药物对神经系统造成的毒性

1、第八章第八章 药物对神经系统的毒性药物对神经系统的毒性药物对神经系统造成的毒性 神经系统的功能：神经系统的功能： 1、接受外界环境刺激，并作出相应的反应；、接受外界环境刺激，并作出相应的反应； 2、协调机体的神经行为活动；、协调机体的神经行为活动； 3、调节其他器官系统的活动。、调节其他器官系统的活动。 神经系统的损伤神经系统的损伤 是许多毒物或药物的中毒表现之一。是许多毒物或药物的中毒表现之一。第一节第一节 神经系统的结构、功能与特点神经系统的结构、功能与特点药物对神经系统造成的毒性神神经经系系统统的的组组成成中枢神经系统中枢神经系统外周神经系统外周神经系统脑脑脊髓脊髓脑神经脑神经脊髓神经脊

2、髓神经传入神经传入神经传出神经传出神经交感神经交感神经副交感神经副交感神经运动神经系统运动神经系统（支配骨骼肌）（支配骨骼肌）植物神经系统植物神经系统（支配平滑肌、心脏、（支配平滑肌、心脏、腺体腺体）靶组织靶组织靶器官靶器官药物对神经系统造成的毒性神经系统的细胞组成神经系统的细胞组成神经细胞（神经元）神经细胞（神经元） 神经细胞体神经细胞体 神经突起神经突起（轴突和树突）（轴突和树突）神经胶质细胞神经胶质细胞星型胶质细胞星型胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞小胶质细胞小胶质细胞雪旺氏细胞雪旺氏细胞靶部位靶部位药物对神经系统造成的毒性神经元神经元星型胶质细胞星型胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞药物

3、对神经系统造成的毒性突触突触神经递质神经递质受体受体细胞内信号传递细胞内信号传递靶分子靶分子神经系统的信息传导机制神经系统的信息传导机制药物对神经系统造成的毒性一、血脑屏障（一、血脑屏障（blood-brain barrier)药物对神经系统造成的毒性二、能量需求二、能量需求神经系统新陈代谢快；神经系统新陈代谢快； 重量占体重的重量占体重的2.5%、 供血量占供血量占15% 耗氧量占耗氧量占 20% 神经系统不仅受外源化合物的直接作用，也因缺氧、缺神经系统不仅受外源化合物的直接作用，也因缺氧、缺血和低血糖而间接受损。血和低血糖而间接受损。药物对神经系统造成的毒性三、轴索运输三、轴索运输(axo

4、nal transport)神经元除了合成蛋白质之外，还需担负神经元除了合成蛋白质之外，还需担负起包括突起在内的远距离的分配物质的起包括突起在内的远距离的分配物质的能力。这一过程称为轴索运输。能力。这一过程称为轴索运输。有机磷酸酯有机磷酸酯 迟发性神经毒性迟发性神经毒性 返死式神经病返死式神经病(dying-back neuropathy)药物对神经系统造成的毒性四、髓鞘形成与维护四、髓鞘形成与维护五、神经传导五、神经传导主要的神经递质：主要的神经递质：Ach, NA, 多巴胺，多巴胺， 5-HT, -GABA突触前膜突触前膜储存囊泡储存囊泡通道通道摄取摄取储存储存开口分泌开口分泌胆碱胆碱醋酸

5、醋酸胆碱酯酶胆碱酯酶突触间隙突触间隙递质的合成、递质的合成、储存、储存、摄取及释放摄取及释放递质的灭活和降解酶递质的灭活和降解酶药物对神经系统造成的毒性 一般认为成人的神经元不再进行细胞分裂；一般认为成人的神经元不再进行细胞分裂； 功能的恢复依赖于受损神经分支的再生长和存活细胞的功能的恢复依赖于受损神经分支的再生长和存活细胞的再连接。再连接。六、神经元损伤与修复六、神经元损伤与修复药物对神经系统造成的毒性第二节 药物对神经系统毒性作用类型及机制一、按神经组织结构损害分类一、按神经组织结构损害分类神经元损害神经元损害轴索损害轴索损害髓鞘损害髓鞘损害影响神经递质功能影响神经递质功能药物对神经系统造

6、成的毒性（一）神经元损害（一）神经元损害l多柔比星多柔比星(doxorubicin，阿霉素），阿霉素） 作用机制：作用机制： 嵌入双链嵌入双链DNA，形成稳定的复合物，影响，形成稳定的复合物，影响DNA功能，功能，阻止阻止DNA复制和复制和RNA的转录。的转录。 心脏毒性心脏毒性 神经元（周围神经系统）神经元（周围神经系统）l氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素(庆大霉素、链霉素、卡那霉素）庆大霉素、链霉素、卡那霉素） 耳毒性（前庭毒性和耳蜗毒性）耳毒性（前庭毒性和耳蜗毒性）药物对神经系统造成的毒性（二）轴索损害（二）轴索损害轴索变性轴索变性中枢神经系统（不可再生）中枢神经系统（不可再生）周围神经

7、系统（可再生）周围神经系统（可再生）l有机磷酸酯类有机磷酸酯类 难逆性胆碱酯酶抑制剂难逆性胆碱酯酶抑制剂 迟发性神经毒性迟发性神经毒性 返死式神经病返死式神经病l长春新碱、秋水仙碱、紫杉醇长春新碱、秋水仙碱、紫杉醇 微管蛋白相关性神经毒性微管蛋白相关性神经毒性药物对神经系统造成的毒性（三）髓鞘损害（三）髓鞘损害 髓鞘水肿髓鞘水肿 选择性脱髓鞘作用选择性脱髓鞘作用l 胺碘酮胺碘酮 广谱抗心律失常药广谱抗心律失常药 周围神经轴索变性、脱髓鞘周围神经轴索变性、脱髓鞘药物对神经系统造成的毒性（四）影响神经递质功能（四）影响神经递质功能l氯丙嗪氯丙嗪 抗精神失常药抗精神失常药作用机制：阻断中枢多巴胺受体

8、，作用机制：阻断中枢多巴胺受体，阻断中脑阻断中脑-边缘系统通路和中脑边缘系统通路和中脑-皮层通路多巴胺受体皮层通路多巴胺受体抗精神失常作用；抗精神失常作用；阻断黑质阻断黑质-纹状体多巴胺受体纹状体多巴胺受体 锥体外系不良反应。锥体外系不良反应。药物对神经系统造成的毒性临床表现临床表现帕金森综合征帕金森综合征急性肌张力障碍急性肌张力障碍静坐不能静坐不能迟发性运动障碍迟发性运动障碍药物对神经系统造成的毒性突触前膜突触前膜储存囊泡储存囊泡通道通道摄取摄取储存储存开口分泌开口分泌胆碱胆碱醋酸醋酸胆碱酯酶胆碱酯酶突触间隙突触间隙l氨基糖苷类、新霉素、多粘菌素氨基糖苷类、新霉素、多粘菌素B抗生素抗生素 神

9、经神经-肌肉阻滞作用肌肉阻滞作用神经神经-肌肉综合征肌肉综合征药物对神经系统造成的毒性l异烟肼异烟肼 中毒性精神病中毒性精神病 作用机制：作用机制：与维生素与维生素B6结构相似，竞争同一酶系或结合成腙，降低结构相似，竞争同一酶系或结合成腙，降低了维生素了维生素B6的利用。的利用。维生素维生素B6：氨基酸转氨酶、脱羧酶的辅酶：氨基酸转氨酶、脱羧酶的辅酶维生素维生素B6谷氨酸谷氨酸-氨基丁酸氨基丁酸（中枢抑制性递质）（中枢抑制性递质）药物对神经系统造成的毒性l 利舍平利舍平 干扰储存干扰储存递质耗竭递质耗竭l 麻黄碱麻黄碱 促进释放促进释放药物对神经系统造成的毒性二、按神经系统功能损害分类二、按神

10、经系统功能损害分类脑损害和精神异常脑损害和精神异常脑神经损害脑神经损害脊髓损害脊髓损害神经肌肉损害神经肌肉损害药物对神经系统造成的毒性（一）脑损害和精神异常（一）脑损害和精神异常直接作用直接作用变态反应变态反应炎性反应炎性反应弥散性出血弥散性出血脱髓鞘性病变脱髓鞘性病变脑炎脑炎癫痫癫痫脑血管损害脑血管损害药物对神经系统造成的毒性疫苗和疫苗和抗毒血清抗毒血清 脑脑炎炎头痛、意识障碍、失明头痛、意识障碍、失明死亡率高死亡率高狂犬疫苗、狂犬疫苗、牛痘疫苗、牛痘疫苗、百日咳菌苗、百日咳菌苗、破伤风抗毒素、破伤风抗毒素、白喉抗毒素白喉抗毒素蛇毒血清蛇毒血清药物对神经系统造成的毒性脑室或鞘内脑室或鞘内青霉

11、素注射青霉素注射意识障碍、意识障碍、肌阵挛、抽搐肌阵挛、抽搐萘啶酸萘啶酸脑损害脑损害脑损害脑损害意识模糊、感觉意识模糊、感觉障碍、视力下降、障碍、视力下降、头痛、呕吐、头痛、呕吐、药物对神经系统造成的毒性脑血管损伤脑血管损伤良性颅内压良性颅内压增高增高四环素类，喹诺酮类、磺四环素类，喹诺酮类、磺胺类、维生素胺类、维生素A A、D D、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素颅内出血颅内出血肝素、双香豆素、肝素、双香豆素、6-6-氨基氨基己酸、链激酶己酸、链激酶硝酸甘油硝酸甘油脑梗塞脑梗塞雌激素雌激素颅内动脉、颅内动脉、静脉、静脉窦静脉、静脉窦血栓血栓药物对神经系统造成的毒性苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪类、苯

12、妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪类、丙米嗪、利多卡因丙米嗪、利多卡因 癫痫发作癫痫发作兴奋递质增多兴奋递质增多/抑制递质减少抑制递质减少兴奋与抑制失衡兴奋与抑制失衡药物对神经系统造成的毒性利血平利血平消耗中枢神经消耗中枢神经递质递质去甲肾上腺素去甲肾上腺素和多巴胺和多巴胺抑郁抑郁糖皮质激素糖皮质激素提高中枢神经提高中枢神经系统的兴奋性系统的兴奋性欣快、失眠、激欣快、失眠、激动、精神错乱动、精神错乱精神异常精神异常药物对神经系统造成的毒性小脑综合征小脑综合征药物及毒物药物及毒物： 甲基汞、酒精、甲基汞、酒精、 苯妥英钠、呋喃坦丁、安眠酮。苯妥英钠、呋喃坦丁、安眠酮。临床表现：临床表现： 肌张力增强或降低

13、，姿态异常，肌张力增强或降低，姿态异常， 共济失调，步态蹒跚，共济失调，步态蹒跚，药物对神经系统造成的毒性（二）脑神经损害（二）脑神经损害颅神经损害颅神经损害神经损害神经损害耳毒性耳毒性锥体外系综合征锥体外系综合征药物对神经系统造成的毒性氨基糖苷类：氨基糖苷类：链霉素链霉素庆大霉素庆大霉素卡那霉素卡那霉素阿米卡星阿米卡星依替米星依替米星萘替米星萘替米星利尿酸、利尿酸、呋噻咪、呋噻咪、水杨酸盐、水杨酸盐、奎宁、奎尼丁奎宁、奎尼丁耳毒性：耳毒性：前庭毒性、耳蜗毒性前庭毒性、耳蜗毒性药物对神经系统造成的毒性（三）锥体外系综合征（三）锥体外系综合征锥锥体体外外系系综综合合征征三氟拉嗪、三氟拉嗪、三氟丙

14、嗪、三氟丙嗪、奋乃静奋乃静氯丙嗪、氯丙嗪、乙酰奋乃乙酰奋乃静静硫利达嗪硫利达嗪丁酰苯类、丁酰苯类、三环类三环类强强中中弱弱弱弱文文状状体体功功能能障障碍碍肌张力增高、肌张力增高、表情少、表情少、步态异常、步态异常、静止性震颤、静止性震颤、语言障碍语言障碍药物对神经系统造成的毒性（四）脊髓损害（四）脊髓损害鞘内注射给药鞘内注射给药青霉素青霉素甲氨蝶呤甲氨蝶呤药物对神经系统造成的毒性（五（五）周围神经损伤周围神经损伤药物及毒物：药物及毒物： 异烟肼、长春新碱、秋水仙碱。异烟肼、长春新碱、秋水仙碱。临床表现：临床表现： 感觉过敏感觉过敏 （蚁行感、烧灼感、针刺感、皮肤麻木感）（蚁行感、烧灼感、针刺感、皮肤麻木感） 感觉迟钝感觉迟钝 （对温、冷、触、痛反应迟钝或消失）（对温、冷、触、痛反应迟钝或消失）药物对神经系统造成的毒性第三节 神经系统毒性的检测和研究方法一、神经学检查一、神经学检查二、形态学检查二、形态学检查腹侧被盖腹侧被盖区区伏隔核伏隔核药物对神经系统造成的毒性三、电生理学方法三、电生理学方法脑电图脑电图诱发电位诱发电位肌电图肌电图电生理电生理明确神经毒性作用的明确神经毒性作用的病理生理变化病理生理变