OR)Z=X, RCOO-, R”O-, HO-等等Lewis酸有酸有:AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4及及ZnCl2等等49傅克反应机理傅克反应机理:为芳香族亲电取代反应为芳香族亲电取代反应, ,但不同

14、的酰化剂与不同的催化剂在但不同的酰化剂与不同的催化剂在不同的条件下形成的最终的亲电物种不同不同的条件下形成的最终的亲电物种不同, ,也就决定了其历也就决定了其历程的差异。以酰氯三氯化铝为例程的差异。以酰氯三氯化铝为例, ,亲电试剂可以有以下几种亲电试剂可以有以下几种:实际反应中究竟以何种中间体参与反应主要取决于酰基正离子的稳定性、溶剂的极性以及反应温度等。5051CO的 位 为 叔 碳 时 发 生 烃 化 反 应H3CCCCH3ClOH3CH3CCCCH3ClOH3CAlCl3H3CCCH3CH3AlCl4CCH3CH3CH3AlCl3+CO+52AlCl3有脱去-OCH3中小分子-CH3的能力CH3OCH3+ CH3CHCHCClOCH3OCH3CHHCCH3OCH3OCH3OCH3CH3OCH3OAlCl3CS2AlCl3主+次53OOOCOOHCOCH3+AlCl390H2SO4100 2hOO81%COOHH2CCH3H2SO4100 2hOCH3CH3Zn-HgHCl邻对位电效应等价，但邻为位阻大，如时间长，也可进攻对位clemmensen还原，只还原酮或醛中的羰基CH3用酸酐作酰化剂，可