有关番荔枝内酯衍生物的总结汇报

1、汇报人：过渡页1目 录过渡页2第一部分第一部分3 天然的番荔枝内酯(Announceous acetogenins）是从番荔枝科植物中分离得到的一类有很强抗肿瘤活性的天然产物, ， 被誉为“明日抗癌之星”。是目前国际天然产物化学家研究的热点之一. 番荔枝科植物是一类广泛分布于热带和亚热带地区的植物, 多为乔木或灌木, 有时为藤木,共约 120 余属,2100 余种. 我国有 24 属， 103种， 分布于西南部至台湾, 大多产自华南, 少数分布于华东. 其果实外形酷似荔枝,故名“番荔枝”,又名林擒、佛头果、甜果等,兼具食疗功能。我国民间有用番荔枝根治疗急性赤痢、精神抑郁症和脊髓骨病,用其果实治

2、疗恶疮或用作杀寄生虫药剂等。现代研究表明，番荔枝内酯类化合物最显著的活性就是它的强细胞毒性和抗肿瘤活性，另一显著活性则表现在杀虫方面，近年来的研究还发现，番荔枝内酯还具有克服多药抗药性(Multi-drug resistance，MDR)的作用。 番荔枝内酯是一类具有 35 或 37 个碳的天然产物，它们一般含有 0-3 个四氢呋喃环 ( THF )，一个 甲基取代的 ， 不饱和丁内酯环，以及两条脂肪链，其中一条连着内酯环和四氢呋喃环，另一条仅连着四氢呋喃环。脂肪链通常含有氧官能团(如羟基、乙酰氧基、酮基和环氧)和双键。第一部分4请输入标题请输入文本请输入文本请输入文本请输入文本请输入标题请输

3、入文本请输入文本请输入文本请输入文本单TNF环型TNF单TNF邻双TNF环型邻三TNF环型不相邻TNF环型邻TNF一THP环型非邻TNF一THP环型单THP环型 分 类过渡页5第二部分第二部分6AAAAAAAAAA AA005 由于天然番荔枝内酯类化合物分子复杂的手性中心的存在，给合成工作带来异常的困难。据此，尝试简化双THF环为乙二醇二醚结构，保留其基本骨架，同时，合成羟基构型变化的化合物，在过去几年里共合成了一系列的番荔枝内酯类化合物分子的类似物。其中尤以一种叫AA005(意为第五个被合成的化合物)的化合物最具代表性。AA005的结构综合了天然产物和以前报道的多种化合物的优点，其活性比天然

4、的番荔枝内酯类化合物分子高出5倍以上且能够选择性的进入癌细胞。第二部分7AA005的结构改造可以推测AAOO5分子末端的不饱和内酯环是分子产生抗癌活性的药效基团，而乙二醇酸结构单元的长链部分则是分子识别作用靶点的关键部分，并且导致AA005分子能够选择性地进入癌细胞。第二部分8计划利用AA005分子中这一特殊的长链作为靶向载体，与已知的抗癌药物如喜树碱、Combretastatin A-4等进行连接，设计、合成相应的前药。这些前药在选择性进入细胞后能够水解释放出药物分子，从而实现选择性杀死癌细胞而不影响正常细胞的目的。结果显示这些前药正常细胞和癌细胞都进入了，并且对癌细胞没有抑制作用，对正常细

5、胞却有一定的抑制作用。所以AA 005长链片段并不具备选择性进入癌细胞而不进入正常细胞的巨大差异能力，但这一推论仍需进一步的验证。设计的选择性抗肿瘤前药第二部分9末端含氮杂环AA005类似物的设计与合成尝试直接在番荔枝内酯类化合物末端引入简单脂杂环代替内酯环，研究发现这四个化合物都对癌细胞表现出了低微摩尔浓度的抑制活性，但是遗憾的是不能选择性地杀死癌细胞，对正常细胞也有一定的抑制作用。综上：关于AA005的药效基团及识别作用靶点的部分需要进一步实验研究。过渡页10第三部分第三部分11用基团替换天然AGEs的部分基团以天然产物Solamin为模板，在分子末端引入了不同的芳杂环如吡唑、二嗪等代替原

6、有的内酯环合成了类似物87-91。对多种癌细胞进行了细胞毒性测试，其中化合物87活性最强，它对NCI-23细胞的抑制效果比母体化合物Solamin高80倍。第三部分12同样以天然产物Solamin为模板，设计合成相对构型为erythro-trans-erythro的10-羟基氮杂solamin类似物。该产物抑制3类肿瘤细胞（ HL-60，LoVo， HT-29）生长的IC50值具有一定程度的抗肿瘤活性,并表现出轻微的选择性。第三部分13 利用RuClNaIO4条件将天然产物Squamocin的内酯环氧化后再脱氢制备了羟基甲酯，以这一甲酯为底物与一系列氨基酶进行缩合从而引入了不同的含氮杂环。 利

7、用亲核反应打开Squamocin末端的内醋环，并以羰基酰胺的形式引入了不同的含氮杂环，并对这些新合成的衍生物进行了细胞毒性和NADH氧化还原酶抑制活性的测试。结果对癌细胞显强的细胞毒性，对NADH氧化还原酶抑制活性也较强。第三部分14天然AGEs单体直接与其他成分酯化其中R1为CGRRAGGSC或OH，R2为CGRRAGGSC或OH；R1，R2为S构型或R构型，R3为C12的直链烷基。该番荔枝内酯衍生物是由从番荔枝科植物中提取分离得到的单体（Corossolone）与多肽IL-11dBinding Peptide II（CGRRAGGSC）进行酯化反应所得到的。药理实验表明该衍生物能针对性的治

8、疗前列腺癌以及恢复癌症病人的免疫能力。第三部分15R!R1,R2和R3中的一个或两个基团或者R2,R3和R4中的一个或两个基团分别为羟基，其余基团为生物素酰氧基，或6-生物素酰氨基己酰氧基，或4-氧-4-（6-生物素酰氨基己胺）丁酰氧基。该衍生物是通过酯化或酰化反应将番荔枝内酯Bullatacin或Squamocin与生物素直接偶联，或先将生物素和不同的Linker连接获得长臂生物素，然后与Bullatacin，Squamocin分别偶联，最后用硅胶柱，HPLC分离纯化获得。IC50值显示其抗肿瘤活性比其母体更强。过渡页16第四部分第四部分17天然番荔枝内酯对肿瘤 细胞的选择性较差，毒 性较高，安全系数较低，国际上针对该化合物新药的研究与开发一直未取得实质性进展，至今没有一个该类化合物进入临床实验。因此希望对其进行结构改造，获得实用性挺高的番荔枝内酯，同时进一步弄清楚该化合物的作用机制及机理。AA005对