作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计课件

1、作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计1第第 三三 章章作用于过氧化物酶体增殖作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计因子活化受体的药物设计作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计2内内 容容n简介nPPAR 激动剂nPPAR 激动剂nPPAR 部分激动剂nPPAR 拮抗剂nPPAR / 双重激动剂nPPAR 激动剂nPPAR / 三重激动剂作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计3一、简介一、简介n型糖尿病，又称为非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM），占糖尿病患者的90%以上。现在，已有一亿两千万

2、人口患有糖尿病。据估计，到2020年，这一数字将达到二亿。n 治疗型糖尿病的基本方法是控制血糖水平。但是，降糖治疗会导致心血管并发症如视网膜病的发生。这说明，研制开发新型高效低毒的糖尿病药物已经迫在眉睫。n在研发降糖新药的各种方法中，引人瞩目的一个方法 是 研 发 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 因 子 活 化 受 体（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）的激动剂。作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计4是由Issemann和Green在1990年发现的。l过氧化物酶体增殖因子活化受体（PPARs）属于核受体超家族的成员，也

3、是一类由配体激活的转录因子。l该受体发现以后的短短几年间，科学家识别了该受体的三个亚型，分别为PPAR (NR1C1), PPAR (NR1C2) (also known as PPAR , NUCI, FAAR) 和PPAR (NR1C3). 作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计5nPPAR 存在于肝脏和骨骼肌组织中。在这些组织中，PPAR 调节基因的表达，如脂肪的代谢和平衡。nPPAR 广泛存在于各种组织中，但是其功能尚未明确。nPPAR 主要存在于脂肪组织。体外实验表明，PPAR 在脂肪细胞分化过程中起着重要作用。这说明，PPAR 是脂肪储存利用方面的一个重要成分。作用于过氧化物

4、酶体增殖因子活化受体的药物设计6 PPAR当被特定的小分子（如类固醇、类维生素A、脂肪酸等）激活以后，PPAR与类维生素A受体形成二聚物。该二聚物与某些基因上游的特异的一段DNA，亦称为过氧化物酶体增殖因子反应元件（peroxisome proliferator responsive element，PPRE，位于靶基因的调节区）结合，然后刺激了关于脂代谢和脂平衡的基因转录。PPREs的作用是编码蛋白质，包括脂质和脂蛋白代谢。 PPAR与类维生素A受体二聚物的激活与控制脂质，糖类和能量平衡的基因密切相关。所以，PPARs不适当的激活或者失活会导致疾病的发生，如型糖尿病、心血管病，等。作用于过氧

5、化物酶体增殖因子活化受体的药物设计7p近十年来，PPARs介导各种代谢过程的能力已经使其成为药理学和遗传学研究的焦点。现在的药学研究目标是寻找PPAR的配体，以期发现新型高效低毒的抗糖尿病药物。现已发现的配体包括：PPAR 激动剂（抗动脉粥样硬化，抗脂异常）；PPAR 激动剂（用于治疗型糖尿病）；PPAR 部分激动剂（抗糖尿病活性，副作用小）；PPAR 拮抗剂（是研究PPAR 信号通路的工具）；PPAR / 双重激动剂（能协同的改善糖脂代谢）；PPAR 激动剂（可能对脂循环有作用）；PPAR / 三重激动剂（有抗糖尿病活性）。作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计8二、二、PPAR 激动

6、剂激动剂n 天然天然PPAR 激动剂激动剂 蝶芪（音齐）（蝶芪（音齐）（Pterostilbene (1)）是）是PPAR 的激动剂。的激动剂。OHOO蝶芪 pterostilbene (1)作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计92. 合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂2.1 苯氧基烷酸类（贝特类，苯氧基烷酸类（贝特类，Fibrates）及其类似物）及其类似物 近年来，贝特类药物，如氯贝丁酯(clofibrate，2)、非诺贝特(fenofibrate，3)、苯扎贝特(bezafibrate，4)(Fig. 1)是临床上广泛应用的影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物。 OClOOO 非诺贝

7、特 fenofibrate (3)ClOOO氯贝丁酯 clofibrate (2)OOHONHClO苯扎贝特 bezafibrate (4)Fig. 1. 贝特类药物 作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计102. 合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂核内受体PPAR诱导脂蛋白酯酶基因的表达脂蛋白酯酶增加促进富含甘油三酯的乳糜微粒及极低密度脂蛋白中甘油三酯的水解降低血浆中甘油三酯的水平激活贝特类药物作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计112. 合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂n虽然贝特类药物是PPAR配体，但是其亲和力很弱（需要微摩尔浓度才能激活PPAR ），PPAR亚型选择

8、性很差。因此，需要大剂量使用(about 300-1200 mg/day)，才能起效。因此，需要研发更有效的具有亚型选择性的PPAR 激动剂。作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计122. 合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂 据报道，具有手性中心的贝特类药物(5, Fig. 2)的立体化学性质影响其药理活性。科学家合成了一些具有手性中心的无环贝特类似物(5, Fig. 2)和成环贝特类似物(6-8, Fig. 2)。活性测试表明，成环后，化合物刚性增加，表现出抑制脂肪分解的活性。Fig. 2. 无环贝特类似物(5)和成环贝特类似物(6-8)ClOOR1R2O5*OOOCl6OClOO7

9、OCl8OO作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计132. 合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂nGlaxoSmithKline(葛兰素史克)公司发现了一个PPAR 激动剂GW9578 (9)，也是苯氧基烷酸类似物。 FFNHNSHOOOGW9578 (9)作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计142. 合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂 Merck公司用1,3-二氧亚丙基二氧亚丙基linker链接酸性头酸性头部部和亲脂性尾部亲脂性尾部，发现了2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸类化合物10，这是高效且具有亚型选择性的PPAR 激动剂. 其EC50 1000倍。据推测，这类化合物的高选

10、择性是由于2,3-二氢苯并呋喃环引起的构象限制构象限制产生的。OOOClOCF3HOO10作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计152. 合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂nEli Lilly(礼来)公司和Ligand公司发现了具有2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(三唑酮)母核的PPAR 激动剂。其中活性最好的一个化合物是LY518674 (11)，其对PPAR 的EC50 = 42 nM，且具有高度的亚型选择性。LY518674已经进入临床试验研究。NNNHOOOHOLY518674 (11)作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计162. 合成的合成的 PPAR 激

11、动剂激动剂nMeyer等人发现了K-111(12, BM 17.0744，-取代的烷基羧酸)是PPAR激动剂，且没有PPAR 和PPAR 激动活性。ClClClOHOK-111 (12, BM 17.0744)作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计172. 合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂 2.2 -取代的苯丙酸衍生物取代的苯丙酸衍生物日本Kyorin公司选择了KRP-297 (13，PPAR /双重激动剂，对/活性相当)作为先导化合物先导化合物，开发选择性的PPAR激动剂。该公司科学家预测，将噻唑烷二酮将噻唑烷二酮(thiazolidine-2,4-dione，TZD)母核替换成其

12、他的酸性官能团，如贝特类药物中的羧基，可能会母核替换成其他的酸性官能团，如贝特类药物中的羧基，可能会减少减少PPAR 的亲和力，有利于的亲和力，有利于PPAR 的选择性的选择性(Fig. 3)。根据这一思想，他们发现了一个PPAR 激动剂(S)-10 (14, KCL1998001079, -烷基苯丙酸衍生物)。该化合物对PPAR 有选择性。KRP-297 (13)F3CNHOSNHOOOF3CNHOHOOO(S)-10 (14)PPAR / 双重激动剂replacement of theTZD ring with carboxyl groupPPAR 选择性激动剂Fig. 3. (S)-10

13、的发现.作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计182. 合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂Fig. 4. (S)-10的构效关系.F3CNHOHOOO位阻因素重要，疏水性重要链长度重要，形状重要酸性头部重要，链长度重要立体化学必需，形状重要作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计192. 合成的 PPAR 激动剂2.3 恶唑基恶唑基-丝氨酸类化合物丝氨酸类化合物 大多数合成PPAR , 和激动剂具有以下结构特征：极性头极性头部部 “A” 通过短链短链“B”和芳环芳环“C”相连，芳环“C”又通过链链“D”与疏水环疏水环“E”相连。短链“B”和链“D”有可以含有取代基F和G (Fig.

14、 5)。linker Dlinker Bsubstituent Gring system ECsubstituent FHOOAFig. 5. 合成PPAR , , 和 激动剂的结构特征.作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计202. 合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂n在此结构特征基础上，Wei等人设计合成了一系列恶唑基-丝氨酸类PPAR激动剂，其中，15 是活性最好的一个，对PPAR 的 EC50 = 0.67 uM。NONOHOHNO15OO作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计21三、三、PPAR 激动剂激动剂 n天然天然 PPAR 激动剂激动剂Palmer和Wolf发现

15、了cis-parinaric acid (16, CPA, Fig. 6)（杷荏酸，十八烷四烯酸）是PPAR 激动剂，其Kd值是669 nM。这是脂肪酸激动PPAR 的第一次报道。无环呋喃二萜化合物无环呋喃二萜化合物saurufuran A (17, Fig. 6) 是从Saururus chinensis（三白草）的根中得到的，是 PPAR 激动剂，EC50 = 16.7 uM。15-deoxy-12,14 前列腺素前列腺素J2 (15-d-PGJ2, 18, Fig. 6)是 J-系列环戊烯酮前列腺素的代谢产物，是迄今最有效的天然PPAR 激动剂，其EC50 = 1-2 uM。HOOcis

16、-parinaric acid (16)OHOOsaurufuran A (17)OOHO15-deoxy-D12,14 PGJ2 (18)Fig. 6. 天然PPAR 激动剂.作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计222. 合成合成 PPAR 激动剂激动剂2.1 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones，TZDs)n上世纪九十年代末，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准噻 唑 烷 二 酮 类 ( “ g l i t a z o n e s ” o r thiazolidinediones)药物上市，用于治疗型糖

17、尿病。这类药物具有共同的结构特征：噻唑烷二酮母核(TZD)。作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计232. 合成合成 PPAR 激动剂激动剂n1997年，第一个噻唑烷二酮类药物曲格列酮曲格列酮（troglitazone）上市。之后因陆续出现肝损害报告而撤出。1999年，罗格罗格列酮列酮rosiglitazone和吡格列酮吡格列酮pioglitazone上市，成为此类目前应用的主要品种。SNHOOON吡格列酮 pioglitazone (21)SNHOOONN罗格列酮 rosiglitazone (20)HOOOSNHOO曲格列酮 troglitazone (19)Fig. 7. 噻唑烷二

18、酮类药物作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计242. 合成合成 PPAR 激动剂激动剂n同时，在九十年代中期，科学家发现噻唑烷二酮类药物的靶点是PPAR 。噻唑烷二酮类药物通过激动PPAR ，增加脂肪细胞、肝细胞、骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性，促进胰岛素靶细胞对血糖的摄取、转运和氧化利用；同时降低血糖及游离脂肪酸的水平。作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计252. 合成合成 PPAR 激动剂激动剂SNHOOONNeffectorlinkerbindereffector sitebinding siteFig. 8. 噻唑烷二酮类PPAR激动剂的药效团结构.Kurogi研究了噻唑烷

19、二酮类药物的可能药效团结构。他将罗格列酮rosiglitazone和吡格列酮pioglitazone的结构分成连接区连接区和效应区效应区。连接区是噻唑烷二酮母核，效应区是决定生物活性的区域。在连接区和效应区之间有一个linker（Fig. 8）。作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计262. 合成合成 PPAR 激动剂激动剂2.2 L-酪氨酸类化合物酪氨酸类化合物 22是PPAR 的激动剂，其EC50在微摩尔数量级。以22为为先导化合物先导化合物，Glaxo Wellcome(葛兰素威康)公司发现了PPAR 激动剂 23 (Fig. 9)。OHOHNO22OHOHNOO23OHOHNOO

20、24OHOHNOOON法格列酮 farglitazar (25)OHOHNOOXNR2627X=O, R=4-pyridylX=S, 4-methylpiperazinylFig. 9. 法格列酮farglitazar及其衍生物的发现.作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计272. 合成合成 PPAR 激动剂激动剂对化合物的结构优化发现23结构中烯胺酮基团被结构中烯胺酮基团被2-氨基二苯酮基团替换得到氨基二苯酮基团替换得到24，活性更好，活性更好(Fig. 9)。将将24的苄基用的苄基用4-乙基乙基-5-甲基甲基-2-苯基唑代替，得到高效苯基唑代替，得到高效选择性的选择性的PPAR 激动

21、剂激动剂25 (法格列酮，法格列酮，farglitazar) (Fig. 9)。OHOHNO22OHOHNOO23OHOHNOO24OHOHNOOON法格列酮 farglitazar (25)OHOHNOOXNR2627X=O, R=4-pyridylX=S, 4-methylpiperazinylFig. 9. 法格列酮法格列酮farglitazar及其衍生物的发现.作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计282. 合成合成 PPAR 激动剂激动剂nGlaxo Wellcome（葛兰素威康）公司又进一步研究了芳烷基醚基团的构效关系。将苯基恶唑基团中的苯基用极性基团代替，如吡啶基，得到26

22、26 (PPAR pKi = 8.85, PPAR pEC50 = 8.74)。将苯基恶唑基团中的苯基用极性基团代替，如4-甲基哌嗪基，得到2727 (PPAR pKi = 8.66, PPAR pEC50 = 8.89)。这两个化合物是选择性的PPAR 激动剂，与法格列酮farglitazar相比，水溶性增加(Fig. 9)。OHOHNO22OHOHNOO23OHOHNOO24OHOHNOOON法格列酮 farglitazar (25)OHOHNOOXNR2627X=O, R=4-pyridylX=S, 4-methylpiperazinylFig. 9. 法格列酮farglitazar及其

23、衍生物的发现.作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计292. 合成合成 PPAR 激动剂激动剂n与 噻 唑 烷 二 酮 类 药 物 相 比 ， 法 格 列 酮farglitazar对PPAR 的pKi = 8.94，pEC50 = 9.47，亲和力和活性都有了较大提高。噻唑烷二酮类药物与法格列酮亲和力和活性的差别可以通过Fig. 10 得到解释。法格列酮farglitazar现已进入期临床实验。作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计302. 合成合成 PPAR 激动剂激动剂Fig. 10. PPAR 活性位点的氨基酸。催化区由SER289, HIS323, TYR473 and H

24、IS449组成（蓝色）。法格列酮farglitazar是PPAR 激动剂。在PPAR 活性位点左侧底部，有一个口袋。法格列酮farglitazar的2-氨基二苯酮基团能够伸入这个口袋。这种伸入导致了法格列酮farglitazar和PPAR 更有效的结合（主要是通过疏水作用）。但是，噻唑烷二酮类药物没有能够伸入口袋的基团。此外，-苯丙酸基团可以看作是苄基噻唑烷二酮的电子等排体。OHOHNOOON法格列酮 farglitazar作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计312. 合成 PPAR 激动剂 2.3 苯并恶嗪酮衍生物苯并恶嗪酮衍生物 Rybczynski等人发现了苯并恶嗪酮类化合物是P

25、PAR 激动剂。这类化合物不含噻唑烷二酮母核。他们还研究了构效关系。苯并恶嗪酮的苯环上有取代基时，不利于活性。苯并恶嗪酮氮原子上连接脂肪侧链时，活性最好，最佳侧链长度是5-8个原子。化合物的立体化学也对活性至关重要。R构型化合物活性最好。28 和29是活性最好的两个化合物，其PPAR EC50分别是110 nM 和274 nM。NOROOOHO28 (R=CH3CH2)29 (R=CH3O)作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计322. 合成合成 PPAR 激动剂激动剂2.4 二芳基醚羧酸衍生物二芳基醚羧酸衍生物 LY293111 (30)是一个二芳基醚羧酸衍生物，也是一个PPAR 激动

26、剂，已经进入期临床实验。FOHOOOHOOLY 293111 (30)作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计332. 合成 PPAR 激动剂2.5 吲哚类化合物吲哚类化合物 Mahindroo等人合成了一系列吲哚类PPAR 激动剂，并研究了构效关系。正丙基或正丁基是最佳的linker连接；5-取代的吲哚、羧酸头是最佳的PPAR 结合基团；苯基恶唑尾是最佳的效应基团。吲哚基团可与PPAR 活性位点疏水结合，是重要的结合基团。通过体外实验，发现了先导化合物BPR1H036 (31)。 NOHOOONOCF3BPR1H036 (31)作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计34四、四、PP

27、AR 部分激动剂部分激动剂 n最近临床前研究表明，血管紧张素受体拮抗剂泰米沙坦telmisartan (32)是选择性的PPAR 部分激动剂。 NNOHONN泰米沙坦 telmisartan (32)作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计35五、PPAR 拮抗剂l上述PPAR 配体都是其激动剂。发现PPAR 拮抗剂能够提供研究PPAR 信号通路的工具，有重大意义。l在高通量筛选寻找PPAR 配体过程中，GlaxoSmithKline（葛兰素史克）公司发现了GW9662GW9662 (33)是PPAR 拮抗剂，其对PPAR 拮抗活性IC50达到纳摩尔数量级，且对PPAR 有选择性拮抗作用。

28、ClO2NHNOGW9662 (33)作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计36六、六、PPAR / 双重激动剂双重激动剂n天然天然PPAR / 双重激动剂双重激动剂n8-(S)-HETE (34)是花生四烯酸代谢产物，是PPAR 强激动剂(EC50 = 100 nM)，对PPAR 也有部分激动活性。因此，Caijo等人选择8-(S)-HETE作为先导化合物，设计其类似物(Fig. 11)。NOOHONaO35OHOOH8-(S)-HETE (34)Fig. 11. 8-(S)-HETE及其喹啉类衍生物.作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计37n部分类似物表现出PPAR /双重激

29、动活性。其中活性最好的一个化合物是喹啉类化合物35。其结构特点是在56位有一个炔键。该化合物对PPAR 的EC50是114 nM，对PPAR 的EC50是617 nM。 NOOHONaO35OHOOH8-(S)-HETE (34)Fig. 11. 8-(S)-HETE及其喹啉类衍生物.作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计382. 合成合成PPAR / 双重激动剂双重激动剂2.1 -取代苯丙酸衍生物取代苯丙酸衍生物n替赛格列他Tesaglitazar (36, AZ242)是苯丙酸衍生物，是PPAR / 双重激动剂。OOHOOOSOO替赛格列他 tesaglitazar (AZ242,

30、36)作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计392. 合成合成PPAR / 双重激动剂双重激动剂n具有PPAR / 双重激动活性的该类化合物还有SB 213068 (37)。nLohray等人用不同的三环系统取代SB 213068 (37)的甲氨基苯并恶唑基团，发现了罗格里扎ragaglitazar (38, (-)DRF 2725), 是含有吩嗪结构的苯丙酸类化合物(Fig. 12-1)。罗格里扎ragaglitazar是PPAR / 双重激动剂，其EC50分别是0.98 和 0.092 uM。Fig. 12-1. 罗格里扎ragaglitazar的发现. ONNOOHOOHOOONO

31、OSB 213068 (37)罗格里扎 ragaglitazar (38, (-)DRF 2725)作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计402. 合成合成PPAR / 双重激动剂双重激动剂 Novo Nordisk（诺和诺德）公司用咔唑三环系统替代罗格里扎ragaglitazar的吩嗪三环系统，发现了3q (39)，是PPAR / 双重激动剂，PPAR (EC50 = 0.36 uM)，PPAR (EC50 = 0.17 uM) (Fig. 12-2) 。 Fig. 12-2. 3q的发现. OHOOONO罗格里扎 ragaglitazar (38, (-)DRF 2725)OHOOO

32、N3q (39)作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计412. 合成合成PPAR / 双重激动剂双重激动剂n此外，Eli Lilly（礼来）公司和Ligand公司发现LY510929 (40) 是PPAR / 双重激动剂，其EC50分别是9和4 nM。 OHOOOONSLY510929 (40)作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计422. 合成合成PPAR / 双重激动剂双重激动剂 Eli Lilly（礼来）公司研究了含有苯氧基苯醚结构的2-烷氧基苯丙酸类化合物构效关系，发现了改变苯氧基的取代位置会调节PPAR各亚型的活性，调节PPAR各亚型的选择性。LY519818 (41)

33、是一个PPAR 高效激动剂，也是一个PPAR 弱激动剂。OOOHOOOLY519818 (41)作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计432. 合成合成PPAR / 双重激动剂双重激动剂基于已知的-烷氧基苯丙酸和-氨基苯丙酸类PPAR激动剂的结构，Bristol-Myers Squibb（百时美施贵宝）公司通过电子等排策略设计了一个苄基甘氨酸类化合物42。通过这种改变，可以除去一个手性中心，简化合成，更易于衍生化。通过将42的N-苄基用其他基团替换，发现了莫格他唑muraglitazar (43, BMS-298585)，这是一个PPAR / 双重激动剂(Fig. 13)，其EC50分别

34、是PPAR (EC50 = 320 nM)；PPAR (EC50 = 110 nM)。OHOXROArPPAR 激动剂:X=O, NR=疏水基团Ar=苯环或杂环电子等排NOONOOH42适度活性的 PPAR / 双重激动剂构效关系优化，合成NOONOOHOOO莫格他唑 muraglitazar (43, BMS-298585)Fig. 13. 莫格他唑muraglitazar的发现作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计442. 合成合成PPAR / 双重激动剂双重激动剂2.2 苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类（Fibrates）类似物）类似物 Eli Lilly（礼来）公司和Ligand公司将已

35、知PPAR 和PPAR 选择性激动剂的药效团整合到一个分子中，设计合成了丙酸衍生物44。44具有PPAR / 双重激动活性。 OOHOOON44作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计452. 合成合成PPAR / 双重激动剂双重激动剂噻唑烷二酮类药物在其母核5位有一个手性中心，并且仅仅(S)-对映体有选择性PPAR 活性。2-苯氧基异丁酸是苯氧基烷酸类药物的共有结构，具有弱的PPAR 激动活性。将苯氧基烷酸结构环合，将噻唑烷二酮看作是羧酸基团的结构类似物，Merck公司设计合成了一系列结构新颖的(2R)-色烷-2-羧酸类PPAR激动剂(Fig. 14)。OHOO环合苯氧基烷酸类药效团 (

36、PPAR )ORRHOO*R*色烷-2-羧酸R噻唑烷二酮类药效团 (PPAR )HNSOOFig. 14. 苯氧基烷酸环合策略.作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计462. 合成合成PPAR / 双重激动剂双重激动剂n他们成功的将PPAR 和PPAR 活性整合到一个分子中。通过PPAR /双重激动活性的构效关系研究，他们发现了PPAR /双重激动剂45。OOHOOOClOF45作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计472. 合成合成PPAR / 双重激动剂双重激动剂nMerck公司发现了O-芳基扁桃酸类PPAR激动剂 46 (Fig. 15)，其对PPAR 激动活性是微摩尔数量级

37、，而对PPAR 激动活性是纳莫尔数量级（Ki 63 nM）。46在在50 mM时仍对PPAR 无活性，说明对PPAR 和PPAR 有高度选择性。在此基础上，他们又合成了46的类似物47 (Fig. 15)。OHOOOO46OHOO47ONF3CONOOHOF3C48类似物引入异丁酸基团Fig. 15. 48的发现.作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计482. 合成合成PPAR / 双重激动剂双重激动剂n他们又将苯氧基烷酸类药物中的异丁酸基团和47的亲脂基团芳氧基整合到一个分子中，设计了2-芳氧基-2-甲基-丙酸类化合物48 (Fig. 15)。48是PPAR /双重激动剂，对激动活性强

38、，对激动活性弱。OHOOOO46OHOO47ONF3CONOOHOF3C48类似物引入异丁酸基团Fig. 15. 48的发现.作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计492. 合成合成PPAR / 双重激动剂双重激动剂n通过对-氧取代苯丙酸的结构简化，Pinelli等人设计合成了(S)-7 (49)，是一个PPAR /双重激动剂。构效关系研究表明，其结构中的立体化学对活性至关重要。 ClOOHO(S)-7 (49)OHOO-氧取代苯丙酸R作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计502. 合成合成PPAR / 双重激动剂双重激动剂2.3 噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDs） 日本Kyo

39、rin公司的科学家发现了PPAR /双重激动剂KRP-297 (13)，这是一个亚微摩尔数量级的PPAR /双重激动剂，其:活性比约为2。KRP-297 (13)F3CNHOSNHOOO作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计512. 合成合成PPAR / 双重激动剂双重激动剂Merck公司发现了一系列5-5-芳基噻唑烷二酮类芳基噻唑烷二酮类PPAR /双重激动剂。这些化合物的噻唑烷二酮母核与苯环直接相连噻唑烷二酮母核与苯环直接相连。化合物50是一个PPAR 选择性激动剂，它的噻唑噻唑烷二酮母核位于苯环的对位烷二酮母核位于苯环的对位。当噻唑烷二酮母核位于苯环的间位时当噻唑烷二酮母核位于苯环

40、的间位时(51)，表现出PPAR /双重激动活性(Fig. 16). Fig. 16. 5-芳基噻唑烷二酮类PPAR /双重激动剂的结构改造和构效关系研究OSHNOOOO50OOOHNSOO51OOOHNOOO5242从 m-芳基噻唑烷二酮 到 m-芳基恶唑烷二酮OO53HNOOO42C-4 位结构改造从 p-芳基噻唑烷二酮 到m-芳基噻唑烷二酮作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计522. 合成合成PPAR / 双重激动剂双重激动剂构效关系研究表明：3-3-碳亚甲基链是必须的碳亚甲基链是必须的，正丙基取代在苯环正丙基取代在苯环C-2C-2 位活性位活性最佳最佳。因此他们在保留这些活性基

41、团的基础上，根据，将将噻唑烷二酮母核噻唑烷二酮母核TZDTZD替换成恶唑烷二酮母核替换成恶唑烷二酮母核OZDOZD，设计合成了，设计合成了5252（X = OX = O）(Fig. 16)。 Fig. 16. 5-芳基噻唑烷二酮类PPAR /双重激动剂的结构改造和构效关系研究OSHNOOOO50OOOHNSOO51OOOHNOOO5242从 m-芳基噻唑烷二酮 到 m-芳基恶唑烷二酮OO53HNOOO42C-4 位结构改造从 p-芳基噻唑烷二酮 到m-芳基噻唑烷二酮作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计532. 合成合成PPAR / 双重激动剂双重激动剂n进一步的构效关系研究表明，苯环苯

42、环C-4C-4 位是重要的结构改造位点位是重要的结构改造位点。通过改造，发现了口服有效的PPAR /双重激动剂53 (Fig. 16)。Fig. 16. 5-芳基噻唑烷二酮类PPAR /双重激动剂的结构改造和构效关系研究OSHNOOOO50OOOHNSOO51OOOHNOOO5242从 m-芳基噻唑烷二酮 到 m-芳基恶唑烷二酮OO53HNOOO42C-4 位结构改造从 p-芳基噻唑烷二酮 到m-芳基噻唑烷二酮作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计54七、七、PPAR 激动剂激动剂n与PPAR 和 相比，还没有靶向于PPAR 的上市药物。由于缺乏PPAR 的选择性配体作为研究其药理学的工具，PPAR 的生理功能仍是未知的。 因此，发现PPAR 高效选择性的配体对于阐明其功能至关重要。然而，现在已知的绝大部分配体都对PPAR 活性不好，或者缺乏选择性。作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计55 通 过 高 通 量 筛 选 ， 结 合 组 合 化 学 策 略 ，GlaxoSmithKline（葛兰素史