利巴韦林工艺验证

1、利巴韦林工艺验证利巴韦林注射液生产工艺验证方案长治市三宝生化药业有限公司生产技术部签名日期验证小组签名日期方案批准质量保证部日期目录1. 概述、厶、4、A412处方及依据、A413生产工艺流、L、52. 验证目的、L53. 验证的范畴、c64. 验证各部门职责及组织结构、c65. 验证预备6. 验证内容及实施6.1. 洗瓶工序6.2. 配制工序、/126.3. 灌封工序、/ L156.4. 灭菌工序206.5. 灯检工序6.6. 包装工序、287. 偏差分析298. 验证结论299. 附表299.1. 设备一览表及生产能力 309.2. 设备性能验证确认及检查情形表 319.3 参加验证人员培

2、训情形检查表 329.4. 厂房与公用设施验证的确认和检查情形表349.5. 空气净化系统、工艺用水系统验证的确认和检查情形表359.6. 计量器具检查情形表 369.7. 三批（按四批预备）验证使用的原料、辅料和安瓿供应商确认及检查情形表 379.8.质量检验系统验证和预备情形表 9.9.检验仪器检查情形表 9.10检验试剂检查情形表 9.11质量监控点、监控内容、监控方法、监控频次表、411概述1.1.利巴韦林注射液（1ml ： 100mg）常温状态下是无色的澄明液体，抗病毒药，用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎。1.2利巴韦林注射液组方较为简单，具体工艺处方如下：处方：物料名称

3、1ml: 100 mg利巴韦林1000g氯化钠87g药用炭20g共制成10000支处方依据：中国药典2010年版二部批准文号：国药准字 H19999232批准机构：国家药品监督治理局1.3. 生产工艺流程：B级洁净 区该产品从2010年批准生产以来，处方和生产工艺没有发生变更，产品 质量差不多稳固，没有质量事故发生。2012年公司搬迁和GMP改造，厂 房设施发生了变更，精滤、稀配制、灌封等工序的生产环境由原先万级洁 净区变更为现在的A级洁净区，生产操作人员在原先知识的基础上按照新 版GMP进行再次培训，不管从操作技术依旧生产理念都有专门大的提升。验证目的按照2010版GMP要求，通过对利巴韦林

4、注射液(1ml: 100mg)产品工 艺的验证，判定生产系统各要素和生产过程中可能阻碍产品质量的各种工 艺变化因素，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下， 生产出合格、均一、稳固的利巴韦林注射液。同时确定岗位SOP修订的合理性，分析阻碍产品质量的关键因素，纠正偏差，建立生产全过程的运行 标准和监控标准，确保产品质量安全有效。验证的范畴此次验证是在该产品正常生产所需的厂房设施、生产设备、仪器外表、 检验设施设备及检验方法均通过了验证和校验、参与验证的有关人员都通 过培训的前提下，按照批准的生产工艺规程和岗位 SOP进行严格监控下的 正常生产；所有记录真实、准确；所有抽样检验严格按照

5、批准的规程进行。 当上述条件之一改变时，应重新验证。验证各部门职责及组织机构4.1验证组4.1.1负责验证方案的审批。4.1.2负责验证的和谐工作，以保证本验证方案规定项目顺利实施。4.1.3负责验证数据及结果的审核。4.1.4负责验证报告的审批。4.1.5负责发放验证报告证书。4.1.6负责再验证周期的确认。4.2 设备动力部4.2.1负责组织试验所需仪器、设备的验证。4.2.2负责仪器、外表、量器等的校正。4.2.3 负责设备的爱护保养。4.3 质保部4.3.1 负责制定质量标准和检验操作规程。4.3.2负责制定取样方案并取样对样品进行检验。4.3.3负责起草验证方案。4.3.4 负责收集

6、各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起 草验证告，报验证委员会。4.4 生产组织部4.4.1负责拟定验证方案。4.4.2负责验证方案的实施。4.4.3 负责设备操作。4.5 验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因专门缘故确需 变更时，应填写验证方案变更申请书，报验证组批准。5. 验证预备5.1 设备生产利巴韦林注射液(1ml ： 100mg)所用设备见附表1,所列设备均已通过验证和再验证见附表 2。5.2. 人员参加验证人员必须通过培训，培训结果及有关文件见附表3。6. 验证实施 按照确定的原辅料、包装材料、生产设备、检验仪器和试剂，由各验 证小组按照验证方案，连续投料三批，每批

7、 * 万支，进行生产工艺验证。6.1. 洗瓶工序6.1.1. 因素分析 本工序要紧操纵参数有：a.洗瓶用水水温；b.注水机注满水率；c.甩水机甩净水率；d.终端精洗用水的可见异物；e.远红外隧道烘箱的灭菌温度和灭菌时刻。以上因素中，甩水机甩水成效、注水机注满水率、终端精洗用水的可 见异物检查等操纵标准生产一直沿用，未做过修订；洗瓶用水水温、远红外隧道烘箱的灭菌温度与灭菌时刻等参数因没有明确数据范畴，表述不科 学。在*gmp治理工作中，进行了如下修订。监控参数原参数修订后参数修订依据洗瓶用水水温度 55 C*历史数据回忆总结远红外隧道烘箱的 火菌温度 330 C*历史数据回忆总结远红外隧道烘箱转

8、输速度 30分钟*分钟历史数据回忆总结6.2.2. 验证记录配制工序监控项目及监控结果项目评判方法认可标准结果首次加注射用水水量用配制罐刻度核定首次加水量为*万ml罐内注射用水温度查看配液罐温度计* c利巴韦林加入按指令量*kg氯化钠加入按指令量* kg药用炭加入按指令量* kgpH调整值用酸度计检测炭吸附时刻用钟表计时*分钟加注射用水至全量核对液位计刻度加注射用水至* 万 ml搅拌时刻用钟表计时搅拌：*分钟使用前聚砜膜筒式过滤器滤芯使用前用滤芯完整性测试仪测泡点压力0.22um聚砜膜泡点压力：0.32Mpa使用后聚砜膜筒式使用后用滤芯完整性0.22um聚砜膜泡点过滤器滤芯测试仪测泡点压力压力

9、：0.32Mpa配制工序半成品质量评判结果检验项目取样及检验方法认可标准结果性状配液操作终止后，从药液配制罐取样 口处取200ml置三角瓶中，由中心化验 室进行性状检查。检验方法：样品用 0.45um微孔滤膜 过滤，滤液按10版药典附录中溶液颜 色检杳法进行性状检杳。无色澄明液体pH值用性状检查用样品，按利巴韦林注射 液半成品检验标准操作规程规定的方 法进行pH值检测。*含量用性状检杳用样品，按利巴韦林注射 液半成品检验标准操作规程规定的方 法进行含量检测。*0%6.2.3. 结果评判 按照监控结果和检测结果判定参数标准的可控性与稳固性，分析是否 存在偏差。6.3. 灌封工序6.3.1. 因素

10、分析灌封本工序要紧操纵参数有：a. 灌封前可见异物； b. 灌封期间可见异物； c. 灌装量；d.灌封收率以上参数中，灌封前可见异物、灌装量和灌封收率等操纵标准生产一 直沿用，未做过修订；灌封期间可见异物检查标准曾发生过两次变更，一 次是 05 年因国家标准改变，将灌封期间可见异物检查的不合格率操纵标准 由*%变更为*% ；另一次是 11年企业为有效操纵可见异物质量咨询题， 结合* 的 GMP 治理工作，将灌封期间可见异物检查的不合格率操纵 标准由*%变更为*%。另因为利巴韦林注射液灭菌条件为 110C、30分 钟， F0 值远小于 8，为确保灭菌后产品无菌合格，拟增加生产过程中的环 境洁净度

11、成品的细菌内毒素、微生物限度等为专门监控指标。6.3.2. 验证记录灌封工序监控项目及监控结果监控项目评判方法认可标准结果批号批号批号灌封前可见异物在灌封开始前，由车间质检员将每台机器 6个针 头插入三角烧瓶，开启灌封机取药液约 150 ml， 在洁净区质检室检查可见异物。无可见异物灌封期间可见异物由车间质检员在每台机器上随机抽检取20支。在洁净区质检室检查可见异物。灌封开始抽一 次,灌封期间每隔2小时抽一次。 0.5umW 3520 个/m 5um 20 个/m3 沉降菌 0.5um 5um 0.5um 5um 0.5um 5um时 分12345时 分12345时 分12345灌封室沉降菌检

12、测结果（批）检测时刻采样点编号测试结果（个/皿）时 分12345时 分12345时 分12345装量检查结果产品批号:灌封机装量检查结果机号针头号开机检查时分第一次 时分第二次 时分第三次 时分第四次 时分第五次 时分1123-456223-4563245642734565T23456612345612734568123456912103-456633.结果评判按照监控结果和检测结果判定参数标准的可控性与稳固性，分析是否 存在偏差。64灭菌工序6.4.1. 因素分析本工序要紧操纵参数有：a.设定灭菌温度、b.设定灭菌时刻、c.预热时刻、d.最大载量、e. 装载方式以上参数，灭菌温度、灭菌时刻为

13、批准的工艺参数；预热时刻、最大 载量、装载方式为体会总结，生产一直沿用，未做过修订。在实施以品种 为单元的GMP治理工作中，通过自查发觉，因灭菌过程中灭菌柜存在相对 的冷点和热点，冷点阻碍产品灭菌成效，热点阻碍产品理化性质，而现检 验用样品的取样方法多为随机取样，可能存在质量隐患。此次验证一方面 欲通过对灭菌工序要紧操纵参数的监控，判定参数标准的可控性，另一方 面增加冷点处产品的无菌检查，增加产品冷点和热点处理化性质的对比检 查，以分析灭菌过程对产品质量的阻碍，判定是否需修订检验用样品的取 样规程。6.4.2验证记录灭菌工序监控项目及监控结果 1监控项目评判方法认可标准|结果批号批号批号车间质

14、检员在每锅产品装锅前查看分不放入2个专门设计的不锈钢架子 里，每个不锈钢架子装*层；*层按 横排*盘，纵排*盘排列。第*层（*） 纵排*盘排列，合计*盘。2个不锈钢架 子共计*盘若不够*盘，按横排*盘，纵排*盘排 列，最上层不够*盘的，摆齐即可。第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅装载方式第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅车间质检 员在每锅产 品灭菌前查 看程序设定。灭菌计时温度110.0C停止进汽温度110.9C启动进汽温度110.6C火菌时刻：30 分钟第一锅计时温度第一锅计时温度第一锅计时温度停汽温度停汽温度停汽温度进汽温度进汽温度进汽温度灭菌时刻：灭菌时刻：灭菌时刻

15、：第二锅计时温度第二锅计时温度第二锅计时温度停汽温度停汽温度停汽温度进汽温度:进汽温度进汽温度灭菌时刻：灭菌时刻：灭菌时刻：设定火菌温 度和灭菌时 刻第三锅计时温度第三锅计时温度第三锅计时温度停汽温度停汽温度停汽温度进汽温度:进汽温度进汽温度灭菌时刻：灭菌时刻：灭菌时刻：第四锅计时温度第四锅:计时温度第四锅计时温度停汽温度停汽温度停汽温度进汽温度进汽温度进汽温度灭菌时刻：灭菌时刻：灭菌时刻：第五锅计时温度第五锅计时温度第五锅计时温度停汽温度停汽温度停汽温度进汽温度进汽温度进汽温度灭菌时刻：灭菌时刻：灭菌时刻：灭菌工序监控项目及监控结果 2监控项目评判方法认可标准结果批号批号批号预热时刻查看记录

16、仪及图谱* 分钟第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅实际火菌温度查看记录仪及图谱* c第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅最大载量车间质检员在每锅产品装锅前清查盘数最大装载量*盘第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅灭菌工序半成品质量评判结果检验项目取样及检验方法认可标准结果批号批号批号无菌检杳第锅每锅次在最下层每盘随应符合规定第二锅第三锅每锅次J在最1层每盘机各抽取*支，由生物检验室第四锅按无菌检杳法进行无菌检杳。第五锅第八锅性状上层

17、卄施上口曰.L. I=t工口曰.无色澄明的液体下层pH上层在第锅最上层和最卜层每盘随机各抽取 *支 由化*下层丿层每盘随机b各抽_支，由化学检验室分不对上层和下层有关物质上层的样品进行性状、pH值、有关 物质及含量检查。应符合规定下层含量上层* Q%下层6.4.3. 结果评判 按照监控结果和检测结果判定参数标准的可控性与稳固性，分 析是否存在偏差。6.5. 灯检工序6.5.1. 因素分析 本工序要紧监控参数有 灯检合格品的漏检率； 灯检合格品的漏检率检查标准曾发生过两次变更；一次是 05 年因国 家标准改变 ,灯检合格品的漏检率操纵标准由 *% 变更为*% ；另一次是 10年企 业为有效操纵可

18、见异物质咨询题， 结合以品种为单元的 GMP 治理工作， 将灯检合格品 的漏检率操纵标准由*%变更为*% 。6.5.2. 验证记录灯检工序监控项目及监控结果项目评判方法认可标准结果批号批号批号灯检合格品漏检率灯检合格品漏检率灯检合格品漏检率灯检合格品漏检率第锅公司QA人员从每锅灯检后 的盘中随机抽取 400支， 进行可见异物检查。如不 合格，重新灯检，检查，直 至合格. *%第二锅第三锅第四锅第五锅第八锅6.53结果评判按照监控结果和检测结果判定参数标准的可控性与稳固性，分析是否存在偏差6.6. 包装工序6.6.1. 因素分析 本工序安瓿印字内容于执行国家局 24 号令时，由产品名称、产品 批

19、号变更为产品名称、产品批号、有效期；包装操作，于 07 年由手工装盒变更为机器 装盒，手工线扎变更为机器膜扎，其他操作未有改变。6.6.2. 验证记录包装工序监控项目及监控结果监控 项目评判方 法认可标准检查结果批 号批 号批号安 瓿 印 字目测； 检查频次： 每隔2小 时一次内容（药品名 称、规格、产品 批号、有效期） 齐全，正确、 字迹清晰。时 分时分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分包 装 盒 打 码目测； 检查频次： 每隔2小 时一次生产日期、产品 批号、有效期齐 全，正确、字 迹清晰。时 分时分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时

20、分时 分时 分时 分时 分时 分箱 签 打 码目测； 检查频次： 每隔2小 时一次生产日期、产品 批号、有效期齐 全，正确、字 迹清晰。时 分时分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分装 箱目测； 检查频次： 每隔2小 时一次纸箱质量合格， 印刷内容正确， 文字清晰，每箱 装400盒，不得 倒装。箱内有装 箱单，其内容正 确，字迹清晰。时 分时分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分封 箱目测； 检查频次： 每隔2小 时一次封箱严密，胶带 粘贴规范，牢 固。时 分时分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分时 分

21、时 分时 分时 分时 分时 分663.结果评判按照监控结果和检测结果判定参数标准的可控性与稳固性，分析是 否存在偏差。6.7. 成品检验结果6.7.1. 验证记录检验项目标准规定产品批号批 号批 号批 号性状应为无色澄明液体鉴不应呈正反应装量应符合规定可见异物应符合规定不溶性微粒应符合规定pH值应为4.06.0有关物质应符合规定含量90.0H0.0%细菌内毒素应符合规定无菌应符合规定6.7.2结果评判:7. 偏差分析按照三批利巴韦林注射液(1ml:100mg)的验证结果，对比评判标准, 查找偏差，分析偏差产生的缘故，提出纠偏措施。8. 验证结论 通过验证，确定需修订和完善的参数，提出合理化建议

22、。9. 附表设备名称规格型号岗位材质生产能力生产厂家数量浓配罐SH-XP浓配316L600L温州神华1台稀配罐A301稀配316L200L温州神华钛帮过滤器浓配316L温州神华筒式过滤器稀配316L温州神华筒式过滤器稀配316L温州神华药液输送泵配制立式洗瓶机QCK160洗瓶316L0.6-4.8 万瓶 / h温州神华2台立式洗瓶机QCK120洗瓶30436000 瓶 / h湖南千山2台隧道火菌干燥机ASMR62/ 60洗瓶304湖南千山1台隧道火菌干燥ASMR62/ 60洗瓶304湖南千山1台灌装封口机DGFB16灌封不锈钢44000 瓶 / h湖南千山2台灌装封口机DGFB12灌封不锈钢3

23、6000 瓶 / h湖南千山1台安瓿火菌器XG1.SDB-2.5火菌检测不锈钢32.5 m山东新华1台安瓿火菌器XG1.SDB-3XG1.SDB2.5火菌检测不锈钢33 m山东新华1台药品检测仪YB-2CM3灯检天津大学1台药品检测仪灯检自制33台安瓿印字包装机YZ包装不锈钢2.5-3.5 万支 / h上海远东3台标签印字机TD40包装不锈钢300枚/分上海远东1套二级反渗透装置多效蒸馏水机FSJ82X-8X-2制水SUS3048 m3/ h宝应华东1套多效蒸馏水机LD5000-6S制水3165 m3/ h宝应华东1套组合式空调机组K2空调组合335000 m / h建新伟业1套组合式空调机组

24、K1空调组合328200 m / h建新伟业1套设备名称规格型号最后一次验证时刻是否在 验证有 效期内目前状态检查人（粘贴验证标志）浓配罐SH-XP是正常运行稀配罐A301是正常运行钛帮过滤器是正常运行筒式过滤器是正常运行筒式过滤器是正常运行药液输送泵是正常运行立式洗瓶机QCK160是正常运行立式洗瓶机QCK120是正常运行隧道火菌干燥机ASMR62/ 60是正常运行隧道火菌干燥ASMR62/ 60是正常运行灌装封口机DGFB16正常运行灌装封口机DGFB12正常运行安瓿火菌器XG1.SDB-2.5是正常运行安瓿火菌器XG1.SDB-3是正常运行药品检测仪YB-2CM3正常运行药品检测仪正常运

25、行安瓿印字包装机YZ正常运行标签印字机TD40正常运行二级反渗透装置多效蒸馏水机FSJ82X-8X-2是正常运行多效蒸馏水机LD5000-6S是正常运行组合式空调机组K2是正常运行组合式空调机组K1是正常运行附表9.3:参加验证人员培训情形检查表验证组培训内容培训时刻培训成效检查人领导组验证方案 验证治理文件现场抽查，提咨 询；回答正确工作组验证方案验证治理文件利巴韦林注射液工艺规程现场抽查，提咨 询；回答正确厂房与公用设施组验证方案工艺用水验证报告空气净化系统验证报告制水岗位标准操作规程 空气净化系统标准操作规程现场抽查，提咨 询；回答正确生产设备组验证方案设备性能验证报告设备清洁验证报告现

26、场抽查，提咨 询；回答正确物料组验证方案物料治理文件利巴韦林注射液有关物料贮存条件现场抽查，提咨 询；回答正确化学检验组验证方案利巴韦林质量标准氯化钠质量标准药用炭质量标准注射用水质量标准利巴韦林注射液半成品质量标准利巴韦林注射液质量标准利巴韦林检验操作规程利巴韦林注射液半成品检验操作规程利巴韦林注射液检验操作规程 氯化钠检验操作规程 药用炭检验操作规程注射用水检验操作规程现场抽查，提咨 询；回答正确过程监督组验证方案安瓿质量标准纸盒质量标准利巴韦林注射液讲明书质量标准纸箱质量标准箱签质量标准注射液成品包装质量标准现场抽查，提咨 询；回答正确生物检验组组验证方案文件（名称及编码）现场抽查，提咨

27、 询；回答正确洗瓶组验证方案理瓶标准操作规程 岗位标准操作规程通则 安瓶粗洗标准操作规程 安瓶精洗标准操作规程 超声波洗瓶机标准操作规程 超声波洗瓶机清洁规程 注水机标准操作规程 安瓿注水机清洁规程 甩水机标准操作规程 甩水机清洁规程 灭菌隧道烘箱操作规程现场抽查，提咨 询；回答正确配制组验证方案岗位标准操作规程通则水针配制岗位标准操作规程利巴韦林注射液配制岗位标准操作规程 除菌过滤标准操作规程钛棒筒式过滤器标准操作规程配料罐标准操作规程配料罐清洁规程药液过滤系统与输送管道及灌注系统清洁规程现场抽查，提咨 询；回答正确灌封组验证方案灌封标准操作规程安剖拉丝灌封机标准操作规程 灌封机清洁规程现场

28、抽查，提咨 询；回答正确灭菌组验证方案灭菌标准操作规程真空检漏蒸汽灭菌器标准操作规程 真空检漏蒸汽灭菌器清洁规程现场抽查，提咨 询；回答正确灯检组验证方案灯检标准操作规程可见异物检查法标准操作规程 可见异物检测仪清洁规程现场抽查，提咨 询；回答正确包装组验证方案包装标准操作规程安瓿印字机标准操作规程 印字机清洁规程自动装盒机标准操作规程现场抽查，提咨 询；回答正确附表9.4:厂房与公用设施验证的确认和检查情形表检查内容检查结果检查人签字水、电、汽能否保证在验证期间正常供 应，有没有专门情形。没有专门情形，能保证在验证期间正常 供应车间厂房：检查该生产线的厂房设施是 否完整、整洁、无裂缝。厂房设

29、施完整、整洁、无裂缝附表9.5:空气净化系统、工艺用水系统验证的确认和检查情形表取后一次验证时刻认疋疋否在验证有效期内目前状态（是否完好， 能否正常运行）检查人签字空气净化系统：年 月是（下次验证）设备完好，能正常运行纯化水系统年 月是（下次验证）设备完好，能正常运行注射用水系统年 月是（下次验证）设备完好，能正常运行压缩空气年 月是（下次验证）设备完好，能正常运行附表9.6:计量器具检查情形表名称型号安装地点（水针1线）取后一次校验时刻离下次校验还 有几个 月目前状态（是否完 好，能否正常运行）检查人（粘 贴验证标 志）电子台秤ACD-30称量室半个月完好，能正常运行电子台秤ACD-100称

30、量室半个月完好，能正常运行电子天平JP-500称量室6个月完好，能正常运行电子天平JP-500称碳室6个月完好，能正常运行附表9.7:三批（按四批预备）验证使用的原料、辅料和安瓿供应商确认及检查情形表物料名称规格供应商批号验证需要数量实际数量公司检验报告单号检查人（粘贴验证标志）利巴韦林药品氯化钠药用药用炭针剂用安瓿1ml纸盒专用箱签专用讲明书专用纸箱1ml通用附表9.8:质量检验系统验证和预备情形表检查内容验证时刻是否在验证有效期内检查人利巴韦林注射液检验方法的验证是在验证有效期内利巴韦林注射液无菌检查方法的验证；是在验证有效期内细菌内毒素检查方法的验证；是在验证有效期内微生物限度检查方法的

31、验证；是在验证有效期内附表99 检验仪器检查情形表仪器名称型号安装地占八、取后次验 证/校验时刻是否在验证/校验有效期内能否保证在验证期内正常运行检查人 （粘贴 验证标 志）电子分析天平化学室是（下次验校)能保证在验证期内正常运行咼效液相色谱仪化学室是（下次校验)能保证在验证期内正常运行不溶性微粒检测仪生物室是（下次校验)能保证在验证期内正常运行pH计化学室是（下次校验)能保证在验证期内正常运行霉菌培养箱生物室是（下次校验)能保证在验证期内正常运行隔水式恒温培养箱生物室是（下次校验)能保证在验证期内正常运行三用恒温水浴箱生物室是（下次校验)能保证在验证期内正常运行超净工作台生物室是（下次校验)能保证在验证期内正常运行火菌柜生物室是（下次校验)能保证在验证期内正常运行尘埃粒子计数器生物室是（下次校验）能保证在验证期内正常运行附表9.10:检验试剂检