氨基酸、多肽及蛋白质类药物

1、氨基酸、多肽及蛋白质类药物氨基酸、多肽及蛋白质类药物山东药品食品职业学院张慧婧第一部分 氨基酸、多肽及蛋白质基本知识一、蛋白质基本知识蛋白质是一切生命的物质基础，是生物体的重要组成成分之一。无论是病毒、细菌、寄 生虫等简单的低等生物，还是植物、动物等复杂的高等生物，均含有蛋白质。蛋白质占人体 重量的16%-20%约达人体固体总量的45%肌肉、血液、毛发、韧带和内脏等都以蛋白质 为主要成分的形式存在；植物体内蛋白质含量较动物偏低，但在植物细胞的原生质和种子中 蛋白质含量较咼，如大豆中蛋白含量约为 38%而黄豆中咼达40%微生物中蛋白质含量也很 高，细菌中的蛋白质含量一般为50%-80%干酵母中蛋

2、白质含量也高达46. 6%病毒除少量 核酸外几乎都由蛋白质组成，疯牛病的病原体朊病毒仅由蛋白质组成。这些不同种类的蛋白质，具有独特的生物学功能，几乎参与了所有的生命现象和生理过 程，可以说一切生命现象都是蛋白质功能的体现。1 生物催化作用作为生命体新陈代谢的催化剂一一酶，是被认识最早和研究最多的一大类蛋白质，它的 特点是催化生物体内的几乎所有的化学反应。 生物催化作用是蛋白质最重要的生物功能之一。 正是这些酶类决定了生物的代谢类型，从而才有可能表现出不同的各种生命现象。2 结构功能第二大类蛋白质是结构蛋白，它们构成动、植物机体的组织和细胞。在高等动物中，纤 维状胶原蛋白是结缔组织及骨骼的结构蛋

3、白，a -角蛋白是组成毛发、羽毛、角质、皮肤的结构蛋白。丝心蛋白是蚕丝纤维和蜘蛛网的主要组成成分。膜蛋白是细胞各种生物膜的重要成 分，它与带极性的脂类组成膜结构。3. 运动收缩功能另一类蛋白质在生物的运动和收缩系统中执行重要功能。肌动蛋白和肌球蛋白是肌肉收 缩系统的两种主要成分。细菌的鞭毛或纤毛蛋白同样可以驱动细胞作相应的运动。4. 运输功能有些蛋白质具有运输功能，属于运载蛋白，它们能够结合并且运输特殊的分子。如脊椎 动物红细胞中的血红蛋白和无脊椎动物的血蓝蛋白起运输氧的功能，血液中的血清蛋白运输 脂肪酸，B -脂蛋白运输脂类。许多营养物质（如葡萄糖、氨基酸等）的跨膜输送需要载体蛋 白的协助，

4、细胞色素类蛋白在线粒体和叶绿体中担负传递电子的功能。5. 代谢调节功能执行该功能的主要是激素类蛋白质，如胰岛素可以调节糖代谢。细胞对许多激素信号的 响应通常由GTP吉合蛋白（GS白）介导。6. 保护防御功能细胞因子、补体和抗体等是参与机体免疫防御和免疫保护最为直接和最为有效的功能分 子，其化学本质大都为蛋白质，免疫细胞因子、补体和抗体等目前也已用于免疫性疾病和一 些非免疫性疾病的预防和治疗。7. 其他功能在动、植物中有些蛋白质主要是作为营养贮藏物，如植物种子中的谷蛋白、动物的卵清 蛋白及牛奶中的酪蛋白等。还有一些蛋白质具有特殊的功能，如一种非洲植物中产生的蛋白 质具有浓郁的甜味，称为应乐果甜蛋

5、白；一些南极鱼类的血浆中含有抗冻蛋白，可以防止血 液在极低温度下冻结。不同来源的蛋白质其分子大小可能不同，但是其元素组成、数量却大致相似。除了含有 碳、氢、氧、氮元素外，大部分还含有硫。有些蛋白质还含有其他元素，特别是磷、铁、锌 及铜。多数蛋白质含氮量相对固定，约为16%这是蛋白质的一个重要特点。因为氮元素容易通过凯氏定氮法进行测定，故蛋白质的含量可以由氮的含量乘以 6.25（ 100/16）计算得到。二、氨基酸基本知识蛋白质的相对分子质量非常大，但是在酸、碱或酶的作用下可以被逐渐降解成相对分子 质量的肽段，最终生成a -氨基酸，因此a -氨基酸是蛋白质分子组成的基本单位。氨基酸是指含有氨基的

6、羧酸，通常由 5种元素组成，即碳、氢、氧、氮和硫。在自然界 中，已经发现的氨基酸种类非常多，但其中常见的组成蛋白质的氨基酸只有20种，除甘氨酸外均为L- a -氨基酸，其中脯氨酸是一种L- a -亚氨基酸。甲硫氨酸、缬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、色氨酸、苏氨酸人体不能 合成或合成速度不足以满足人体需要，必须由体外补充，称为必需氨基酸。另外，精氨酸和 组氨酸人体虽能合成，但通常不能满足正常的需要，或疾病时也需额外供给，因此，又被称 为半必需氨基酸或条件必需氨基酸。婴幼儿生长期精氨酸和组氨酸是必需氨基酸。人体对必 需氨基酸的需要量随着年龄的增加而下降，成人比婴儿显著下降。氨基酸的主要

7、作用：1. 合成蛋白质蛋白质在胃肠道经多种消化酶作用， 分解为低分子的多肽或氨基酸后，在小肠内被吸收， 沿肝门静脉进入肝脏。一部分氨基酸在肝脏内进行分解或合成蛋白质；另一部分氨基酸继续 伴随血液分布到各个组织器官，合成各种特异性的组织蛋白。在正常情况下氨基酸进入血液 速度与其输出速度几乎相等，正常人血液中动态氨基酸含量相当恒定。2. 氮平衡作用每日膳食中蛋白质的质和量适宜时，摄入的氮量与由粪、尿和皮肤排出的氮量相等，称 之为氮总平衡，实际上是蛋白质和氨基酸之间不断合成与分解的平衡。3. 转变为糖或脂肪氨基酸分解代谢后的a -酮酸，可以再次合成氨基酸、转化为糖或脂肪，或者进入三羧 酸循环彻底氧化

8、分解。4参与酶、激素及部分维生素的组成酶的本质是蛋白质（氨基酸构成），如淀粉酶、胃蛋白酶、胆碱酯酶、碳酸酐酶、转氨酶 等。含氮激素的成分是蛋白质或其衍生物，如生长激素、促甲状腺激素、肾上腺素、胰岛素、 促肠液激素等。有的维生素是由氨基酸转变或与蛋白质结合存在。三、多肽基本知识多肽是a 氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，它也是蛋白质水解的中间产物。由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做二肽，同理类推还有三肽、四肽、五肽等，一 直到九肽。通常由10100个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫多肽；也有文献把由210个氨基酸组成的肽称为寡肽（小分子肽），1050个氨基酸组成的肽称为多肽，由 50个

9、 以上的氨基酸组成的肽就称为蛋白质。通常来说蛋白质具有更复杂的空间结构，蛋白质由一 条或两条以上多肽组成的大分子，其结构分为一级、二级、三级、四级。而多肽只能是一条 肽链，通常也就是二级结构。习惯上将胰岛素（51个氨基酸组成，分子量 5733）视为多肽 和蛋白质的界限。目前生物医学在人体中已发现了 1000多种具有活性的多肽，仅脑中就存在近 40种，它 们在生物体内的浓度很低，但生理活性很强，在神经、内分泌、生殖、消化、生长等系统中 发挥着不可或缺的生理调节作用。人们比较熟悉的有谷胱甘肽（3肽）、催产素（9肽）、加压素（9肽）、脑啡肽（5肽）、B -内啡肽（31肽）、P物质（10肽）等。第二部

10、分氨基酸类药物一、氨基酸类药物的分类氨基酸是构成蛋白质的基本单位，是具有高度营养价值的蛋白质的补充剂，广泛应用于 医药、食品、动物饲料和化妆品的制造。氨基酸在医药上主要用来制备复方氨基酸输液，也 可用作治疗药物和用于合成多肽类药物。目前用作药物的氨基酸有 100多种。1. 治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物主要有谷氨酸及其盐酸盐、谷氨酰胺、乙酰谷氨酰胺铝、甘氨酸及其铝盐、磷酸甘氨酸2. 治疗肝病的氨基酸及其衍生物主要有精氨酸盐酸盐、谷氨酸钠、甲硫氨酸、瓜氨酸等。3. 治疗脑及神经系统疾病的氨基酸及其衍生物主要有谷氨酸钙盐及镁盐、氢溴酸谷氨酸、色氨酸、5-羟色氨酸及左旋多巴等。4. 用于肿瘤治疗的

11、氨基酸及其衍生物主要有偶氮丝氨酸、氯苯丙氨酸、磷天冬氨酸及重氮氧代正亮氨酸等。5. 其他氨基酸药物的临床应用天冬氨酸的钙、镁盐可用于缓解疲劳，治疗低钾症心脏病、肝病、糖尿病等。组氨酸可 扩张血管、降低血压，可用于心绞痛和心功能不全等疾病的治疗。二、氨基酸类药物的生产氨基酸的一般生产方法有水解法、微生物发酵法、化学合成法以及酶合成法等。除酪氨 酸、胱氨酸、羟脯氨酸用水解法外，其他氨基酸已采用产量大、成本低、现代化水平高的发 酵法和化学合成法生产，也采用前体发酵和酶合成法。1. 水解法水解法是最早发展起来的生产氨基酸的基本方法。它是以蛋白质为原料，经酸、碱或蛋 白质水解酶水解后，再分离纯化各种氨基

12、酸的工艺过程，分酸水解法、碱水解法和酶水解法2. 微生物发酵法最早应用微生物发酵法制造氨基酸始于1956年，采用淀粉作原料，直接发酵获得了谷氨 酸。到了 20世纪60年代初期，阐明了氨基酸生物合成路线及其代谢调节机制以后，用营养缺陷型和抗代谢类似物育种新方法，有目的地增育产酸率高的新菌种，是氨基酸发酵的第二个 突破。很多国家都纷纷研究并实现工业化生产，现已有多种氨基酸可以用发酵法生产或试生 产，如赖氨破、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、组氨 酸、精氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、丙氨酸等。3. 化学合成法氨基酸都是低分子化合物，采用化学合成手段制造氨基酸占有一定的地位，特

13、别是以石 油化工产品为原料时，成本低，适合工业化生产。但是化学合成制造的氨基酸都是DL型消旋体，需要进行拆分才能得到L型产品。化学合成方法具有收率高、 成本低和周期短的优点，可 采用多种原料和多条路线。生产的品种有甲硫氨酸、甘氨酸、色氨酸、苏氨酸，谷氧酸、赖 氨酸、苯丙氧酸、丙氨酸等。4. 酶合成法酶合成法是以化学合成法配制基质，利用酶促反应（即酶的水解、裂解、合成作用）直 接制备各种氨基酸，特别是固定化酶和固定细胞等技术的迅速发展，解决了酶合成法中较为 突出的缺点，从而促进了在生产实际中的应用。三、典型氨基酸类药物（一）单一氨基酸制剂1. 用于肝脏疾病的氨基酸治疗肝病的氨基酸有精氨酸盐酸盐、

14、磷葡精氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸钠、蛋氨 酸、乙酰蛋氨酸、赖氨酸盐酸盐及天冬氨酸等。蛋氨酸和乙酰蛋氨酸是体内胆碱合成的甲基供体，可促进磷脂酰胆碱的合成，用于慢性 肝炎、肝硬化、脂肪肝、药物性肝障碍的治疗。常见药品甲硫氨酸片成份：甲硫氨酸。功能主治：用于脂肪肝，以及酒精和磺胺等药 物引起的肝损害。不良反应：可引起恶心、呕吐及精神障碍。精氨酸能在人体内参与鸟氨酸循环，促进尿素的形成，使人体内产生的氨经鸟氨酸循环 变成无毒的尿素，并通过尿液排出，从而降低血氨浓度。本品有较高浓度的氢离子，有助于 纠正肝性脑病时的酸碱平衡。2. 用于消化道疾病的氨基酸此类氨基酸及其衍生物有谷氨酸及其盐酸盐、谷氨酰胺

15、、乙酰谷酰胺铝、甘氨酸及其铝盐、硫酸甘氨酸铁、组氨酸盐酸盐等。谷氨酸、谷氨酰胺、乙酰谷酰胺铝主要通过保护消化道或促进黏膜增生，而达到防治综 合性胃溃疡病、十二指肠溃疡、神经衰弱等疾病的作用。甘氨酸及其铝盐、谷氨酸盐酸盐主要是通过调节胃液酸碱度实现治疗作用 常见药品甘氨酸碳酸钙胶囊成份：本品复方制剂，其组份为：每粒含甘氨酸60mg碳酸钙140mg功能主治：本品为抗酸药。用于治疗胃酸、 胃痛、胃胀、急慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡。注意事项：1.心肾功能不全患者慎用；2.与 噻嗪类利尿药合用，可增加肾小管对钙的重吸收； 3.长期大量用药定期测血钙浓度。3. 用于脑病的氨基酸谷氨酸可被脑组织氧化，能作为

16、脑组织的“能源”，是脑组织代谢作用较活跃的成分， 故 用来作为神经衰弱患者的中枢神经及大脑皮质的补剂，有改善神经系统功能的作用。丫 -氨基丁酸（丫 -氨酪酸）是中枢神经突触的抑制性递质，能激活脑内葡萄糖代谢，促 进乙酰胆碱合成。恢复脑细胞功能并有中枢性降血压作用，用于治疗记忆障碍、语言障碍、 脑外伤后遗症等。左旋多巴（3-羟基-L-酪氨酸），临床用于震颤性麻痹，亦用于一氧化碳中毒、锰中毒、缺多巴胺的神经传导系统失常症。另外，由于抑制垂体促乳腺分泌，亦用于晚期乳腺癌常见药品复方氨基丁酸维E胶囊成份：本品为复方制剂，其主要组份为丫 -氨基 丁酸、氯化胆碱、谷维素、维生素 E、维生素B、烟酸、三七粉

17、、丹参浸膏、刺五加浸膏、 石菖蒲浸膏4. 用于心血管病的氨基酸天冬氨酸又称门冬氨酸，分子中含两个羧基和一个氨基，属酸性氨基酸，广泛存在于所 有蛋白质中。天冬氨酸是草酰乙酸前体，在三羧酸循环、鸟氨酸循环及核苷酸合成中都起重 要作用。它对细胞亲和力很强，可作为载体使钾离子、镁离于易于进入胞浆和线粒体内，以 维持神经组织、心肌、平滑肌等细胞的正常兴奋性和内环境的稳定。向心肌输送电解质，促 进肌细胞去极化，维持心肌收缩能力，同时可降低心肌耗氧量，在冠状动脉循环障碍引起缺 氧时，对心肌有保护作用。天冬氨酸参与鸟氨酸循环，促进尿素生成，降低血液中氨和二氧 化碳含量，增强肝脏功能。5. 用于呼吸系统的氨基酸

18、半胱氨酸及其衍生物可作为粘液溶解性祛痰剂。,常见药品乙酰半胱氨酸颗粒成份：本品每包含乙酰半胱氨酸 0.1克。适应症：适用于慢性支气管炎等咳嗽有粘痰 而不易咳出的患者。不良反应：1.对呼吸道黏膜有刺激作用，故 有时引起呛咳或支气管痉挛。2.水溶液中有硫化 氢的臭味，部分病人可引起恶心、呕吐、流涕、 胃炎等。3.偶可引起咯血。6. 用于肿瘤治疗的氨基酸氨基酸衍生物已广泛用作抗肿瘤药物，其应用形式有：（1） 作为抗肿瘤药物的载体增加药物的溶解性，如苯丙氨酸芥子气，L-缬氨酸、L-谷 氨酸、L-赖氨酸与苯二胺氮芥共结合物。（2） 作为肿瘤细胞所需氨基酸的结构类似物抑制细胞增殖，如S-氨甲酰-L-半胱氨

19、酸。（3） 作为酶抑制剂中断嘧啶核苷酸的合成途径，如N-磷酸乙酰-L-天门冬氨酸是一个天 门冬氨酸转氨甲酚基酶的过渡状况抑制剂，利用这个抑制剂可中断嘧啶核苷酸的合成途径达到抗肿瘤目的。（4）作为使癌细胞逆转的氨基酸衍生物，提高对肿瘤细胞的靶向性等。现已发现偶氮丝氨酸、E-羟基甘氨酸、N-甲基酪氨酸、N-氮乙基胺基-L-苯丙氨酸等抗肿瘤活性大于自力霉（二）复方氨基酸制剂成人必需氨基酸的需求量约为蛋白质需求量的20%- 37%中国肠外肠内营养学分会指南建议健康成人氨基酸基本需要量是一日0.81.0g/kg ,在严重分解代谢、明显的蛋白质丢失或重度营养不良时需要适当加一些补充量。如无特殊代谢情况的限

20、制，可选用所含氨基酸种 类完整的平衡型氨基酸溶液。对于需要肠外营养支持的重症患者，推荐在肠外营养配方中添 加谷氨酰胺双肽。目前作为药用的氨基酸有100多种，其中包括构成蛋白质的氨基酸 20种和构成非蛋白质的氨基酸100多种氨基酸按照一定比例配成复方氨基酸注射液，可用于维持 营养需求和疾病的治疗。1. 平衡型氨基酸制剂（包括成人型和小儿型）平衡型氨基酸制剂在能量供应充足的情况下，可进入组织细胞，参与蛋白质的合成代谢，获得正氮平衡，并生成酶类、激素、抗体、结构蛋白，促进组织愈合，恢复正常生理功能， 临床用于改善外科手术前后病人的营养状态，可行周围静脉输注或经中心静脉输注。如复方 氨基酸注射液（18

21、AA 18AA-I、18AA-II、18AA-III、18AA-IV、18AA V）、小儿复方氨基酸 注射液（18AA-I、18AA-II、等，含有人体所需的大多数氨基酸，包括必需氨基酸和非必需 氨基酸，其生物利用度高，适用于肝、肾功能正常的病人。小儿用氨基酸输液为静脉用完全 胃肠外营养输液，能提供足量的必需氨基酸（约占氨基酸总量的40%，同时富含婴幼儿体内不能合成的酪氨酸、胱氨酸（或半胱氨酸）、精氨酸和组氨酸，可为机体提供充足的合成蛋白 质的基本物质，临床使用能有效地促使小儿血浆氨基酸组成达到健康生长小儿食乳后的水平， 纠正由创伤、手术或消化道疾病引起的负氮平衡，促进伤口愈合，增加体重等。常

22、见药品复方氨基酸胶囊（8-11）成份：本品为复方制剂，其组分为：8种人体 必需氨基酸和11种维生素适应症：用于各种疾病所致的低蛋白血症的辅助治疗，如：慢性肝病、肝硬化或肾病所致的低蛋白血症；外科术后或恶性肿瘤所致负氮平衡和低蛋_ -2. 治疗型氨基酸制剂肝病适用型氨基酸制剂，如复方氨基酸注射液（3AA 6AA 20AA等。肝病氨基酸输液 中富含支链氨基酸，能调节血浆支链氨基酸/芳香族氨基酸的比例。肝脏是机体分解、转化各 种氨基酸最重要器官，除支链氨基酸外，几乎所有其他氨基酸均主要在肝内进行氧化分解，因此对肝功能不良病人的营养支持方面，氨基酸制剂若选择不当，可导致肝昏迷。目前应用 的一些肝病适用

23、型氨基酸制剂，主要用于肝硬化、重症肝炎和肝昏迷的治疗，但用量偏大时 仍能加重肝昏迷。肾病适用型氨基酸制剂，如复方氨基酸注射液（9AA）等。肾病氨基酸输液系由8种必 需氨基酸和组氨酸构成。在慢性肾衰时，体内大多数必需氨基酸血浆浓度下降，而大多数非 必需氨基酸的血浆浓度正常或升高，因此给予必需氨基酸可使下降的必需氨基酸的血浆浓度 恢复。如同时供给足够能量，可使同化作用加强，蛋白质不被作为能源分解利用，不会产生 或极少产生氮的终末代谢产物，对减轻尿毒症十分有利。临床用于急性和慢性肾功能不全患 者的肠道外支持治疗；大手术、外伤或脓毒血症引起的严重肾功能衰竭； 急慢性肾功能衰竭, 纠正因肾病引起的必需氨

24、基酸不足。 应用此类氨基酸输液的病人应给予低蛋白、 高热量饮食创伤（应激）适用型氨基酸制剂，如复方氨基酸注射液（15AA,富含支链氨基酸，适用于手术前后、严重创伤、烧伤和骨折等。常见药品复方氨基酸口服溶液（14AA）成份：本品为复方制剂，其组分为每瓶含亮氨酸0.688g，异亮氨酸0.563g，缬氨酸0.525g，甘 氨酸0.563g，脯氨酸0.500g，丙氨酸0.481g，赖 氨酸（HCI） 0.476g，精氨酸（碱）0.375g，丝氨酸第三部分多肽和蛋白质类药物一、多肽和蛋白质药物的特点和分类多肽及蛋白质类药物，主要指用于预防、治疗和诊断的多肽和蛋白质类物质的生物药物。多肽作为蛋白质水解的中

25、间产物，是a -氨基酸以肽链连接在一起而形成的化合物，多条多肽链按一定的空间结构结合就构成了蛋白质，而大分子蛋白质也可水解生成多肽。（一）多肽和蛋白质类药物特点1基本原料简单易得多肽和蛋白质类药物主要以20种天然氨基酸为基本结构单元依序连接而得，广泛存在 于生命体中。2. 药效高，副作用低多肽和蛋白质类药物本身是人体内源性物质或针对生物体内调控因子研发而得，通过参 与、介入、促进或抑制人体内或细菌病毒中生理生化过程而发挥作用，具有副作用低、药效 高、针对性强等优点，且不会蓄积于体内而引起中毒。3. 用途广泛，品种繁多多肽和蛋白质类药物是目前医药研发领域中最活跃进展最快的部分，将20种基本氨基酸

26、按不同序列相互连接，可得到品种繁多用于治疗各种类型疾病的多肽和蛋白质类药物。众 多新型多肽和蛋白质类药物在治疗艾滋病、癌症、肝炎、糖尿病、慢性疼痛中效果显著。4. 研发过程目标明确，针对性强借助生命科学领域取得的大量研究成果，包括对各类疾病发病机理的揭示，对体内各种 酶、辅酶、生长代谢调节因子的深入认识，可以针对性开展多肽和蛋白质类药物的研发。（二）多肽类药物的分类主要的多肽类药物有以下几种。1 多肽激素（1）垂体多肽激素 促皮质素（ACTH、促黑激素（MSH、脂肪水解激素（LPH、催产 素（OT、力卩压素（AVP。（2）下丘脑激素 促甲状腺激素释放激素（TRH、生长素抑制激素（GRIF）、促

27、性腺激 素释放激素（IMRH。（3） 甲状腺激素 甲状旁腺激素（PTH、降钙素（CT）o（4）胰岛激素胰高血糖素、胰解痉多肽。（5） 胃肠道激素 胃泌素、胆囊收缩素一促胰酶素（CCPZ）、肠泌素、肠血管活性肽 （VIP）、抑胃肽（GIP）、缓激肽、P物质。（6）胸腺激素 胸腺素、胸腺肽、胸腺血清因子。2 多肽类细胞生长调节因子表皮生长因子（EGF、转移因子（TF）、心钠素（ANP等。3 其他多肽类药物Exendin-d、齐考诺肽等。4 含有多肽成分的其他生化药物骨宁、眼生素、血活素、氨肽素、妇血宁、脑氨肽、蜂毒、蛇毒、胚胎素、助应素、神 经营养素、胎盘提取物、花粉提取物、脾水解物、肝水解物、心

28、脏激素等。（三）蛋白质药物的分类蛋白质药物具体可分为以下几类：1. 蛋白质激素（1）垂体蛋白质激素，包括生长素（GH、催乳激素（PRL、促甲状腺素（TSH、促黄 体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH等。（2） 促性腺激素，包括人绒毛膜促性腺激素（HCG、绝经尿促性腺激素（HMG、血清 性促性腺激素（SGH等。（3）胰岛素及其他蛋白质激素，包括胰岛素、胰抗脂肝素、松弛素、尿抑胃素等。2. 血浆蛋白质主要包括：白蛋白、纤维蛋白溶酶原、血浆纤维结合蛋白（FN、免疫丙种球蛋白、抗淋巴细胞免疫球蛋白、Veil s病免疫球蛋白、抗-D免疫球蛋白、抗-HBs免疫球蛋白、抗血 友病球蛋白、纤维蛋白原、抗凝血酶

29、川、抗凝血因子毗、抗凝血因子区等。3. 蛋白质类细胞生长调节因子主要包括：干扰素a、B、丫，白细胞介素（IL ）,神经生长因子（NGF,肝细胞生长 因子（HGF,血小板衍生的生长因子（PDGF,肿瘤坏死因子（TNF,集落刺激因子（CSF, 组织纤溶酶原激活因子（tPA）,促红细胞生成素（EPO,骨发生蛋白（BMP等。4. 黏蛋白如胃膜素、硫酸糖肽、内在因子、血型物质 A和B等。5. 胶原蛋白女口明胶、氧化聚合明胶、阿胶、新阿胶、冻干猪皮等。6. 碱性蛋白质如硫酸鱼精蛋白等。7. 蛋白酶抑制剂如胰蛋白酶抑制剂、大豆胰蛋白酶抑制剂等。8. 植物凝集素如植物血球凝集素（PHA、刀豆蛋白A等。二、多肽

30、和蛋白质类药物的生产方式多肽及蛋白质类药物主要来源于动物、植物和微生物，多从天然生物材料中，经提取、 纯化等工艺制得。但随着基因工程技术的发展，已有多种多肽和蛋白质采用基因工程菌或转 基因动植物生产。（一）化学合成法化学合成法是把氨基酸按一定的顺序排列起来，利用氨基和羧基的脱水形成肽键，进而 形成我们所需要的结构。1953年，人类化学合成了具有生物活性的多肽催乳素，1965年，我国又率先合成了蛋白质一一牛胰岛素。经过半个多世纪的发展，目前已采用专门的化学合 成仪，利用多种方式（如液相合成、固相合成、同/液合成相结合以及片段连接等）进行多肽 蛋白质类药物的研制开发。特别是含有非天然氨基酸的蛋白质

31、（如翻译后修饰蛋白质、修饰 有探针分子的蛋白质等）难以通过生物表达来获取，必须使用化学方法来合成。但目前化学 合成法步骤麻烦、成本较高，难以工业化生产。（二）直接提取法直接提取法是从动物、植物原料中，将多肽或蛋白质提取出来，再进行分离纯化的过程。 该方法是最早使用的方法，也是目前生产多肽蛋白质药物的重要方法。1. 原料多肽蛋白质药物的主要原料是动物脏器，如丘脑、脑垂体、胰腺、甲状旁腺、甲状腺、 胸腺、胃肠道。原料的种属、发育状态、生物状态等对产品的质量、产量和成本都有着重要 的影响。2. 提取与纯化提取的总体要求是最大限度地把有效成分提出来，关键是溶剂的选择。提取的溶剂随药 物的性质而异，如白

32、蛋白可以用水来提取，为做到重复性较强，以较稀的缓冲液为宜；胰岛 素则用50%勺乙醇提取。提取一般都在较低温度下如 0C左右进行，个别的需适当提高温度， 但要注意温度高会引起变性。纯化就是将某种蛋白质与其他蛋白质杂质分离开来。纯化方法需利用分离形状与相对分 子质量大小、电离性质、溶解度及生物功能的专一性差别，使用沉淀、层析、膜分离等多种 技术使蛋白质达到药用质量标准。（三）基因工程法基因工程技术就是将重组对象的目的基因插入载体，拼接后转入新的宿主细胞，构建成 工程菌（或细胞），实现遗传物质的重新组合，并使目的基因在工程菌内进行复制和表达的技 术。基因工程技术是制备多肽和蛋白质药物的重要方法。利用

33、基因工程技术制备蛋白质类药 物的主要程序是：发现具有药物作用特性和活性的目的蛋白；分离或合成相关基因； 将该基因导入合适的载体（质粒、病毒等）中并转人宿主细胞；构建能表达产生目的蛋白的 菌种库或细胞库；扩大规模，应用生物反应器或发酵罐或细胞培养制造目的蛋白。目前经批准的重组蛋白类药物，按照结构可分为三类：与人完全相同的多肽和蛋白质。 与人密切相关但不同的多肽和蛋白质，在氨基酸序列上或翻译后修饰上有差异。与人相 关较远或无关的多肽和蛋白质，如具有调节活性，但和已知的人多肽和蛋白质没有同源性的 多肽和蛋白质、双功能的融合蛋白、经蛋白质工程改造和模拟的活性蛋白。三、典型多肽和蛋白质类药物（一）多肽类

34、典型药物1降钙素降钙素是由甲状腺内的滤泡旁细胞（C细胞）分泌的一种调节血钙浓度的多肽激素，具 有抑制破骨细胞活力，阻止钙从骨中释出，降低血钙的功能。临床用于骨质疏松症、甲状旁 腺机能亢进、婴儿维生素D过多症、成人高血钙症、畸形性骨炎等，还用于诊断溶骨性病变、 甲状腺的髓细胞癌和肺癌。最近有报道降钙素还能抑制胃酸分泌，可治疗十二指肠溃疡。制造降钙素的原料主要有猪甲状腺和鲑、鳗的心脏或心包膜等。降钙素的生产方法主要 是提取法，化学合成法和基因工程技术制备降钙素也已获成功。临床应用的降钙素可来自鲑 鱼（鲑降钙素，密钙息）、鳗鱼（依降钙素为合成鳗降钙素，益钙宁）、猪（猪降钙素）、人等。 来源不同的降钙

35、素，其结构中氨基酸的顺序不同，活性亦异。鲑鱼中获得的降钙素对人的降 钙作用比从其他哺乳动物中分离出的降钙素要高 2050倍。常见药品鮭鱼降钙素喷鼻剂活性成份：鮭鱼降钙素（32个氨基酸单链组 成）性状：本品在耐压容器中的药液为无色的澄 明液体，揿压阀门，药液即呈雾状喷出。适应症：骨质疏松症：早期和晚期的绝经后骨质疏松症；老年性骨质疏松症；继发性骨质疏松症，例如继发于皮质激素治疗或制动。为防止2.胸腺激素动物胸腺中有多种多肽类激素，总称为胸腺激素。胸腺素，是从小牛、猪等动物胸腺中提取的第五种组分。 由4050种多肽组成的混合物， 现在不仅可人工合成，而且已成功地利用基因工程通过大肠杆菌生产。 胸腺

36、素为免疫调节剂， 临床主要用于以下方面的治疗：原发性和继发性免疫缺陷病，如反复上呼吸道感染等； 自身免疫病，如肝炎、肾病、红斑狼疮、类风湿关节炎、重症肌无力等；变态反应性疾病， 如支气管哮喘等；细胞免疫功能减退的中年人和老年人疾病，并可抗衰老；肿瘤的辅助 治疗。胸腺肽，从冷冻的小牛（猪、羊）胸腺中，经提取、部分热变性、超滤等工艺过程制备 出的一种具有高活力的混合肽类药物制剂。胸腺肽可调节细胞免疫功能，有较好的抗衰老和抗病毒作用，适用于原发和继发性免疫缺陷病以及因免疫功能失调所引起的疾病，对肿瘤有 很好的辅助治疗效果。也用于再生障碍性贫血、急慢性病毒性肝炎等的治疗，无过敏反应和 不良的副作用。胸

37、腺五肽，由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸五种氨基酸组成的胸腺生 成素II的有效部分。胸腺生成素II是从胸腺激素中分离出来的单一多肽化合物，由 49个氨基 酸组成，而其中由5个氨基酸组成的肽链片段，却有着与胸腺生成素 II相同的全部生理功能， 所以就把这个五肽片段称为胸腺五肽。胸腺五肽可诱导T细胞分化，增强巨噬细胞的吞噬功能， 增加干扰素产生量。可用于恶性肿瘤病人放化疗后，免疫功能损伤者；乙型肝炎的治疗；重 大外科手术及严重感染；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，红斑狼疮；U型糖尿病、更 年期综合征；年老体衰免疫功能低下者。胸腺肽a 1胸腺肽a 1是由胸腺素组分5 （TF-5）中分离

38、纯化出的一种小分子生物活性 多肽，由28种氨基酸排列而成，分子量3108.37，其含量约占TF-5的0.6%,具有较高的免 疫增强活性。表1胸腺肽注射液、胸腺五肽和胸腺肽a 1的比较项目胸腺肽注射液胸腺五肽胸腺肽a 1主要成份为动物胸腺提 取物，化学结 构式不明确为人工合成的结构、化学式 胸腺五肽，化 明确的28个氨 学结构式明确基酸组成有效成份明有效成份含量有效成份含量 随批量不同而 变化。有效成份含量 稳定，为动物 胸腺提取物的84-102 倍确。分子量3108.37 ;纯品胸腺肽a 1免 疫学活性是市 售胸腺肽的2000-3000 倍生产方式及标准产品不是单一 化合物，有效 成份用效价表

39、 示（单位）。原料药为人工 合成的胸腺五 肽，采用固相 合成法制成，纯度高（99%以 上），含量稳采用国际上先 进的多肽固相 合成法合成， 经液相色谱分 离纯化、精制 而成。原料及 制剂均按GMP 要求生产副作用有大分子蛋白不含有致敏蛋为化学单体化质，病人有可 能有过敏反应，一般要求 先作皮试。白质，无过敏 反应，不需要 做皮试。合物，不存在 异原蛋白，无 过敏反应，使 用前无需皮试，安全方便, 未发现毒副作 用3.促皮质激素促皮质激素（ACTH是从腺垂体前叶中提取的一种含 39个氨基酸残基的直链多肽，可被 胃蛋白酶水解。本品是维持肾上腺正常形态和功能的重要激素，能使肾上腺皮质增生，刺激 肾上

40、腺皮质制造并释放糖皮质激素进入血液循环而显效。临床用于治疗胶原病（包括风湿性 关节炎、红斑狼疮、干癣等），也用于过敏症（如严重哮喘、药物过敏、荨麻疹等）。还可用 于诊断试剂，诊断垂体和肾上腺皮质功能。（二）蛋白质类典型药物1.白蛋白白蛋白又称清蛋白，是人血浆中含量最多的蛋白质，约占总蛋白的55%从人血浆中分离的白蛋白有两种制品：一种是从健康人血浆中分离制得的，称人血白蛋白；另一种是从健 康产妇胎盘血中分离制得的，称胎盘血白蛋白。白蛋白制剂为淡黄色略稠的澄明液体或白色 疏松状（冻于）固体。人血白蛋白的主要功能是维持血浆胶体渗透压，临床上用于失血性休 克、严重烧伤、低蛋白血症等的治疗。2.干扰素干

41、扰素系指由干扰素诱生剂诱导有关生物细胞所产生的一类高活性、多功能的诱生蛋白 质。这类蛋白质从细胞中产生和释放之后，作用于相应的其他同种生物细胞，并使其获得抗 病毒和抗肿瘤等多方面的“免疫力”。按照结构和来源方面的差异，可将干扰素分为 3类，即 a -干扰素、B -干扰素、丫 -干扰素。干扰素按其作用被归到细胞激素（cytokine ）或细胞生长调节因子一类。干扰素作为人体防御系统的重要组成，其作用有：抑制病毒等细胞内微生物的增殖； 抗细胞增殖；通过作用于巨噬细胞、NK细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞而进行免疫调节；改变细胞表面的状态，使负电荷增加，组织相容性抗原表达增加；增加细胞对双链DNA的敏感

42、性。研究表明，a -干扰素可抗艾滋病病毒、肝炎病毒；B -干扰素能有效地治疗病毒引起的带状疱疹，对乳腺癌、肾细胞癌、恶性黑色素瘤等也有一定的作用；三类干扰素联合 应用于抗肿瘤方面的研究正在进行之中。干扰素主要用于：病毒性疾病，如普通感冒、疱疹性角膜炎、带状疱疹、水痘、慢性 活动性乙型肝炎；恶性肿瘤，如成骨肉瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、 白血病、肾细胞癌、鼻咽癌等，可获得部分缓解；用于病毒引起的良性肿瘤，控制疾病发 展。3. 胰岛素胰岛素广泛存在于人和动物的胰脏中，正常人的胰脏约含有200万个胰岛，胰脏总质量的1.5%。胰岛由a、B和$三种细胞组成，其中B细胞制造胰岛素，a细胞制

43、造胰高血糖素和 胰抗脂肝素，S细胞制造生长激素抑制因子。胰岛素在 B细胞中开始时是以活性很弱的前体 胰岛素原存在，进而分解为胰岛素进入血液循环，起到调节血糖的作用。临床上主要用于胰 岛素依赖性糖尿病及糖尿病合并感染等疾病的治疗。将人胰岛素基因克隆到大肠杆菌中产生 人胰岛素已产业化，胰岛素的生产不再依赖动物胰脏提取。超短效胰岛素，优泌乐（赖脯胰岛素）和诺和锐（门冬胰岛素）等。注射后1020分钟起效，40分钟为作用高峰，作用持续时间35小时，可餐前注射。短效胰岛素，诺和灵 R、 优泌林R和甘舒霖R等。注射后30分钟开始作用，持续57小时，可用于皮下、肌肉注射及静 脉点滴，一般在餐前30分钟皮下注射。中效胰岛素，诺和灵 N，优泌林N和甘舒霖N。注射后 3小时起效，68小时为作用高峰，持续时间为1416小时，作用持续时间的长短与注射的剂 量有关。长效胰岛素（包括鱼精蛋白锌胰岛素）：如来得时（甘精胰岛素）、诺和平（地特胰 岛素），一般为每日傍晚注射，起效时间为1.5小时，作用可平稳保持22小时左右，且不易发 生夜间低