CRRT时抗生素剂量调整 2010-7-27

1、CRRT时抗生素药物剂量的调整时抗生素药物剂量的调整李维勤李维勤 南京大学医学院临床学院南京大学医学院临床学院南京军区南京总医院南京军区南京总医院全军普通外科研究所全军普通外科研究所SICUICU中最常用的中最常用的CRRT方法方法通过对流清除溶质通过弥散梯度清除溶质药物清除依赖透析液和血液的流速通过对流和弥散梯度清除溶质在超滤期间需要替代补充大量丧失的液体CRRT时的药物清除 后稀释： 药物清除率（ml/min） =超滤率（ml/min）(1-蛋白结合率) 前稀释：药物清除率（ml/min）=超滤率(1-蛋白结合率)血流量/血流量置换液流量在重症病人中因为多种因素的综合作用，使药物的药代动力

2、学变得十分复杂这些因素包括： 药物因素药物因素 病人因素病人因素 CRRT机械因素机械因素CRRT对药代动力学的影响因素对药代动力学的影响因素CRRT时对药代动力学的影响因素时对药代动力学的影响因素一、药物因素一、药物因素抗生素的组织渗透与结合力抗生素的组织渗透与结合力抗生素的蛋白结合力抗生素的蛋白结合力药物进入体内与血浆蛋白结合游离分子量增大分子量不变不易被CRRT清除更易被CRRT清除抗生素渗入组织并与组织结合分布容积增大CRRT对其清除降低常见几种抗真菌药物分子量和常见几种抗真菌药物分子量和血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 药药 物物 分子量分子量 半衰期半衰期 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率

3、 氟氟 康康 唑唑 306.28 30h 11.5% 伊曲康唑伊曲康唑 705.64 33h 99.8% 伏立康唑伏立康唑 349.30 6h 58.0% 卡泊芬净卡泊芬净 1213.42 27h 97.0% 米卡芬静米卡芬静 1266 14h 99% Molecular weight of some antimicrobial agentsSieving coefficients of some antimicrobial agents二、病人因素二、病人因素分布容积增大药物半衰期延长改变许多抗生素的蛋白结合力脓毒症脓毒症CRRT时对药代动力学的影响因素时对药代动力学的影响因素三、三、CRR

4、T机械因素机械因素血液和透析液的流速增加血液或透析液流速可以改变跨膜压和增加药物清除率透析液的浓度透析液的浓度也可影响血液滤过中的药物清除透析膜孔的大小膜孔大小与药物清除程度直接相关（孔膜大小常以筛系数表达）与常规过滤不同，生物合成膜的孔径较大，能够清除分子量较大的药物CRRT时对药代动力学的影响因素时对药代动力学的影响因素成人危重患者接受持续肾脏替代疗法时的成人危重患者接受持续肾脏替代疗法时的抗生素使用剂量抗生素使用剂量Robin L. Trotman, et al. Antibiotic Dosing in Critically Ill Adult Patients Receiving C

5、ontinuous Renal Replacement Therapy. Clinical Infectious Diseases 2005; 41:115966.研究方法研究方法 通过全面回顾Medline文献，制定成人危重患者接受CRRT时常用抗生素的推荐剂量 对于无相关发表文献可查的药物，则采用已知的化学特性和其他临床资料（如分子量、蛋白结合力以及通过间歇性血透而去除）作出剂量推荐剂量推荐的目的剂量推荐的目的 维持药物浓度在目标MIC之上 根据药代动力学（时间依赖或浓度依赖）制定理想的给药间隔 最大程度地降低因高浓度带来的毒性针对耐药革兰阳性菌的抗生素针对耐药革兰阳性菌的抗生素 万古霉素

6、万古霉素 万古霉素的半衰期在肾功能不全患者中明显延长 半衰期延长，到达稳态的时间也可能较长 药物原药排泄率(E% ) 为7911,肾功能不全时就会有药物蓄积的潜在可能, 须调整药物的给药方案 内生肌酐清除率(CL cr) 是拟订给药方案的依据 万古霉素正常人血浆t1/2 为5 11 小时, 肾功能不全者可延长至2 9 天 对正常肾功能者通常12 小时给药1 次 轻度肾功能不全(CL cr 值为40 80m l/m in) 者72 小时给药一次 中度肾功能不全(CL cr 10m l/m in) 和重度肾功能不全(CL cr 10m l/m in) 延长至240 小时万古霉素 口服不吸收, 由粪

7、便排出, 无须调整剂量 CL cr = (140- 年龄) 体重/血肌酐浓度(umo l/L ) 0. 81 血肌酐浓度1mg/d l88. 4uLmo l/L 4 正常人肌酐清除率男性约为120m l/m in, 女性约为105m l/m inM aderzo EG 提出DREM (doseing in renopathy by easy-to-use multipliers) 的简易算式 药物调整剂量= CL cr /CL cr (正常值以100 计) 正常剂量 或调整给药间隔时间为 100 /CL cr(病人) 通常间隔时间 例例某一患者, 年龄60 岁, 体重50kg, 血肌酐浓度为2

8、00Lmo l/L , 万古霉素滴注时剂量为1 2 克/日, 问该肾功能受损患者宜如何调整剂量? CL cr (m l/m in) =(140- 60) 50/2000. 81 25m l/m in 万古霉素日剂量为1 2g, 则按式调整为0. 25 0. 5g/日 或给药间隔时间延长4 倍(48 小时给药0. 5 1g)CRRTCRRT时万古霉素剂量调整时万古霉素剂量调整 万古霉素的蛋白结合率为55% CRRT却可以有效将其去除 万古霉素的负荷剂量为1520 mg/kg 万古霉素的维持剂量：CVVH治疗CVVHD或CVVHDF治疗 500 mg q24h 1500 mg q48h11.5 g

9、 q24h 建议通过检测血浆中万古霉素浓度，并根据监测结果调整药物剂量以获得理想的谷浓度针对耐药革兰阳性菌的抗生素针对耐药革兰阳性菌的抗生素 万古霉素万古霉素万古霉素的理想谷浓度： 5 10 mg/L10 15 mg/L15 20 mg/L适用于药物渗透理想的部位发生的感染，如：皮肤软组织感染或无并发症的菌血症适用于依赖药物的被动扩散进入的体内无血管部位的感染，如：骨髓炎、心内膜炎或脑膜炎指南推荐应用于治疗医疗相关性肺炎（HAP） 代谢：代谢：吗啉环的氧化吗啉环的氧化 氨基乙氧基乙酸代谢物（氨基乙氧基乙酸代谢物（A） 羟乙基氨基乙酸代谢物（羟乙基氨基乙酸代谢物（B） 排泄：排泄： 非肾脏清除率

10、约占利奈唑胺总清除率的非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率的 65（肝脏（肝脏50） 肾排泄：肾排泄： 30的药物以利奈唑胺的形式的药物以利奈唑胺的形式 40以代谢产物以代谢产物B 的形式的形式 10以代谢产物以代谢产物A 的形式的形式 肾脏清除率低，提示有肾小管网的重吸收肾脏清除率低，提示有肾小管网的重吸收 粪便中无利奈唑胺粪便中无利奈唑胺 针对耐药革兰阳性菌的抗生素针对耐药革兰阳性菌的抗生素 Linezolid（利奈唑胺）（利奈唑胺） 肾功能不全：肾功能不全： 原形药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变原形药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变 二种主要代谢产物有蓄积二种主要代谢产物有蓄积 且

11、蓄积随肾功能不全的严重程度增加而增加且蓄积随肾功能不全的严重程度增加而增加 透析：透析： 利奈唑胺及其两种代谢产物都可通过透析清除利奈唑胺及其两种代谢产物都可通过透析清除 3小时的透析期内，约小时的透析期内，约 30的药物剂量可清除的药物剂量可清除利奈唑胺利奈唑胺 接受任何模式CVVH的病人，利奈唑胺都不需要调整剂量 这类病人体内的无活性利奈唑胺代谢产物分布和作用尚不清楚 接受CRRT的病人，若需延长利奈唑胺的使用需注意其对造血及神经系统的不良反应针对耐药革兰阳性菌的抗生素针对耐药革兰阳性菌的抗生素 Linezolid（利奈唑胺）（利奈唑胺）无无/有有CRRT时的利奈唑胺血药浓度时的利奈唑胺血

12、药浓度血药浓度时间/h(mg/L)病人1病人2CRRT无CRRT病人3病人4王雪，西安医科大学一附院ICU碳青霉烯类碳青霉烯类亚胺培南亚胺培南经肾脏刷状缘细胞膜上的脱氢肽酶-I代谢，而西司他丁可以抑制此酶的作用当亚胺培南与西司他丁以固定剂量（泰能）联合使用，70%的亚胺培南以原形从尿中排出在肾功能正常者中，两者的药代动力学特征相似；但肾功能不全时，两药都会有蓄积 碳青霉烯类碳青霉烯类亚胺培南CRRT时为了维持亚胺培南的谷浓度在2 mg/L左右，推荐的剂量为 在亚胺培南相对耐药（MIC，4 mg/L）的病例中，可能需要的剂量更高（） 西司他丁在肝功能不全的病人中也会发生蓄积 缩短给药间隔时需注意

13、避免因西司他丁蓄积而引起的不良 反应亚胺培南不同滴注方式时的PK/PD，曲线下面积最大的是0.5g q8h*ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2005, p. 24212428绝大多数情况，CRRT时亚胺培南的剂量是足够的当细菌的MIC值高于8时，需考虑增加亚胺培南的剂量*ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2005, p. 24212428*泰能说明书碳青霉烯类碳青霉烯类美罗培南美罗培南没有脱氢肽酶-I抑制剂无论CRRT的模式如何，美罗培南的剂量能够提供合适的谷浓度（4 mg/L）如果微

14、生物对美罗培南高度敏感，的较低剂量也适用内酰胺类内酰胺类 内酰胺酶抑制剂复合制剂内酰胺酶抑制剂复合制剂哌拉西林-他唑巴坦哌拉西林能被所有的CRRT方法清除在接受CRRT治疗时，他唑巴坦的蓄积浓度和哌拉西林的浓度相关 哌拉西林选择最佳剂量时需要考虑其限制因素哌拉西林选择最佳剂量时需要考虑其限制因素对于目前市场上的三种-内酰胺酶抑制剂复合制剂（氨苄西林-舒巴坦、替卡西林-克拉维酸和哌拉西林-他唑巴坦）仅哌拉西林-他唑巴坦在接受CRRT的病人中有充分的临床资料内酰胺类内酰胺类 内酰胺酶抑制剂复合制剂内酰胺酶抑制剂复合制剂哌拉西林-他唑巴坦接受CRRT治疗的病人，哌拉西林-他唑巴坦的剂量提供的谷浓度对

15、多数敏感菌在绝大多数给药间歇中都能超过MIC内酰胺类内酰胺类 内酰胺酶抑制剂复合制剂内酰胺酶抑制剂复合制剂哌拉西林-他唑巴坦 对于接受CVVHD或CVVHDF的病人，在治疗相对耐药菌（如铜绿假单胞菌）时，可考虑增加剂量至 对于接受CVVH治疗无残余肾功能的病人，在延长哌拉西林-他唑巴坦的治疗时，他唑巴坦是否蓄积及其毒性尚不明确在上述患者中，建议单独改变哌拉西林的剂量以避免他唑巴坦蓄积引起的潜在毒性内酰胺类内酰胺类 头孢菌素和氨曲南头孢菌素和氨曲南头孢唑林、头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟和氨曲南均经肾脏排泄，因而在肾功能不全患者中有蓄积药物清除率与肾功能成比例关系对于接受间歇性血液透析的病人需要延

16、长给药间歇内酰胺类内酰胺类 头孢菌素和氨曲南头孢菌素和氨曲南头孢唑林、头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟和氨曲南CRRT对大多数药物的清除率较好对于接受对于接受CRRT治疗的病人，需要增加给药次数来保治疗的病人，需要增加给药次数来保证足够的治疗浓度证足够的治疗浓度内酰胺类内酰胺类 头孢菌素头孢菌素头孢吡肟头孢吡肟 间断透析，在整个用药期间都维持治疗浓度，无需调整剂量头孢吡肟肟对多数CVVH治疗者的适合剂量为对CVVHD或CVVHDF治疗者的适合剂量可达目前还没有关于头孢唑啉、头孢噻肟或氨曲南在CRRT中的研究关于上述药物，它们的药代动力学和分子特征很相似，因此推荐剂量可以参考其他头孢菌素内酰胺类内酰

17、胺类 头孢菌素头孢菌素氟喹诺酮类氟喹诺酮类ICU病人因氟喹诺酮在体内的分布发生变化，清除率也减少，使优化剂量变得很难做到CRRT的应用使药物剂量难以掌握许多研究证实，CRRT对氟喹诺酮的清除很少氟喹诺酮类氟喹诺酮类 环丙沙星环丙沙星药物说明书推荐在肌酐清除率30 mL/min的患者，环丙沙星的剂量为接受CRRT治疗的危重患者中，的剂量更佳如果仅使用环丙沙星抗革兰阴性菌，特别是铜绿假单胞菌，需增大环丙沙星的剂量许多证据表明，对于接受CAVHD治疗的重症病人，药物说明书提供的环丙沙星推荐剂量有时不能达到目标AUC:MIC值氨基糖苷类氨基糖苷类预估氨基糖苷类剂量的两个重要药代动力学参数：分布容积分布

18、容积清除率清除率分布容积用以预估给药剂量药物清除率用以预估给药间隔氨基糖苷类氨基糖苷类分布容积对药物剂量的影响病人因素CRRT机械因素重症病人CRRT分布容积显著增大分布容积增大首次负荷剂量后药物浓度低于治疗所需浓度CRRT机械因素的影响在这个机制中是可控的控制CRRT机械因素产生的变量恒定，氨基糖苷类的清除也趋向稳定目前的血滤器去除氨基糖苷类药物的速率： 相当于当肌酐清除率为10-40ml/min时的清除率 相当于氨基糖苷类半衰期为6-20h典型的用药间隔为半衰期的3倍，即：18-60h实际上多数接受CRRT治疗的病人，所以给药间隔可以为24h、36h和48h氨基糖苷类氨基糖苷类清除率对给药

19、间隔的影响氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类革兰阳性菌增革兰阳性菌增效，剂量效，剂量革兰阴性菌感染革兰阴性菌感染负荷剂量负荷剂量维持剂量维持剂量庆大霉素庆大霉素1 mg/kg q24-36h3 mg/kg2 mg/kg q24-48h妥布霉素妥布霉素不适用3 mg/kg2 mg/kg q24-48h阿米卡星阿米卡星不适用10 mg/kg7.5 mg/kg q24-48h氟康唑氟康唑 80%的氟康唑以原形经肾脏排泄，肾功能不全患者可发生蓄积 CVVHD和CVVHDF对氟康唑的清除良好，相当于甚至超过肾功能正常者 随着对唑类耐药念珠菌的出现，建议采用常规的药敏试验指导抗真菌药物的选择和使用氟

20、康唑氟康唑 氟康唑的经验性治疗剂量为： 如果病原体不是克鲁念珠菌或光滑念珠菌，且氟康唑MIC8 mg/LCVVHD或CVVHDF：800 mg q24hCVVH： 400 mg q24hCVVHD或CVVHDF：400 mg q24hCVVH： 200 mg q24h伊曲康唑和伏立康唑有口服和针剂两种剂型伊曲康唑和伏立康唑的静脉制剂中有环糊精 环糊精经肾脏清除，当肾功能不全时会发生蓄积 环糊精在体内蓄积的临床意义目前尚不清楚伊曲康唑和伏立康唑伊曲康唑和伏立康唑 对于肌酐清除率 30ml/min的病人不建议静脉使用伊曲康唑 对于肌酐清除率 50ml/min的病人不建议静脉使用伏立康唑 对于采用任

21、何模式的肾脏替代疗法的病人都不建议静脉使用伊曲康唑或伏立康唑伊曲康唑和伏立康唑伊曲康唑和伏立康唑 尽管对于接受CRRT治疗的病人，使用三唑类药物的资料很少，但是使用口服剂型是可行的 根据伊曲康唑和伏立康唑的药代动力学资料，对于接受CRRT的病人不需要减少伊曲康唑或者伏立康唑的口服剂量伊曲康唑和伏立康唑伊曲康唑和伏立康唑两性霉素B是大分子，当两性霉素B与脂肪组织结合时，产物的分子量更大两性霉素B能迅速而广泛地分布于组织中接受接受CRRT治疗的病人，不需要调整两性霉素治疗的病人，不需要调整两性霉素B的的剂量剂量抗真菌药物抗真菌药物 两性霉素两性霉素B药物药物剂量，肾脏替代治疗的类型剂量，肾脏替代治疗的类型 CVVH CVVHD或或CVVHDF 氨苄西林氨苄西林-舒巴坦舒巴坦3 g q12h3 g q8h哌拉西林哌拉西林-他唑巴坦他