抗感染药物耐药性的产生及对策

1、1抗感染药物耐药性的产生及对策抗感染药物耐药性的产生及对策 国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 药品评价中心药品评价中心 孙忠实孙忠实2 有微生物就有耐药性有微生物就有耐药性,有抗菌药就会出现耐药性。有抗菌药就会出现耐药性。 达尔文达尔文名言名言 : :适者生存适者生存。 耐药性分为耐药性分为: 先天性耐药性先天性耐药性:又称原发性耐药性又称原发性耐药性 、遗传性耐药性、遗传性耐药性,内源性耐药性内源性耐药性 (Intrinsic resistance) ,它决定抗菌谱它决定抗菌谱,如窄谱抗菌药或广谱抗菌药如窄谱抗菌药或广谱抗菌药;又如肺炎又如肺炎 克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单孢

2、菌对亚胺培南天然耐药克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单孢菌对亚胺培南天然耐药; 获得性耐药性获得性耐药性:又称继发性耐药性又称继发性耐药性 、非遗传性耐药性、非遗传性耐药性,外源性耐药性外源性耐药性, （ Acquired resistance），大多是抗微生物药物诱生），大多是抗微生物药物诱生,如如MRSA,ESBLs,PRSP; 获得性耐药性获得性耐药性,依耐药程度又分为依耐药程度又分为相对耐药相对耐药(又称中间耐药又称中间耐药)和和绝对耐药绝对耐药 (又称高度耐药又称高度耐药), 假性耐药性假性耐药性(Pseudoresistance),体外试验无活性而在体内有活性体外试验无活性而在体内有

3、活性,如大肠埃如大肠埃希菌与克雷伯肺炎杆菌对氨苄希菌与克雷伯肺炎杆菌对氨苄/舒巴坦舒巴坦;铜绿假单孢菌对氨曲南可有假性耐铜绿假单孢菌对氨曲南可有假性耐药性药性; 交叉耐药性交叉耐药性(Cross resistance),耐药性在结构相似药物间传递所致。耐药性在结构相似药物间传递所致。矛矛 与与 盾盾一3耐药性的特征耐药性的特征v耐药性可以是暂时的，也可以是持久性的。耐药性可以是暂时的，也可以是持久性的。v耐药性是相对的、动态的，它因国家、地区、菌株、时间的不同而异。耐药性是相对的、动态的，它因国家、地区、菌株、时间的不同而异。v耐药性可以是对一种药物耐药，也可以对多种药物耐药（称多药耐药或耐药

4、性可以是对一种药物耐药，也可以对多种药物耐药（称多药耐药或多重耐药，多重耐药，MDR）;v耐药性可由染色体介导，但更多的是由质粒介导。质粒是捕获或播散耐耐药性可由染色体介导，但更多的是由质粒介导。质粒是捕获或播散耐药基因的最佳载体药基因的最佳载体;v耐药性与剂量或应用广泛程度相关耐药性与剂量或应用广泛程度相关,但并非绝对但并非绝对,如铜绿假单孢菌对头孢如铜绿假单孢菌对头孢吡肟或美罗培南就不易耐药吡肟或美罗培南就不易耐药;v耐药性在用药耐药性在用药2年内就发生者，继续使用仍会继续存在、发展年内就发生者，继续使用仍会继续存在、发展;反之反之,若若2年内未发生耐药者年内未发生耐药者,即使以后长期大量

5、使用也不会有明显的耐药性出现即使以后长期大量使用也不会有明显的耐药性出现;v耐药性具有两面性耐药性具有两面性,既有对人体有利的一面既有对人体有利的一面,也有不利的一面。也有不利的一面。 Drugs 2002; 62:5575664依据耐药程度的抗菌药物分类依据耐药程度的抗菌药物分类v高耐药可能性药物高耐药可能性药物:此类药物应限制使用此类药物应限制使用,如氨苄西如氨苄西林、羧苄西林、庆大霉素、四环素、环丙沙星、亚林、羧苄西林、庆大霉素、四环素、环丙沙星、亚胺培南、万古霉素等胺培南、万古霉素等;v低低(或无或无)耐药可能性药物耐药可能性药物:此类药物可不限制使用此类药物可不限制使用,如如哌拉西林

6、、阿米卡星、多西环素、米诺环素、氟喹哌拉西林、阿米卡星、多西环素、米诺环素、氟喹诺酮类诺酮类(环丙沙星除外环丙沙星除外) 、三代头孢、三代头孢(头孢他定除外头孢他定除外) 、头孢吡肟、美罗培南等是头孢吡肟、美罗培南等是优先选用优先选用的抗微生物药物。的抗微生物药物。5近年来发现的典型耐药菌近年来发现的典型耐药菌糖肽类抗生素糖肽类抗生素VRE耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌1986糖肽类抗生素糖肽类抗生素GRE耐糖肽肠球菌耐糖肽肠球菌1986 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素MRSA耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌1961被耐药的抗菌药被耐药的抗菌药缩写缩写耐药菌耐药菌年代年代-内酰胺类抗生素内酰

7、胺类抗生素PRSP耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌1967(1992)6近年来发现的典型耐药菌近年来发现的典型耐药菌三代头孢类、单三代头孢类、单环类环类ESBLs超广谱酶（超广谱酶（40多种细多种细菌）菌）1998糖肽类抗生素糖肽类抗生素G1SA耐糖肽金葡菌耐糖肽金葡菌1997全部抗结核药全部抗结核药MDRTb耐多药结核杆菌耐多药结核杆菌1992-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素MBL产金属产金属-内酰胺酶的内酰胺酶的绿脓、沙雷菌绿脓、沙雷菌1991-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素BLNAR-内酰胺酶阴性耐内酰胺酶阴性耐氨苄西林流感嗜血氨苄西林流感嗜血杆菌杆菌1990 2002耐万古霉素金葡菌耐万古

8、霉素金葡菌VRSA 万古霉素万古霉素7社会获得性耐药菌株社会获得性耐药菌株临床病症临床病症 细菌学原因细菌学原因泌尿道感染泌尿道感染 产产 内酰胺酶大肠杆菌属内酰胺酶大肠杆菌属呼吸道感染呼吸道感染 耐药肺炎球菌、产耐药肺炎球菌、产 内酰胺酶内酰胺酶 嗜血流感杆菌以及耐阿莫西嗜血流感杆菌以及耐阿莫西林卡他莫拉菌林卡他莫拉菌结核病结核病 多重耐药分支结核杆菌多重耐药分支结核杆菌淋病淋病 耐青霉素淋病奈瑟菌属耐青霉素淋病奈瑟菌属腹泻腹泻 多种耐药沙门菌属、志贺菌属多种耐药沙门菌属、志贺菌属以及弯曲菌属以及弯曲菌属Drugs 2002; 62:5575668医院获得性耐药菌株医院获得性耐药菌株vMRS

9、A和凝固酶阴性葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌v对万古霉素敏感性降低的葡萄球菌对万古霉素敏感性降低的葡萄球菌v耐万古霉素肠球菌（耐万古霉素肠球菌（VRE）v多重耐药菌：假单孢菌、克雷白杆菌属以及肠杆菌属多重耐药菌：假单孢菌、克雷白杆菌属以及肠杆菌属Drugs 2002; 62: 557566912种抗菌药对产种抗菌药对产ESBLs G-体外抗菌活性（体外抗菌活性（mg/L）比较）比较不断增加的耐药性不断增加的耐药性:注注:资料来自资料来自北京两所医院北京两所医院0001;1.亚胺亚胺2.美罗美罗3.头吡头吡4.头他头他5.头哌头哌/舒舒6.头西头西7.替卡替卡/克拉克拉8.哌拉哌拉/他唑他唑9.奈

10、奈10.阿米阿米11.氧氟氧氟12.环丙环丙 中国医院感染学杂志中国医院感染学杂志2004,14:21721910铜绿假单胞菌对常用抗菌药的耐药率铜绿假单胞菌对常用抗菌药的耐药率（%）不断增加的耐药性不断增加的耐药性:一注注:资料来自资料来自广州二附院广州二附院9803;1.阿米阿米2.庆庆3.环丙环丙4.氧氟氧氟5.亚胺亚胺6.氨曲氨曲7哌拉哌拉. 8.替卡替卡/克拉克拉9.头他头他10.头噻头噻11.头曲头曲12.头哌头哌13.头哌头哌/舒巴舒巴14.头头吡吡 中国医院感染学杂志中国医院感染学杂志2004,14:60760911不断增加的耐药性不断增加的耐药性v最新报告最新报告,在美国大约

11、在美国大约50%金葡菌为金葡菌为MRSA,也是医院也是医院ICU院内感染院内感染50%的致病菌的致病菌v表皮葡萄球菌对表皮葡萄球菌对内酰胺类抗生素明显耐药内酰胺类抗生素明显耐药;v肠球菌约肠球菌约30%对万古霉素耐药对万古霉素耐药;v铜绿假单孢菌约铜绿假单孢菌约20%对对QNs耐药耐药,15%对亚胺培南耐药对亚胺培南耐药;v肺炎球菌约肺炎球菌约50%对青霉素耐药对青霉素耐药v金葡菌对万古霉素也明显耐药金葡菌对万古霉素也明显耐药(须须816g/mlg/ml) 。 N Engl J Med 2004;351:523526不断增加的耐药性不断增加的耐药性12不断增加的耐药性不断增加的耐药性2000年

12、西班牙年西班牙Prats等报告，等报告，19851987与与19951998从肠道感染患者分离出从肠道感染患者分离出3,797株细菌，发株细菌，发现喹诺酮类对幽门螺杆菌的耐药性，由现喹诺酮类对幽门螺杆菌的耐药性，由19851987的的1%增加到增加到19951998年的年的82%；四环素类由；四环素类由23%增加到增加到70%；对沙门菌氨苄西林的耐药性由；对沙门菌氨苄西林的耐药性由8%增增加到加到44%；氯霉素由；氯霉素由17%增加到增加到26%；复方新诺明；复方新诺明由由0.5%增加到增加到11%；四环素由；四环素由1%增加到增加到42%；对；对志贺菌、复方新诺明由志贺菌、复方新诺明由1%增

13、加到增加到67%。 Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 1140114513不断增加的耐药性不断增加的耐药性v在中国在中国,耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)约约30%,耐大环内酯类抗生耐大环内酯类抗生素肺炎链球菌素肺炎链球菌(MRSP)巳高达巳高达73%,并由高耐药基因并由高耐药基因(erm基因基因)所所产生产生 。v19942001年年,我国我国32家医院家医院,重症感染患者分离出重症感染患者分离出10,575株株G-菌菌中中,属属非发酵糖革兰阴性杆菌非发酵糖革兰阴性杆菌的铜绿假单孢菌占的铜绿假单孢菌占19.7%,不动杆不动杆菌占菌占1

14、3%,嗜麦芽缩窄单孢菌占嗜麦芽缩窄单孢菌占3.9%,分别位于第一、第四、第分别位于第一、第四、第七位七位,与美国相似。共同特征是与美国相似。共同特征是环境菌环境菌天然耐多药天然耐多药均可均可引起器械相关性感染。引起器械相关性感染。v8年间所有广谱抗菌药对铜绿假单孢菌的耐药率升高年间所有广谱抗菌药对铜绿假单孢菌的耐药率升高20%37%,如头孢他定敏感率由如头孢他定敏感率由95.8%降为降为78.8%;环丙沙星由环丙沙星由75.4%降为降为63.2%;哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦由三唑巴坦由93.0%降为降为80.7%;亚胺培南由亚胺培南由91.5%降为降为75.4%。 中国抗生素杂志中国抗生素杂志

15、 2004;29:193196不断增加的耐药性不断增加的耐药性149种抗菌药对铜绿假单孢菌的敏感率种抗菌药对铜绿假单孢菌的敏感率(6国国670个实验室个实验室,20002001)抗菌药抗菌药法国法国德国德国意大利意大利西班牙西班牙加拿大加拿大美国美国菌株数菌株数敏感率敏感率% %菌株数菌株数敏感率敏感率% %菌株数菌株数敏感率敏感率% %菌株数菌株数敏感率敏感率% %菌株数菌株数敏感率敏感率% %菌株数菌株数敏感率敏感率% %阿米卡星阿米卡星9 9。0720726868。1 12 2。6326329191。7 74 4。7297298080。8 82 2。8578579696。9 94 4。4

16、794798181。2 22626。4594598585。8 8头孢吡肟头孢吡肟8 8。5345345454。5 53 3。6606607676。6 62 2。7377376161。2 22 2。9919917070。1 10 0。8058056464。5 52424。1181187070。7 7头孢噻肟头孢噻肟NANANANA2 2。4024025 5。5 53 3。5385388 8。7 71 1。7687681212。7 71 1。7897892525。0 01212。7817811212。3 3头孢他啶头孢他啶9 9。0310317070。9 94 4。8738737979。8 85

17、5。7007005959。4 43 3。1781787373。4 47 7。6666667474。7 73232。0690697171。5 5头孢曲松头孢曲松NANANANA88882222。7 73 3。1651658 8。8 80 0。1541545757。1 13 3。3773771616。3 31616。5045041616。0 0环丙沙星环丙沙星9 9。0570575757。3 34 4。7377376666。0 05 5。4054055757。8 83 3。1821827171。2 27 7。5295296363。0 03232。0120126161。0 0庆大霉素庆大霉素7 7。

18、9939934242。4 44 4。5815817272。1 15 5。5715715353。3 33 3。1631636565。8 87 7。5165166767。0 03535。7697696767。1 1亚胺培南亚胺培南9 9。0760766969。8 84 4。4354357070。8 85 5。4184186363。1 13 3。0390397171。4 45 5。4164167777。6 63030。9499497474。0 0哌拉哌拉/ /他唑巴坦他唑巴坦8 8。5985987171。3 34 4。6246248888。9 92 2。9169168181。9 92 2。92692

19、68080。2 25 5。1271278888。7 72525。1571578484。9 9注注:所有菌株分离自住院患者下呼吸道标本所有菌株分离自住院患者下呼吸道标本 Antimicrob Agent Chemother 2003;47:3089309815耐药菌带来的损失耐药菌带来的损失 美国因耐药性而使抗感染每年美国因耐药性而使抗感染每年多花多花400亿美元，其中仅因金葡菌耐亿美元，其中仅因金葡菌耐药每年多花费药每年多花费1.22亿美元，院内感染亿美元，院内感染每年多花费每年多花费45亿美元。亿美元。16细菌耐药性的危害细菌耐药性的危害v使患者不能得到有效的治疗使患者不能得到有效的治疗v使

20、患者患病时间延长使患者患病时间延长v使患者死亡的危险性增大使患者死亡的危险性增大v使感染性疾病发生流行的时间更长使感染性疾病发生流行的时间更长v使其他人感染的危险性增加使其他人感染的危险性增加v使抗感染的费用急剧增加使抗感染的费用急剧增加17耐药性的机制耐药性的机制机机 制制 举举 例例1.产生药物失活酶产生药物失活酶 内酰胺酶内酰胺酶;钝化酶钝化酶;一种细菌也可产多种酶一种细菌也可产多种酶2. 靶部位发生改变靶部位发生改变 PBPs改变使青霉素类耐药改变使青霉素类耐药;S12蛋白改变使链霉蛋白改变使链霉 素耐药素耐药;DNA促旋酶或拓扑异构酶促旋酶或拓扑异构酶改变使喹喏改变使喹喏 酮类酮类(

21、QNs)耐药耐药3. 靶旁路系统靶旁路系统 新建新建PB2使甲氧西林对金葡菌耐药使甲氧西林对金葡菌耐药4.代谢途径改变代谢途径改变 如磺胺类耐药如磺胺类耐药,细菌自巳合成叶酸细菌自巳合成叶酸5. 膜通透性降低膜通透性降低 膜孔蛋白丢失或形成生物膜膜孔蛋白丢失或形成生物膜(Biofilm)， 如亚胺培南对绿脓杆菌耐药如亚胺培南对绿脓杆菌耐药6. 膜泵外排膜泵外排 目前已知有目前已知有5个家族、个家族、20多种外排泵，如转运抗多种外排泵，如转运抗 生素的生素的内内 膜蛋白膜蛋白MexB、MexD;控制抗生素进出控制抗生素进出 细胞的细胞的外膜蛋白外膜蛋白OprM;连接膜与外排蛋白的连接膜与外排蛋白

22、的膜连膜连 接蛋白接蛋白MexA等等,临床最有临床最有 意义的是意义的是MexAB OprM是四环素、氯霉素、是四环素、氯霉素、 QNs等最常见的耐药等最常见的耐药 原因原因 Drugs 2002; 62:557566 18耐药性的机制耐药性的机制v1, 2, 3, 4,为专一性耐药，即对某一种或为专一性耐药，即对某一种或某一类抗菌药耐药，目前已成功得到某一类抗菌药耐药，目前已成功得到控制控制v5, 6,为非专一性耐药，即广谱耐药，目为非专一性耐药，即广谱耐药，目前尚难以控制前尚难以控制19真菌的耐药机制真菌的耐药机制1.膜通透性降低膜通透性降低,外排增加外排增加,胞内药物减少胞内药物减少;外

23、排增加是依赖于多外排增加是依赖于多药耐药蛋白药耐药蛋白(MDRP)介导介导, MDRP主要有两类主要有两类:一为一为ATP结合结合转运蛋白转运蛋白(ABCT), 为能量依赖型多药转运载体为能量依赖型多药转运载体;另一为易化另一为易化扩散载体超家族扩散载体超家族(MFS),是通过化学势能进行被动转运是通过化学势能进行被动转运,属非属非能量依赖型多药转运载体能量依赖型多药转运载体;2.靶位改变靶位改变:14去甲基化酶去甲基化酶(CYP51)是唑类抗真菌药的靶酶是唑类抗真菌药的靶酶,其其结构改变结构改变(基因突变基因突变)或过度表达或过度表达,或靶酶缺乏或靶酶缺乏,均导致此类药物均导致此类药物耐药耐

24、药;3.膜甾醇合成通路改变膜甾醇合成通路改变;4.细胞壁组成改变细胞壁组成改变:是多烯类耐曲霉菌的主要机制是多烯类耐曲霉菌的主要机制;5.形成生物膜形成生物膜: 中国医院药学杂志中国医院药学杂志2004;24:49649820DNA促旋酶与拓扑异构促旋酶与拓扑异构酶酶 的结构与主要功能的结构与主要功能Quinolones21喹诺酮类的耐药机制喹诺酮类的耐药机制v主要是靶酶的主要是靶酶的喹诺酮类耐药决定区喹诺酮类耐药决定区（QRDR）的）的gyrA和和parC的的Ser-81 phe或或Tyr和和parC的的Ser-79 Tyr基因发生突变所致，其基因发生突变所致，其中一种基因突变时为低水平耐药

25、，二个基因同时突变则为高度中一种基因突变时为低水平耐药，二个基因同时突变则为高度耐药耐药;在在G-菌中菌中DNA促旋酶是促旋酶是QNs主要作用靶位主要作用靶位;在在G+菌中拓扑菌中拓扑异构酶异构酶是是QNs主要作用靶位。主要作用靶位。v革兰阴性菌耐药主要是革兰阴性菌耐药主要是DNA促旋酶突变促旋酶突变;革兰阳性菌耐药主要革兰阳性菌耐药主要是拓扑异构酶是拓扑异构酶突变突变,尤其是金葡菌肺炎链球菌尤其是金葡菌肺炎链球菌;v主动外排：常见于多药耐药菌。主动外排：常见于多药耐药菌。亲水性的喹诺酮类亲水性的喹诺酮类如环丙、司如环丙、司帕等较疏水性的加替帕等较疏水性的加替(Gati)、格帕、格帕(Grep

26、a)更易通过膜孔更易通过膜孔（Prone）外排；）外排；C7大基团取代基如莫西大基团取代基如莫西(Moxi)则难以外排则难以外排v新喹诺酮类的吉米新喹诺酮类的吉米(Gemi、克林、克林(Clina)、西他、西他(Sita)对对PRSP仍仍有效有效 Drugs 2002:62:135922我国临床常见细菌耐药性状况我国临床常见细菌耐药性状况（国家细菌耐药性监测中心（国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）中国药品生物制品检定所）v葡萄球菌的耐药性葡萄球菌的耐药性v1959年甲氧西林问市，年甲氧西林问市，1961年即发生年即发生MRSAv近几年耐药性的趋势：近几年耐药性的趋势：1998年

27、为年为34.8%，1999年为年为33.8%，2000年为年为29.7%v不同地区、不同医院、不同病人发生率不同不同地区、不同医院、不同病人发生率不同vMRSAv1997年发现年发现MRSA对对VCM发生耐药发生耐药(MIC90 8mg/L)，1998年为年为19.8%，1999年为年为19.5%，2000年为年为19%。vMRSA对庆大霉素耐药率为对庆大霉素耐药率为65.7%，氯霉素为，氯霉素为44%，环丙，环丙沙星为沙星为73.7%。vMRSA亦有多种耐药菌，包括氯霉素、喹诺酮类、大环内亦有多种耐药菌，包括氯霉素、喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类以及复方新诺明，耐药率平酯类、氨基

28、糖苷类、四环素类以及复方新诺明，耐药率平均为均为9.7%v 中国抗生素杂志中国抗生素杂志 2002;27:12913723我国临床常见细菌耐药性状况我国临床常见细菌耐药性状况 （国家细菌耐药性监测中心（国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）中国药品生物制品检定所） 表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌v对青霉素耐药率为对青霉素耐药率为92.5%。v对环丙沙星耐药率为对环丙沙星耐药率为45.9%v对红霉素耐药率为对红霉素耐药率为75.8%v对庆大霉素耐药率为对庆大霉素耐药率为22.9%v对氯霉素耐药率为对氯霉素耐药率为38.2%v对四环素耐药率为对四环素耐药率为55.4%v对头孢噻肟耐药率为对头

29、孢噻肟耐药率为8.7%v对复方新诺明耐药率为对复方新诺明耐药率为73.9%v中国抗生素杂志中国抗生素杂志 2002;27:12913724我国临床常见细菌耐药性状况我国临床常见细菌耐药性状况 （国家细菌耐药性监测中心（国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）中国药品生物制品检定所） 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌v对青霉素耐药率为对青霉素耐药率为92.9%。v对环丙沙星耐药率为对环丙沙星耐药率为36.4%v对红霉素耐药率为对红霉素耐药率为71.3%v对庆大霉素耐药率为对庆大霉素耐药率为31.5%v对氯霉素耐药率为对氯霉素耐药率为24.2%v对四环素耐药率为对四环素耐药率为47.5%v对

30、头孢噻肟耐药率为对头孢噻肟耐药率为26.5%v对复方新诺明耐药率为对复方新诺明耐药率为41.3%v v 中国抗生素杂志中国抗生素杂志 2002;27:12913725我国临床常见细菌耐药性状况我国临床常见细菌耐药性状况 （国家细菌耐药性监测中心（国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）中国药品生物制品检定所） 肠球菌肠球菌v对万古霉素耐药率为对万古霉素耐药率为11.2%22%v对环丙沙星耐药率为对环丙沙星耐药率为78%86.9%v对青霉素耐药率为对青霉素耐药率为28.9%63.6%v对四环素耐药率为对四环素耐药率为69.9%79.9%v对氯霉素耐药率为对氯霉素耐药率为46.7%57.

31、6%v对庆大霉素对庆大霉素(高浓度高浓度)耐药率为耐药率为50.5%62.4%v v中国抗生素杂志中国抗生素杂志 2002;27:12913726我国临床常见细菌耐药性状况我国临床常见细菌耐药性状况 （国家细菌耐药性监测中心（国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）中国药品生物制品检定所） VREv对万古霉素耐药率为对万古霉素耐药率为100%v对环丙沙星耐药率为对环丙沙星耐药率为56%v对青霉素耐药率为对青霉素耐药率为42.3%v对氨苄西林耐药率为对氨苄西林耐药率为46.2%v对四环素耐药率为对四环素耐药率为60.4%v对氯霉素耐药率为对氯霉素耐药率为58.1%v对庆大霉素（高浓度）

32、耐药率为对庆大霉素（高浓度）耐药率为33.3%中中v 中国抗生素杂志中国抗生素杂志 2002;27:12913727我国临床常见细菌耐药性状况我国临床常见细菌耐药性状况 （国家细菌耐药性监测中心（国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）中国药品生物制品检定所） PRSEv对青霉素耐药率为对青霉素耐药率为22.5%v对苯唑西林耐药率为对苯唑西林耐药率为17.5%v对头孢肤辛耐药率为对头孢肤辛耐药率为22.5%v对环丙沙星耐药率为对环丙沙星耐药率为45%v对红霉素耐药率为对红霉素耐药率为40%v对青霉素高度耐药的对青霉素高度耐药的PRSP常为多重常为多重耐药菌耐药菌vv中国抗生素杂志中国

33、抗生素杂志 2002;27:12913728我国临床常见细菌耐药性状况我国临床常见细菌耐药性状况 （国家细菌耐药性监测中心（国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）中国药品生物制品检定所）铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 （1994年与年与2000年的发生率）年的发生率）v对阿米卡星分别为对阿米卡星分别为7.9%与与14%v对头孢哌酮分别为对头孢哌酮分别为12.9%与与22.1%v对头孢他啶分别为对头孢他啶分别为10.0%与与18.1%v对环丙沙星分别为对环丙沙星分别为8.9%与与21.0%v对庆大霉素分别为对庆大霉素分别为27.1%与与33.0%v对哌拉西林分别为对哌拉西林分别为14.9%

34、与与27.0%vv中国抗生素杂志中国抗生素杂志 2002;27:12913729我国临床常见细菌耐药性状况我国临床常见细菌耐药性状况 （国家细菌耐药性监测中心（国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）中国药品生物制品检定所） 铜绿假单孢多重耐药菌铜绿假单孢多重耐药菌 (1994 年与年与2000年发生率年发生率)v双重耐药菌分别为双重耐药菌分别为10.8%与与15.3%v三重耐药菌分别为三重耐药菌分别为4.5%与与11.6%v四重耐药菌分别为四重耐药菌分别为4.1%与与9.3%v中国抗生素杂志中国抗生素杂志 2002;27:12913730我国临床常见细菌耐药性状况我国临床常见细菌耐

35、药性状况 （国家细菌耐药性监测中心（国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）中国药品生物制品检定所）沙门菌属沙门菌属v（19941997与与19982000年的发生率）年的发生率）v氨苄西林分别为氨苄西林分别为4.4%43.5%v氯霉素分别为氯霉素分别为028.3%v复方新诺明分别为复方新诺明分别为16.7%49.5%v四环素分别为四环素分别为050%v环丙沙星分别为环丙沙星分别为0.6%15.9%v头孢噻肟分别为头孢噻肟分别为0.6%14.6%v头孢他啶分别为头孢他啶分别为011.5%v头孢曲松分别为头孢曲松分别为001.中国抗生素杂志中国抗生素杂志 2002;27:1291373

36、119942001年中国年中国ICU G-菌耐药性监测研究菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）（中国医院内病原菌耐药监测网）注注:1.7:1.7年间年间1027910279株菌对株菌对9 9种抗菌药的总敏种抗菌药的总敏 2.2.全国全国3232家教学医院家教学医院6464次监测次监测32注注:1.7:1.7年间铜绿假单胞菌对年间铜绿假单胞菌对8 8种抗菌药的敏感性种抗菌药的敏感性 2.2.全国全国3232家教学医院家教学医院6464次监测次监测19942001年中国年中国ICU G-菌耐药性监测研究菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）（中国医院内病原菌耐药监测网）一一33注

37、注: :1.71.7年间大肠埃希菌对年间大肠埃希菌对8 8种抗菌药的敏种抗菌药的敏 2.2.全国全国3232家教学医院家教学医院6464次监测次监测19942001年中国年中国ICU G-菌耐药性监测研究菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）（中国医院内病原菌耐药监测网）34注注: :1.71.7年间不动杆菌对年间不动杆菌对8 8种抗菌药的敏感性种抗菌药的敏感性 2.2.全国全国3232家教学医院家教学医院6464次监测次监测19942001年中国年中国ICU G-菌耐药性监测研究菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）（中国医院内病原菌耐药监测网）35 注注:1.7:1.7年间

38、阴沟肠杆菌对年间阴沟肠杆菌对8 8种抗菌药的敏感性种抗菌药的敏感性 2.2.全国全国3232家教学医院家教学医院6464次监测次监测19942001年中国年中国ICU G-菌耐药性监测研究菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）（中国医院内病原菌耐药监测网）3619942001年中国年中国ICU G-菌耐药性监测研究菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）（中国医院内病原菌耐药监测网）v由表可知由表可知,历年敏感率最高的是亚胺培南历年敏感率最高的是亚胺培南,7年年间始终保持在间始终保持在84%89%之间之间,平均为平均为87%;其其次是头孢哌酮次是头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦,敏感率为敏

39、感率为80%,但己从但己从94年的年的86%降至降至01年的年的75%;阿米卡星为阿米卡星为75%,头孢他定为头孢他定为73%,头孢吡肟为头孢吡肟为72%,哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦为三唑巴坦为71%,环丙沙星敏感率从环丙沙星敏感率从69%降为降为56%,其他抗菌药的敏感率均不到其他抗菌药的敏感率均不到50%37抗菌药的滥用抗菌药的滥用(美国美国) 范范 围围 方方 式式 滥用率滥用率人类人类(50%)院内院内(20%) 20%50% 社区社区(80%)农牧业农牧业(50%) 治疗性治疗性(20%) 40%80% 预防预防/促生长促生长(80%) 38开发新抗菌药越来越难开发新抗菌药越来越难

40、专家评论：专家评论：最近最近2525年来，年来，FDA除批准利奈唑烷除批准利奈唑烷(Linezolid, ZYVOX)外，基本上无新抗菌药问世。外，基本上无新抗菌药问世。为此为此, ,我们要万分珍惜目前临床正在使用、并很有我们要万分珍惜目前临床正在使用、并很有效的抗菌药。效的抗菌药。( (此药此药20002000年问市年问市, ,目前己有目前己有2%3%2%3%肠肠球菌耐药球菌耐药) ) 。 JAMA 2001;285:601-60539来自来自WHO的报告的报告v中国中国97%的病毒性支气管感染患者使用了抗菌药的病毒性支气管感染患者使用了抗菌药;v在初级医疗保健体系中在初级医疗保健体系中30

41、%60%患者使用了抗菌药患者使用了抗菌药;v私人医师对儿科病人的私人医师对儿科病人的41%使用了抗菌药使用了抗菌药;v对耐药菌治疗的所需费用为敏感菌的对耐药菌治疗的所需费用为敏感菌的100倍倍。40来自来自WHO的报告的报告v医院获得性感染显著增加医院获得性感染显著增加;v美国每年有美国每年有4万死亡病例是由耐药菌所致万死亡病例是由耐药菌所致;v食源性感染大幅度增加食源性感染大幅度增加;v全球每年死亡全球每年死亡5200万人万人,其中其中1/3死于感染死于感染;性疾病性疾病,占死因第一位占死因第一位;v耐药性问题已成为耐药性问题已成为全球性全球性问题问题;41来自来自WHO的报告的报告 为此为

42、此,在本世纪初发布了在本世纪初发布了遏制细菌遏制细菌耐药性全球发展战略耐药性全球发展战略, ,要求各国同共努要求各国同共努力遏制细菌耐药性的传播和蔓延。力遏制细菌耐药性的传播和蔓延。、42耐药性的严重性与复杂性耐药性的严重性与复杂性v耐药的速度越来越快耐药的速度越来越快v耐药的程度越来越重耐药的程度越来越重v耐药的细菌越来越多耐药的细菌越来越多v耐药的几率越来越高耐药的几率越来越高总之，耐药性已成为一个总之，耐药性已成为一个全球性全球性问问题，人类正在为过度使用抗菌药而付题，人类正在为过度使用抗菌药而付出巨大代价出巨大代价43人类面临感染的新挑战人类面临感染的新挑战v自自1929年亚历山大年亚

43、历山大弗莱明发现弗莱明发现青霉素青霉素以来，人类和细以来，人类和细菌就展开了一场殊死的竞赛。菌就展开了一场殊死的竞赛。v大半个世纪以来，这场竞赛总的说，人类（抗菌药物）大半个世纪以来，这场竞赛总的说，人类（抗菌药物）始终保持着微弱的领先地位。始终保持着微弱的领先地位。v80年代人们认为已征服了所有传染病，实际上这只不过年代人们认为已征服了所有传染病，实际上这只不过是一个幻想。是一个幻想。v1998年年WHO报告感染死亡人数占全部死亡人数第二位报告感染死亡人数占全部死亡人数第二位,其中发展国家又占其中发展国家又占1/2一44人类面临感染的新挑战人类面临感染的新挑战v一个细菌在一个细菌在24小时内

44、可将耐药基因留下小时内可将耐药基因留下 1,677,722个个后代，还横向传给其他细菌。后代，还横向传给其他细菌。v抗菌药物加快了细菌抗药基因蔓延的速度。抗菌药物加快了细菌抗药基因蔓延的速度。v 1998年在美国前年在美国前10位死亡原因中，前位死亡原因中，前5位均为感染位均为感染病：肺炎、病：肺炎、AIDS、慢性肝病、慢性阻塞性肺病、肿、慢性肝病、慢性阻塞性肺病、肿瘤瘤v近年来，因感染的死亡率增加了近年来，因感染的死亡率增加了58%，在，在ICU中，中，耐药菌感染约占耐药菌感染约占28%。v 在美国，在美国，90%金葡菌对金葡菌对 内酰胺类抗生素耐药。内酰胺类抗生素耐药。人类面临感染的新挑战

45、人类面临感染的新挑战45新兴感染症新兴感染症(emerging infections disease,EID) 人类面临的又一次战争 过去过去20年，出现了年，出现了40种新的感染病种新的感染病（病毒病毒22种，种，细菌细菌9种，寄生虫种，寄生虫9种种），如），如1977年的埃博拉出血热年的埃博拉出血热(Ebola病毒病毒)，军团病（军团菌）。，军团病（军团菌）。1982年的年的O157（出血性大肠炎，溶血性尿毒症综合征），莱姆病、（出血性大肠炎，溶血性尿毒症综合征），莱姆病、胃炎、胃溃疡、胃癌（幽门螺杆菌）。胃炎、胃溃疡、胃癌（幽门螺杆菌）。1983年的爱年的爱滋病滋病(HIV)。1988年

46、年HEV(E型肝炎型肝炎)。1989年年HCV(C型肝炎型肝炎)。1990年突发性发疹年突发性发疹(HHV7)，1992年年O139(新型霍乱新型霍乱)。1996年年HGV（庚型肝炎），（庚型肝炎），克雅克雅病毒病毒（海绵状脑病）。（海绵状脑病）。1997年年TTV（肝炎？）（肝炎？）1999年年Nipah病毒（脑炎）。病毒（脑炎）。2002年年SRAS病毒。病毒。46再兴感染症再兴感染症(Reemerging infections diseases, RID)v机制：病原体变异或耐药菌的增加机制：病原体变异或耐药菌的增加v疾病：结核病、流行性感冒疾病：结核病、流行性感冒(1997.H5N1)

47、、百日、百日咳、碳疽病、登革热、黄热病、狂犬病、多种咳、碳疽病、登革热、黄热病、狂犬病、多种病毒感染、疟疾、霍乱病毒感染、疟疾、霍乱 、VRE、PRSP、ESBL、MRTb（多药耐性结核药）、（多药耐性结核药）、MRSA（约占临床分离的金葡菌（约占临床分离的金葡菌60%)、GRE（耐糖肽（耐糖肽肠球菌）肠球菌）v原有标准治疗方案对原有标准治疗方案对再兴感染症再兴感染症基本无效基本无效47防治耐药菌的对策防治耐药菌的对策1.根据药效学制订方案：根据药效学制订方案：2.严格控制预防使用和农业、饲料的使用：严格控制预防使用和农业、饲料的使用： 美国每年家禽、家畜使用抗菌药约美国每年家禽、家畜使用抗菌

48、药约6000吨，吨，其中非治疗目其中非治疗目的的56005600吨，用于治疗为吨，用于治疗为450450吨吨; ;此外，人类使用约此外，人类使用约650650吨，即吨，即95% 95% 用于动物。用于动物。 有有84%84%对至少一种药物耐药，对至少一种药物耐药，53%53%至少对至少对3 3种以上药种以上药物耐药。物耐药。 N Engl J Med 2001; 345:12021203 3.采取限用策略：采取限用策略：如如轮作制轮作制，恢复细菌对药物的敏感性，可以，恢复细菌对药物的敏感性，可以限用某几种（美国限用某几种（美国Queen医院规定，凡使用医院规定，凡使用CER者均须征得医者均须征

49、得医院药学和治疗委员会同意，用量不但显著下降，耐药率下降院药学和治疗委员会同意，用量不但显著下降，耐药率下降45%）。美国科学家联合会最近提出，限制与禁止饲料使用）。美国科学家联合会最近提出，限制与禁止饲料使用3代头孢菌素和喹诺酮类药物，仅限兽医使用代头孢菌素和喹诺酮类药物，仅限兽医使用4.大力倡导序贯疗法和大力倡导序贯疗法和OPAT疗法：疗法：注射用耐药率高。注射用耐药率高。485.加强监控，掌握致病菌变化以及耐药情况。卫生部对三加强监控，掌握致病菌变化以及耐药情况。卫生部对三甲医院指令性要求甲医院指令性要求:抗菌药使用率抗菌药使用率50%50%6.实施以教育为基础的抗菌药物管理计划实施以教

50、育为基础的抗菌药物管理计划 (1)及时提供信息与建议及时提供信息与建议 (2)岗前培训岗前培训,继续教育继续教育,学分考核学分考核 (3)克服在私利驱动下使用，规范处方克服在私利驱动下使用，规范处方 (4)实行公众教育，认识耐药菌的增加是实行公众教育，认识耐药菌的增加是 人类的灾害人类的灾害 (4)建立相应法规，适当限制使用建立相应法规，适当限制使用7. 防止交叉感染防止交叉感染,一经发现一经发现MRSA,VRE等耐药菌等耐药菌,即对患者即对患者进行隔离进行隔离防治耐药菌的对策防治耐药菌的对策49减少耐药性的有效方法减少耐药性的有效方法v准确进行诊断准确进行诊断v正确选用抗菌药正确选用抗菌药v

51、选择最佳给药途径选择最佳给药途径v剂量给予适当剂量给予适当v决定最佳间隔时间决定最佳间隔时间v确定适宜疗程确定适宜疗程v尽量不用或少用抗菌药尽量不用或少用抗菌药50抗菌药用量与产抗菌药用量与产ESBLs细菌分离率细菌分离率v方法方法:统计分析统计分析9802年每年使用复方年每年使用复方.内酰胺酶制内酰胺酶制剂与产剂与产ESBLsESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离率的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离率间的相关性间的相关性v结果结果:5:5年来年来复方复方.内酰胺酶制剂总用量由内酰胺酶制剂总用量由16.54kg/16.54kg/年增至年增至156.868kg/156.868kg/年年, ,增加了

52、增加了8.58.5倍倍, ,培养标本由培养标本由10,89710,897份增至份增至18,56718,567份份, ,增加了增加了70.4%, 70.4%, r=0.884,p0.05,r=0.884,p0.05,年平均每份送检标本中此类药物年平均每份送检标本中此类药物用量与产用量与产ESBLsESBLs细菌分离率相关系数细菌分离率相关系数r=0.889,p0.05,r=0.889,p810,或或AUC/MIC之比之比50100时有效率时有效率90% ，。即浓度越高杀菌力越强，。即浓度越高杀菌力越强，如喹如喹诺酮类、氨基糖苷类、阿奇霉素诺酮类、氨基糖苷类、阿奇霉素。达到方法是大剂量每日。达到方

53、法是大剂量每日1次给药。次给药。 ISAPISAP给给Cmax/MIC定义是由定义是由MIC划分峰浓度划分峰浓度,也可用也可用peak/MIC、抑制商、抑制商(IQ)或抑制比率或抑制比率(IR); ISAPISAP给给AUCAUC/MIC定定义是由义是由MIC划分为在划分为在24h期间期间,浓度浓度-时间曲线下面积。若下标时间曲线下面积。若下标未注明时间周期未注明时间周期,即表示是在稳态时的即表示是在稳态时的24h值。值。1991年又提出年又提出抑制曲线下面积抑制曲线下面积( Area under the inhibitory curve,AUIC),即即AUC(浓度超过致病菌浓度超过致病菌M

54、IC)与与MIC的比值或的比值或AUC24/MIC如何根据药效学制定给药方案一(1)浓度依赖型杀菌剂：浓度依赖型杀菌剂：53 其重要参数是其重要参数是TimeMICTimeMIC, ,也可写成也可写成TcMICTcMIC或或T T MIC MIC , , ISAPISAP给给TimeTime MIC 定义定义是在是在24h中中,药物药物浓度维持在浓度维持在MICMIC以上累积的时间百分率以上累积的时间百分率。( (如时间如时间周期不是周期不是24h,24h,应加说明应加说明) ) 。主要用于预测。主要用于预测内酰内酰胺类、糖肽类、大环内酯类、克林霉素、四环素胺类、糖肽类、大环内酯类、克林霉素、

55、四环素类、达托霉素类、达托霉素(Daptomycin) (Daptomycin) 、喹奴斯汀、喹奴斯汀/ /达福斯达福斯汀以及恶唑烷酮类汀以及恶唑烷酮类抗菌药的疗效抗菌药的疗效, ,。具体言之，。具体言之，在感染部位药物浓度超过在感染部位药物浓度超过MICMIC的持续时间，即的持续时间，即TMICTMIC，通常大于，通常大于2 2次间隔给药时间的次间隔给药时间的505060%60%时，杀菌率最高，不同菌种要求占给药间隔的百时，杀菌率最高，不同菌种要求占给药间隔的百分比不同。为此需要高效、长效的药物，或每日分比不同。为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维持间隔时间的多次给药，

56、或持续滴注，以维持间隔时间的50-50-60%60%内药物浓度在内药物浓度在MIC2-4MIC2-4倍倍, ,即使再增加浓度杀菌即使再增加浓度杀菌作用亦不增强。作用亦不增强。(2)时间依赖型（非浓度依赖型时间依赖型（非浓度依赖型）：）：54 TMIC是是预测预测内酰胺类、糖肽类、大内酰胺类、糖肽类、大环内酯类、克林霉素、四环素类、达托霉素环内酯类、克林霉素、四环素类、达托霉素(Daptomycin) (Daptomycin) 、喹奴斯汀、喹奴斯汀/ /达福斯汀以及恶达福斯汀以及恶唑烷酮类抗菌药疗效的唑烷酮类抗菌药疗效的指标指标实验实验1 1：青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染青霉素和头孢菌素治疗

57、肺炎球菌感染动物，当血药浓度动物，当血药浓度TMICTMIC不超过给药间隔的不超过给药间隔的20%20%时，死亡率为时，死亡率为100%100%，如达到，如达到40-50%40-50%或更或更高时，细菌学清除率可达高时，细菌学清除率可达90-100%90-100%。55实验实验2 2：用头孢呋肟和头孢克洛治疗中耳炎用头孢呋肟和头孢克洛治疗中耳炎和鼻窦炎，前者疗效优于后者，原因是头和鼻窦炎，前者疗效优于后者，原因是头孢呋肟的孢呋肟的TMICTMIC可达给药间隔的可达给药间隔的35%,35%,而头孢而头孢克洛仅为克洛仅为20%20%。56口服口服 - -内酰胺类抗生素对青霉素敏感、内酰胺类抗生素对

58、青霉素敏感、中敏、耐药肺炎链球菌的中敏、耐药肺炎链球菌的TMIC药名药名剂量及用法剂量及用法肺炎链球菌肺炎链球菌敏感敏感中敏中敏耐药耐药MIC90TMICMIC90TMICMIC90TMIC阿莫西林阿莫西林/棒酸棒酸500mgTID0.06100%155%243%头孢克洛头孢克洛500mgTID0.560%160%640%头孢呋肟头孢呋肟500mgBID0.1275%235%80%头孢帕罗头孢帕罗500mgBID0.2575%432%160%氯碳头孢氯碳头孢400mgBID0.550%160%160%头孢泊肟头孢泊肟200mgBID0.2583%221%40%头孢克肟头孢克肟400mg QID

59、0.559%160%640%57近期应用的近期应用的PD/PK参数参数AUCMICAUICMIC58抗菌药的药效学特性抗菌药的药效学特性1.抗菌作用为浓度依赖性和长抗菌作用为浓度依赖性和长PAE: 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑等，氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑等，强调最大药物浓度。强调最大药物浓度。2.抗菌作用为时间依赖性和抗菌作用为时间依赖性和短（无）短（无）PAE：青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、单环类、碳青霉烯类、克林霉素等单环类、碳青霉烯类、克林霉素等,强调强调最大接触时间。最大接触时间。3.抗菌作用为时间依赖性和抗菌作用为时间依赖性和长长PEA：

60、 阿奇霉素、四环素类、万古霉素阿奇霉素、四环素类、万古霉素,强调每强调每天最大剂量。天最大剂量。59抗菌药的杀菌作用特性与抗菌药的杀菌作用特性与PK/PD参数参数杀菌作用特性杀菌作用特性PK/PD参数参数抗菌药抗菌药浓度依赖性杀菌和浓度依赖性杀菌和强持续效应强持续效应AUC/MIC或或Cmax/MIC氟喹诺酮类、氨基氟喹诺酮类、氨基糖苷类、制霉菌素、糖苷类、制霉菌素、两性霉素两性霉素B时间依赖性杀菌和时间依赖性杀菌和弱弱中等程度持续效中等程度持续效应应TMIC 内酰胺类、老的红内酰胺类、老的红霉素类、伊曲康唑、霉素类、伊曲康唑、克林霉素、利奈唑克林霉素、利奈唑烷烷时间依赖性杀菌和时间依赖性杀菌