白细胞介素8在口腔鳞癌上皮-间充质转化中的研究进展

1、白细胞介素8在口腔鳞癌上皮-间充质转化中的研究进展口腔鳞状细胞癌（简称口腔鳞癌；oralsquamouscellcarcinoma，OSCC）是常见的恶性肿瘤之一，常导致面容、语音、进食和呼吸等功能障碍，严重影响患者的生存质量和预后。尽管近年来综合序列治疗及分子靶向治疗等技术不断进步，但口腔鳞癌患者的5年生存率仅为50%60%，难以进一步提高。在众多预后因素中，肿瘤复发与转移是导致患者死亡最重要的原因。现有诸多研究表明，肿瘤细胞的上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）行为在这一过程中扮演着重要角色。肿瘤细胞的上皮-间充质转化是指肿瘤细胞在一

2、定条件下发生的细胞形态和分泌蛋白的改变，表现为细胞失去极性，转变为长梭形等形态；同时钙黏连蛋白等黏附蛋白表达降低，波形蛋白、金属基质蛋白酶等表达升高。这一系列改变造成了肿瘤细胞与基底膜之间的黏附能力下降，细胞骨架改变；同时降解肿瘤细胞周围基质的能力显著增强，因而导致肿瘤细胞迁移、侵袭能力提升。但是，这一生物学行为的诱发因素及下游机制仍有待探讨。口腔鳞癌的复发、转移及上皮-间充质转化进程的出现与肿瘤所处的微环境有着密不可分的关系。肿瘤基质内所包含的物质除了为肿瘤细胞提供营养外，还具有极强的信号传递作用，对于调控肿瘤的生物学行为起到了关键影响。随着肿瘤基质中炎症因子的作用受到越来越多的关注，在炎症

3、家族中起到调控功能的趋化因子也逐渐被重视。近年来研究发现，白细胞介素8（interleukin-8，IL-8/CXCL-8）与肿瘤的生长、侵袭等生物学行为关系密切。1.IL-8的生物学特点1987年，Yoshimura等首次分离、纯化IL-8，并发现其对于中性粒细胞具有趋化作用。随着研究的不断深入，IL-8的功能也得到了更加全面的认识。IL-8的基因定位于4号染色体q13-21，主要活性形式包含72个氨基酸，分子量约为8.4kD。其来源较为丰富，除肿瘤细胞外，单核细胞、巨噬细胞和上皮细胞等均可分泌。CXCR1和CXCR2作为IL-8的2种受体，介导其发挥生物学效应。其中，CXCR1与IL-8高

4、度特异性结合，而CXCR2除与IL-8结合外，还可与CXCL1、CXCL2、CXCL5等趋化因子结合。肿瘤细胞表面的受体以CXCR1为主，IL-8与受体结合后，调控转录因子，改变细胞蛋白表达，影响细胞骨架，从而影响一系列细胞的生物学行为。IL-8作为趋化因子家族的一员，能够聚集并激活炎症细胞，促进炎症反应。中性粒细胞是其趋化的主要炎性细胞。IL-8可促使其脱颗粒，引起呼吸爆发等。但研究者们逐渐认识到，IL-8除了引起炎症反应外，其在肿瘤的发生、发展中也起到了关键作用。目前已知IL-8在众多肿瘤组织中的表达均明显升高，如乳腺癌、大肠癌、急性粒细胞白血病等。而口腔鳞癌的一系列生物学行为也与IL-8

5、有着密切联系。Chan等发现，头颈鳞癌组织中IL-8水平显著高于正常组织，且可以促进头颈鳞癌细胞增殖；Christofakis等的研究表明，IL-8可促进头颈鳞癌细胞系的迁移和侵袭能力。虽然IL-8促进肿瘤细胞恶性行为的作用已经逐渐有了清晰认识，但是造成这种改变的原因目前尚不清楚，也是近来IL-8的研究热点。目前普遍认为，IL-8由肿瘤细胞、单核细胞和上皮细胞等分泌而来。但是值得注意的是，不同患者，甚至同一患者肿瘤的不同部位，IL-8的水平存在较大差异。有研究提出，IL-8的分泌可能与细胞的应激状态存在着较大联系。对于肿瘤细胞而言，当其处于低氧、酸性环境，甚至受到免疫细胞或药物攻击时，IL-8

6、的分泌水平提高。现有数据表明，肿瘤内部常常处于低氧、酸性环境，这一微环境对于IL-8分泌起到的正向作用，变相促进了肿瘤的诸多恶性行为。有趣的是，IL-8对于包括T细胞及NK细胞在内的免疫细胞同样具有趋化和杀伤促进作用。Meniailo等发现，IL-8对于T细胞的活化和生长具有正向调控作用；Montaldo等的研究表明，IL-8对于早期NK细胞的分化不可或缺。这或许说明，IL-8对于肿瘤组织而言是一把双刃剑，即能促进肿瘤组织生长，又能促进免疫细胞聚集，从而对其造成杀伤。2.IL-8促进口腔鳞癌细胞侵袭与迁移研究表明，口腔鳞癌患者的IL-8水平显著高于正常人，且其表达水平与肿瘤分期及病理状态密切相

7、关，晚期肿瘤患者，尤其是出现颈部淋巴结转移的患者，IL-8水平显著升高，说明IL-8在促进口腔鳞癌的转移过程中起到了重要作用，体外实验也证实了这一结果。Miyamoto等的研究表明，IL-8可以促进肿瘤细胞与内皮细胞结合，借此形成转移；Sunaga等发现，使用IL-8中和剂后，肿瘤细胞的迁移作用明显减弱；Huang等证实，IL-8特异性受体CXCR1表达增高，有助于肿瘤细胞侵袭。在肿瘤侵袭过程中，基质金属蛋白酶（matrixmetalloprotein，MMP）起到十分关键的作用。MMP可以降解细胞外基质（extracellularmatrix，ECM），从而为肿瘤细胞的移动提供条件。在口腔鳞

8、癌中，MMP2和MMP9的表达水平与患者的复发及预后密切相关。大量研究表明，IL-8可以促进肿瘤细胞MMP2和MMP9表达水平增高，这可能是其促进肿瘤细胞侵袭、转移的关键路径之一。但在口腔鳞癌中，IL-8促进MMP表达的中间通路尚不明确。IL-8与肿瘤表面的CXCR1/2受体结合后，激活了肿瘤内部的一系列通路。Knall等早在1997年便发现了IL-8可以激活细胞内的PI3K/AKT通路，而AKT通路激活对肿瘤细胞的增殖、迁移等均具有显著的促进作用。目前认为，这一通路是IL-8发挥效用的主要途径之一。JAK2/STAT3作为白细胞介素常见的下游通路，也参与对IL-8的刺激。STAT3被磷酸化激

9、活后，可进入细胞核，激活EMT通路的关键转录因子Snail。Snail表达增加，使E钙黏蛋白（E-cadherin）表达下降，细胞黏附能力降低使其便于移动；同时MMP2、MMP9及波形蛋白（vimentin）表达提高，细胞迁移、侵袭能力增强，继而促使EMT表型发生。除经典AKT通路、STAT3通路及MAPK通路外，近来发现，局部黏着斑激酶（focaladhesionkinase，FAK）转录因子及Rho-GTP酶在IL-8的下游通路中扮演着重要角色，但这些通路的作用均有待进一步验证。随着研究的不断深入，人们对于IL-8的功能也有了更加全面的认识。除了促进肿瘤侵袭与迁移外，IL-8对于肿瘤组织的

10、其他行为也有重要调控作用。New等发现，IL-8可以促进肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associatedfibroblasts，CAF）对自噬的调控作用；Gyanchandani等的研究表明，IL-8是介导头颈鳞癌对于贝伐单抗耐药的重要原因，共同靶向VEGF和IL-8，可显著提高疗效。这些结果提示，IL-8在肿瘤中的作用远超过我们现有的认识，而针对IL-8的深入研究，将在未来的抗肿瘤治疗中发挥重要作用。3.结论与展望IL-8作为肿瘤微环境内的重要成分之一，尽管来源目前尚有争议，但IL-8对于肿瘤组织上皮-间充质转化的促进作用目前已基本达成共识，IL-8推动EMT进程的机制，也是目前研究的

11、热点之一。值得注意的是，目前针对IL-8的研究主要集中于其下游通路的探索和功能的进一步挖掘。对于IL-8上游调控的研究，目前较少，且无统一结论。IL-8被肿瘤细胞摄取后，可使PTEN（geneofphosphateandtensionhomologydeletedonchromosometen，PTEN）基因磷酸化。PTEN作为重要的抑癌基因，其等位基因缺失、突变和磷酸化，均被证实是癌症发生的重要原因。PTEN磷酸化最终导致核内Snail因子高表达，促进肿瘤细胞的EMT行为。有趣的是，曾有研究发现，IL-8对于PTEN基因失活的癌细胞的早期生存具有重要作用。基于此我们不难设想，PTEN基因失活和Snail因子表达，是