第三十八章β内酰胺类抗生素β内酰胺类抗生素是一大类化学

1、第三十八章第三十八章 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 -内酰胺类抗生素是一大类化学结构中内酰胺类抗生素是一大类化学结构中包含有包含有-内酰胺环的抗生素。内酰胺环的抗生素。 一、一、- -内酰胺类抗生素的分类内酰胺类抗生素的分类 根据母体根据母体化学结构的差异化学结构的差异，分成三类：，分成三类：（1）含有）含有6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-apa) 的称的称青霉素类；青霉素类；（2）含有）含有7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸(7-aca)的称头的称头孢菌素类；孢菌素类；（3）含有其他一些非典型）含有其他一些非典型-内酰胺的称内酰胺的称非典型非典型-内酰胺类抗生素类。内酰胺类抗生素类。又依据侧

2、链化构、来源、发明年代及抗又依据侧链化构、来源、发明年代及抗菌谱等进行分为：菌谱等进行分为：（一）青霉素类（一）青霉素类1. 天然青霉素类天然青霉素类 青霉素青霉素g（penicillin g，苄青霉素），苄青霉素）2. 半合成青霉素类半合成青霉素类2.1 耐酸青霉素耐酸青霉素 （苯氧青霉素等）（苯氧青霉素等）2.2 耐耐青霉素（异唑青霉素，包括苯唑青霉素（异唑青霉素，包括苯唑青霉素、氯唑青霉素等）青霉素、氯唑青霉素等） 2.3 广谱青霉素类广谱青霉素类（氨苄西林（氨苄西林, ,am-am-picillin picillin 等）等） 2.4 抗铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）广抗铜绿假单胞菌（绿脓杆

3、菌）广谱青霉素类谱青霉素类（羧苄西林，（羧苄西林，carbeni-carbeni-cillincillin 等）等） 2.5 主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素类类 （美西林，（美西林，mecillinammecillinam 等）等）（三）非典型（三）非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素1. 头霉素类（头霉素类（cephamycin)2. 拉氧头孢（拉氧头孢（latamoxef)3. 硫霉素类（硫霉素类（thienamycin)4.-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 （克拉维酸，（克拉维酸，clavulanic acid)5. 单环单环-内酰胺类抗生素（氨曲南，内酰胺类

4、抗生素（氨曲南，aztreonam） 三三. -内酰胺类抗生素的抗菌作用机制、内酰胺类抗生素的抗菌作用机制、影响抗菌作用因素及细菌耐药性影响抗菌作用因素及细菌耐药性 （一）抗菌作用机制及作用特点（一）抗菌作用机制及作用特点 作用机制：作用机制： -内酰胺类抗生素的抗菌作内酰胺类抗生素的抗菌作用机制相似，它们的共同作用位点是细用机制相似，它们的共同作用位点是细菌的青霉素结合蛋白（菌的青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，pbps)。 已知的已知的pbps共共57种，其中对细菌致关重种，其中对细菌致关重要的有三种，即要的有三种，即pbp 1 、 pbp 2 和和

5、pbp 3 。 金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的pbpspbps及主要功能及主要功能 金葡菌金葡菌大肠杆大肠杆菌菌pbppbps s分子量分子量主要功能主要功能pbpspbps分子量分子量主要功能主要功能pbppbp1 18787kdkd初级糖肽转肽初级糖肽转肽酶酶pbp1apbp1a9090kdkd糖肽合成酶（转聚糖肽合成酶（转聚糖酶及转肽酶）糖酶及转肽酶）pbppbp2 25050kdkd非生长期转肽非生长期转肽酶酶pbp1bpbp1b9090kdkd黏肽转聚糖酶及转黏肽转聚糖酶及转肽酶肽酶pbppbp3 37575kdkd与形成中隔有与形成中隔有关的转肽酶关的转肽酶6

6、666kdkd形成杆状细胞形态，形成杆状细胞形态，转肽酶转肽酶pbppbp3 37070kdkd与形成中隔有与形成中隔有关的转肽酶关的转肽酶pbp3 pbp3 pbp4pbp46060kdkd49kd49kd形成中隔形成中隔d dd d丙氨酸转肽丙氨酸转肽酶（酶（1 1b b）pbppbp4 44141kdkd与糖肽二级交与糖肽二级交联有关的羧肽联有关的羧肽酶及转肽酶酶及转肽酶pbp5,6pbp5,6 4141kdkdd dd d丙氨酸转肽丙氨酸转肽酶酶(1(1a)a)pbp2pbp21. -内酰胺类抗生素与内酰胺类抗生素与pbps 12（粘肽合成（粘肽合成酶）结合，阻碍壁粘肽合成过程，使细菌

7、胞酶）结合，阻碍壁粘肽合成过程，使细菌胞壁缺损，菌体肿胀、裂解。壁缺损，菌体肿胀、裂解。2. 触发细菌的自溶酶活性，使菌体发生自身触发细菌的自溶酶活性，使菌体发生自身溶解。溶解。3. -内酰胺类抗生素与内酰胺类抗生素与pbps 3 （与细菌的中（与细菌的中隔形成、分裂，维持正常形态等有关）结合，隔形成、分裂，维持正常形态等有关）结合，阻碍致细菌分裂繁殖，菌体出现形态异常。阻碍致细菌分裂繁殖，菌体出现形态异常。在上述三种作用机制的共同作用下，终致裂在上述三种作用机制的共同作用下，终致裂解、死亡。解、死亡。 -内酰胺类抗生素的作用特点：内酰胺类抗生素的作用特点：1. 对活动期细菌具有强大的杀菌作用

8、，对活动期细菌具有强大的杀菌作用，故对急性、严重感染疗效好。故对急性、严重感染疗效好。2. 因本类药物作用主要抑制细菌细胞因本类药物作用主要抑制细菌细胞壁的合成。因人类细胞无细胞壁结构，壁的合成。因人类细胞无细胞壁结构，故对细菌有选择性杀菌作用而对宿主故对细菌有选择性杀菌作用而对宿主（人）毒性小。（人）毒性小。（二）影响（二）影响 -内酰胺类内酰胺类 抗菌作用的因素抗菌作用的因素有效药物必须能进入细菌体内，作用于靶有效药物必须能进入细菌体内，作用于靶位位pbps，方能起效。，方能起效。主要影响因素：主要影响因素：1. 药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜

9、蛋白外膜(即第一道穿透屏障即第一道穿透屏障)的难易度；的难易度； 2. 对对 -内酰胺酶（第二道酶水解屏障）的内酰胺酶（第二道酶水解屏障）的稳定性；稳定性；3. 对抗菌作用靶位的亲和性对抗菌作用靶位的亲和性。 （三）细菌耐药机制（三）细菌耐药机制 可概括为：可概括为： 1. 细菌产生细菌产生 -内酰胺酶使易感抗生素水解内酰胺酶使易感抗生素水解而灭活。而灭活。 （ -内酰胺酶分宽、窄两种酶，窄谱仅水内酰胺酶分宽、窄两种酶，窄谱仅水解青霉素又称青霉素酶，宽谱可水解青霉解青霉素又称青霉素酶，宽谱可水解青霉素和头孢菌素酶等）素和头孢菌素酶等） 2.牵制机制牵制机制 对革兰阴性菌产生的对革兰阴性菌产生的

10、 -内酰内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二代、胺酶稳定的广谱青霉素和第二代、 第二代头孢菌素，其耐药机制是由于第二代头孢菌素，其耐药机制是由于抗生素与大量的抗生素与大量的 -内酰胺酶迅速、牢内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中不固结合，使其停留于胞膜外间隙中不能进入靶位能进入靶位(pbps)发生抗菌作用。此发生抗菌作用。此又称又称“牵制机制牵制机制”。 3. pbps靶蛋白与抗生素亲和力降低或靶蛋白与抗生素亲和力降低或pb ps增多，产生新的增多，产生新的pbps均可使抗生均可使抗生素失去抗菌作用。素失去抗菌作用。 4. 细菌的细胞壁或外膜的通透性细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素

11、不能或很少进入改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用部位。细菌体内到达作用部位。 5.由于细菌缺少自溶酶而出现细由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。用差。 二、青霉素类二、青霉素类 （一）青霉素（一）青霉素 （penicillin g）又称苄）又称苄青霉素（青霉素（benzyl penicillin） 【抗菌作用】【抗菌作用】 青霉素主要作用于革兰阳青霉素主要作用于革兰阳性菌、性菌、 革兰阴性球菌革兰阴性球菌 嗜血杆菌属以及各种嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体等。对其敏感的致病螺旋体等

12、。对其敏感的阳性球菌包括：阳性球菌包括：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌；溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌；阳性杆菌有白喉、炭疽等；厌氧杆菌有破伤阳性杆菌有白喉、炭疽等；厌氧杆菌有破伤风、产气夹膜、难辩梭状、丙酸、乳酸菌等。风、产气夹膜、难辩梭状、丙酸、乳酸菌等。血清蛋白结合率为血清蛋白结合率为46%58%。青霉素。青霉素主要分布于细胞外液，并能广泛分布主要分布于细胞外液，并能广泛分布于各种关节腔、于各种关节腔、 浆膜腔、浆膜腔、 间质液、间质液、 淋巴液、淋巴液、 胎盘胎盘 、肝、肝、 肾、肺横纹肌、肾、肺横纹肌、中耳液等中。中耳液等中。 其几乎全部以原形迅速其几乎全部以原形迅速经尿

13、排泄。经尿排泄。肾功能不良者肾功能不良者t 1/2明显延长。丙磺舒与明显延长。丙磺舒与青霉素竞争肾小管分泌，两药合用可青霉素竞争肾小管分泌，两药合用可提高青霉素的血浆浓度，延长半衰期。提高青霉素的血浆浓度，延长半衰期。 【临床应用临床应用】 青霉素为治疗青霉素为治疗a a组和组和 b b组溶血性链球组溶血性链球菌感染、敏感葡萄球菌感染、气性坏菌感染、敏感葡萄球菌感染、气性坏疽、疽、 梅毒、梅毒、 鼠咬热等的首选药。鼠咬热等的首选药。 肺炎球菌感染和脑膜炎时也可采用，肺炎球菌感染和脑膜炎时也可采用，青霉素也是治疗草绿色链球菌心内膜青霉素也是治疗草绿色链球菌心内膜炎的首选药；炎的首选药；不良反应不

14、良反应1.青霉素的毒性很低，除其钾盐大量静青霉素的毒性很低，除其钾盐大量静注易引起高血钾症。注易引起高血钾症。 肌内注射局部疼肌内注射局部疼痛。痛。2.赫氏反应赫氏反应 治疗螺旋体病出现症状治疗螺旋体病出现症状加重，与内毒素释放有关。加重，与内毒素释放有关。3.最常见的为过敏反应，最严重的是过最常见的为过敏反应，最严重的是过敏休克，其他有药疹、敏休克，其他有药疹、 血清病血清病反应反应 、 溶血性贫血及粒细胞减少等。溶血性贫血及粒细胞减少等。为防止各种过敏反应为防止各种过敏反应, ,应详细询问病史，应详细询问病史，并进行青霉素皮肤过敏实验。并进行青霉素皮肤过敏实验。对无青对无青霉素过敏史者霉素

15、过敏史者, , 成人成人7 7日内未用过青霉日内未用过青霉素者素者, , 小儿小儿3 3日内未用过者应进行皮肤日内未用过者应进行皮肤过敏试验。过敏试验。曾有青霉素过敏史或皮试强阳性者曾有青霉素过敏史或皮试强阳性者, , 1010年内不宜再做皮试年内不宜再做皮试, , 十年后也应谨十年后也应谨慎。慎。即使是皮试阴性病人即使是皮试阴性病人, , 在用药过程在用药过程中还有可能发生过敏反应。中还有可能发生过敏反应。因皮试也可致过敏性休克因皮试也可致过敏性休克, 因此必须因此必须做好急救准备。做好急救准备。应用青霉素及皮试时应用青霉素及皮试时,一旦发生过敏一旦发生过敏性休克，应立即肌肉或皮下注射性休克

16、，应立即肌肉或皮下注射0.1%肾上腺素肾上腺素0.51 ml（小儿酌（小儿酌减）减）, 必要时可重复注射或静脉注射，并根必要时可重复注射或静脉注射，并根据需要进行输液、给氧、滴注肾上腺据需要进行输液、给氧、滴注肾上腺皮质激素等。皮质激素等。注射给药后应严密观察，注射给药后应严密观察， 病人病人2020分分钟无反应方可离去，钟无反应方可离去， 如遇任何类型如遇任何类型的过敏反应或病人主诉不适的过敏反应或病人主诉不适, ,应停药应停药进行适当处理。进行适当处理。 【用药注意用药注意】 肌内注射局部可发生周围神经炎肌内注射局部可发生周围神经炎, ,鞘内鞘内注射（已禁止此种用法）和全身大剂量注射（已禁

17、止此种用法）和全身大剂量应用可引起青霉素脑痛。严重感染宜静应用可引起青霉素脑痛。严重感染宜静脉滴注，大剂量静注应监测血清离子浓脉滴注，大剂量静注应监测血清离子浓度度, ,以防发生高血钠、高血钾症。以防发生高血钠、高血钾症。 （二）（二）半合成青霉素半合成青霉素 1.1.耐酸青霉素耐酸青霉素 苯氧青霉素等：苯氧青霉素等： 口服吸收，作用与青霉素口服吸收，作用与青霉素相似，但活性较弱，不耐酶。相似，但活性较弱，不耐酶。 2.2.耐酶青霉素耐酶青霉素 异恶唑类青霉素异恶唑类青霉素 【抗菌作用抗菌作用】本类药的抗菌谱及对耐药性金本类药的抗菌谱及对耐药性金葡菌的作用均基本相似，对甲型链球菌和肺葡菌的作用

18、均基本相似，对甲型链球菌和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素，对革兰阴炎球菌效果最好，但不及青霉素，对革兰阴性的肠道杆菌或肠球菌无明显作用。性的肠道杆菌或肠球菌无明显作用。 【不良反应不良反应】 较常见胃肠道反应，较常见胃肠道反应，个别有皮疹或荨麻疹。个别有皮疹或荨麻疹。 【临床应用临床应用】 用于耐药金葡菌的各用于耐药金葡菌的各种感染，或需长期用药的慢性感染等；种感染，或需长期用药的慢性感染等；对严重金葡菌感染宜注射给药。对严重金葡菌感染宜注射给药。3. 广谱青霉素广谱青霉素 氨苄西林，氨苄西林，ampicillin对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用，还耐对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用，还耐酸可口服

19、，但不耐酶。酸可口服，但不耐酶。 【药理作用药理作用】 对革兰氏阳性菌及革兰氏对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有杀菌作用，阴性菌均有杀菌作用， 但对耐但对耐-内酰胺酶内酰胺酶细菌无效。对革兰氏阳性菌的杀菌效果略细菌无效。对革兰氏阳性菌的杀菌效果略逊于青霉素逊于青霉素g, 对草绿色链球菌及肠球菌作对草绿色链球菌及肠球菌作用较佳用较佳, 其它则较差。其它则较差。对革兰氏阴性菌中伤寒及副伤寒杆菌、对革兰氏阴性菌中伤寒及副伤寒杆菌、流感杆菌、大肠杆菌、百日咳杆菌、流感杆菌、大肠杆菌、百日咳杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、布氏杆菌、淋痢疾杆菌、变形杆菌、布氏杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌有效。但易产生耐球菌、脑膜炎球

20、菌有效。但易产生耐药性，近年来发现药性，近年来发现5%30%的流感杆的流感杆菌性脑膜炎是由耐药菌引起。肺炎杆菌性脑膜炎是由耐药菌引起。肺炎杆菌、吲哚变形杆菌、绿脓杆菌对氨苄菌、吲哚变形杆菌、绿脓杆菌对氨苄不敏感。不敏感。【体内过程】【体内过程】 在酸性环境中较稳定在酸性环境中较稳定, 可口服，食物干可口服，食物干扰其吸收。扰其吸收。肌注肌注0.5克，克， 0.51小时达峰值小时达峰值, t1/2为为80分钟。分布广泛分钟。分布广泛, 各主要器官内均可达各主要器官内均可达有效浓度。有相当部分经胆汁排泄，有效浓度。有相当部分经胆汁排泄， 胆汁中药物浓度为血清浓度的数倍，胆汁中药物浓度为血清浓度的数

21、倍，部分通过肝肠循环；部分通过肝肠循环；临床应用临床应用主要用于敏感菌所致的主要用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、胆道、肠道感呼吸系统、泌尿系统、胆道、肠道感染以及脑膜炎、心内膜炎等。肺炎球染以及脑膜炎、心内膜炎等。肺炎球菌、流感嗜血杆菌所致上呼吸道感染；菌、流感嗜血杆菌所致上呼吸道感染；肠球菌、大肠杆菌引起的泌尿道感染；肠球菌、大肠杆菌引起的泌尿道感染； 沙门氏菌引起的肠道感染沙门氏菌引起的肠道感染( (包括伤寒包括伤寒) )；由流感嗜血杆菌、肺炎球菌、脑膜炎球由流感嗜血杆菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌引起的脑膜炎；菌引起的脑膜炎； 以及其它革兰氏阴以及其它革兰氏阴性菌引起的败血症。性菌引起的败

22、血症。不良反应不良反应 皮疹发生率为皮疹发生率为10%或更或更高高, 有时也出现药物热，其它参见青霉有时也出现药物热，其它参见青霉素素g。本类药物还有阿莫西林本类药物还有阿莫西林(amoxycillin)、匹氨西林（匹氨西林（pivanpicillin）。）。4.抗绿脓杆菌广谱青霉素抗绿脓杆菌广谱青霉素该类药物有羧苄西林、替卡西林、呋卡西林该类药物有羧苄西林、替卡西林、呋卡西林和哌拉西林等。和哌拉西林等。 羧苄西林，羧苄西林，carbenicillin不耐青霉素酶，对耐药金葡菌无效。不耐青霉素酶，对耐药金葡菌无效。 【药理作用】【药理作用】 第一个用于临床的半合成第一个用于临床的半合成抗铜绿假

23、单胞菌（绿脓杆菌）的青霉素，抗铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）的青霉素，广谱，对革兰氏阳性菌的作用类似氨苄广谱，对革兰氏阳性菌的作用类似氨苄青霉素但稍弱，青霉素但稍弱，【药理作用】适用于绿脓杆菌感染，【药理作用】适用于绿脓杆菌感染，变形杆菌、大肠杆菌等所致的尿路感变形杆菌、大肠杆菌等所致的尿路感染，肺部及胸腔感染，败血症、胆道染，肺部及胸腔感染，败血症、胆道感染及细菌性脑膜炎。感染及细菌性脑膜炎。【不良反应】【不良反应】 皮疹发生率达皮疹发生率达3%, 少数少数出现药热。可影响凝血机制，肾功能出现药热。可影响凝血机制，肾功能不全者大剂量应用时，偶见出血发生，不全者大剂量应用时，偶见出血发生，个别出现个

24、别出现sgot升高。升高。三、头孢菌素类抗生素药理学特性三、头孢菌素类抗生素药理学特性头孢菌素类抗生素发明年代的先后和抗菌头孢菌素类抗生素发明年代的先后和抗菌特性分为三代或四代。特性分为三代或四代。第一代：头孢唑啉，头孢氨苄，头孢第一代：头孢唑啉，头孢氨苄，头孢拉定拉定作用特点：作用特点：1.抗菌谱较窄，主要敏感菌有抗菌谱较窄，主要敏感菌有 -溶血性溶血性链球菌及葡萄球菌（包括产酶菌株）、链球菌及葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、 第二代表药：头孢孟多，头孢呋辛第二代表药：头孢孟多，头孢呋辛 作用特点：作用特点：1. 对对-内酰胺酶的稳定性比第一代高。内

25、酰胺酶的稳定性比第一代高。2. 对厌氧菌，铜绿假单孢菌几乎无效。对厌氧菌，铜绿假单孢菌几乎无效。3. 肾毒性比第一代低。肾毒性比第一代低。4.可作为一般可作为一般g-感染的用药感染的用药。第三代表药：头孢他定，头孢曲松第三代表药：头孢他定，头孢曲松共同作用：共同作用：抗菌谱广，杀菌力强，对抗菌谱广，杀菌力强，对g+与与g-均具均具有强大的抗菌作用，某些品种对厌氧有强大的抗菌作用，某些品种对厌氧菌亦具有良好的作用。对细菌产生的菌亦具有良好的作用。对细菌产生的青霉素酶稳定，部分品种耐酸可以口青霉素酶稳定，部分品种耐酸可以口服，过敏反应较青霉素少见。服，过敏反应较青霉素少见。与青霉素有交叉过敏，因此

26、对青霉素与青霉素有交叉过敏，因此对青霉素过敏者，应避免应用。过敏者，应避免应用。可归纳为：可归纳为： 1.抗菌谱更广，对铜绿假单胞菌等抗菌谱更广，对铜绿假单胞菌等g-杆菌更具有强大的抗菌活性。杆菌更具有强大的抗菌活性。2.对对-内酰胺酶更稳定内酰胺酶更稳定 ，可用于耐药，可用于耐药的的g-杆菌的感染。杆菌的感染。3 .对肾脏的毒性进一步降低。对肾脏的毒性进一步降低。第四代表药：头孢匹罗，头孢吡啶第四代表药：头孢匹罗，头孢吡啶特点：特点：对染色体介导的对染色体介导的-内酰胺酶，特别是内酰胺酶，特别是ampcampc基因介导的酶稳定；基因介导的酶稳定；（ampcampc基因几乎存在于所有的基因几乎

27、存在于所有的g g- -杆菌杆菌中，是一种诱导酶，在无抗生素的情中，是一种诱导酶，在无抗生素的情况下，只产生极微量的况下，只产生极微量的-内酰胺酶，内酰胺酶，当接触抗生素时被诱导产生大量的酶，当接触抗生素时被诱导产生大量的酶，从而引起颇为棘手的耐药问题。）从而引起颇为棘手的耐药问题。）1. 主要用于对第三代头孢耐药的革主要用于对第三代头孢耐药的革兰氏阴性菌的严重感染。兰氏阴性菌的严重感染。2.对肠杆菌属的作用超过第三代，对肠杆菌属的作用超过第三代，对铜绿假单孢菌的作用与头孢他对铜绿假单孢菌的作用与头孢他定相似。定相似。3.主要不良反应（尤其是对肾脏的主要不良反应（尤其是对肾脏的毒副反应）与第三

28、代头孢相似。毒副反应）与第三代头孢相似。 头孢西丁（头孢西丁（cefoxitin)作用：抗菌谱及抗菌活性与第二代作用：抗菌谱及抗菌活性与第二代头孢菌素相似，对头孢菌素相似，对-内酰胺酶很稳内酰胺酶很稳定定 。应用：适用于盆腔感染，妇科感染应用：适用于盆腔感染，妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌感染。及腹腔等需氧与厌氧菌感染。不良反应：与头孢菌素类抗生素相不良反应：与头孢菌素类抗生素相似。似。碳青霉烯类碳青霉烯类 硫霉素（硫霉素（抗菌谱广，抗菌作用强，毒性低但稳定性抗菌谱广，抗菌作用强，毒性低但稳定性极差，无实用意义。极差，无实用意义。另一产品泰宁另一产品泰宁(tienam)为亚胺硫霉素与去氢为亚胺硫

29、霉素与去氢肽酶抑制剂西司他丁的合剂，稳定性好，肽酶抑制剂西司他丁的合剂，稳定性好，可供静脉滴注。用于治疗革兰氏阳性，革可供静脉滴注。用于治疗革兰氏阳性，革兰氏阴性及厌氧菌所致的感染性病。常见兰氏阴性及厌氧菌所致的感染性病。常见的不良反应：药疹，静脉炎，轻微的胃肠的不良反应：药疹，静脉炎，轻微的胃肠反应。反应。 -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂此类药物本身没有或只有很弱的抗菌活性，此类药物本身没有或只有很弱的抗菌活性，很少单独使用，但与很少单独使用，但与 内酰胺类抗生素合用内酰胺类抗生素合用可增强抗菌活性，扩大抗菌谱，因此往往可增强抗菌活性，扩大抗菌谱，因此往往与其它抗生素组成复方制剂。与其它抗生

30、素组成复方制剂。克拉维酸（克拉维酸（clavulanic acid）抗菌谱广，但活性低；口服吸收，常与阿抗菌谱广，但活性低；口服吸收，常与阿莫西林合用。莫西林合用。舒巴坦（舒巴坦（sulbactam）其与氨苄西林合）其与氨苄西林合用。用。 单环单环-内酰胺类抗生素类内酰胺类抗生素类 氨曲南（氨曲南（aztreonam） 第一个成功用于临床的单环第一个成功用于临床的单环-内酰胺内酰胺类抗生素，属窄谱抗生素，对需氧类抗生素，属窄谱抗生素，对需氧g-菌有强大的杀灭作用。具有耐酶，低菌有强大的杀灭作用。具有耐酶，低毒，与青霉素等无交叉过敏等优点。毒，与青霉素等无交叉过敏等优点。 第三十九章第三十九章

31、大环内酯类、林可大环内酯类、林可 霉素类及其他抗生素霉素类及其他抗生素 一、大环内酯类抗生素一、大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素（大环内酯类抗生素（macrolides）是一）是一大类化学结构中含有大类化学结构中含有14-16元大环内酯环元大环内酯环基本母核的抗生素，可分为三类。基本母核的抗生素，可分为三类。 （见下表）（见下表） 常用药物有：红霉素，麦迪霉素，乙酰常用药物有：红霉素，麦迪霉素，乙酰螺旋霉素及交沙霉素等。螺旋霉素及交沙霉素等。 类类 别别药药 物物14元环元环红霉素红霉素(erythromycin)16元环元环螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、吉他螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、乙酰

32、吉他霉素、麦迪霉素、霉素、乙酰吉他霉素、麦迪霉素、交沙霉素、竹桃霉素、罗沙米星交沙霉素、竹桃霉素、罗沙米星半合成半合成14元环元环克拉霉素、罗红霉素、地红克拉霉素、罗红霉素、地红霉素霉素半合成半合成15元元阿奇霉素阿奇霉素半合成半合成16元元罗他霉素、米欧卡霉素罗他霉素、米欧卡霉素新大环内酯类抗生素包括新大环内酯类抗生素包括：克拉霉素，阿奇霉素，罗红霉素克拉霉素，阿奇霉素，罗红霉素 （一）、本类抗生素共同特点：（一）、本类抗生素共同特点： 1.1.抗菌谱较窄，主要对革兰阳性菌效。抗菌谱较窄，主要对革兰阳性菌效。 对淋球菌、流感杆菌、支原体、衣对淋球菌、流感杆菌、支原体、衣 原体等的抗菌作用较强

33、。原体等的抗菌作用较强。 对军团菌也有效。对军团菌也有效。2.2.不易被胃酸破坏，可口服，生物利不易被胃酸破坏，可口服，生物利用度高，血浆浓度高，半衰期较长。用度高，血浆浓度高，半衰期较长。3.3.细菌对本类各药间有不完全交叉耐细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性。药性。4.4.在碱性环境抗菌活性较强，治疗尿在碱性环境抗菌活性较强，治疗尿道感染时常需碱化尿液，血药浓度较道感染时常需碱化尿液，血药浓度较组织中低，不易透过血脑屏障。主要组织中低，不易透过血脑屏障。主要经胆汁排泄，有肝肠循环。经胆汁排泄，有肝肠循环。5. 半合成大环内酯类抗生素抗菌作用以半合成大环内酯类抗生素抗菌作用以外的作用日益受到

34、关注，其中的胃动素外的作用日益受到关注，其中的胃动素样作用、抑制免疫功能、抗炎作用等在样作用、抑制免疫功能、抗炎作用等在临床已有所应用，例如治疗手术后胃排临床已有所应用，例如治疗手术后胃排空延迟、反射性肠梗阻等；也用于治疗空延迟、反射性肠梗阻等；也用于治疗孢子菌性弥散性支气管炎、支气管哮喘、孢子菌性弥散性支气管炎、支气管哮喘、囊性纤维化、未成熟新生儿肺功能障碍囊性纤维化、未成熟新生儿肺功能障碍等。等。 （二）抗菌作用机制：（二）抗菌作用机制：1.它与细菌核糖体（细菌核糖体由它与细菌核糖体（细菌核糖体由50s和和30s亚基组成）亚基组成） 50s亚基结合，抑制转肽作用亚基结合，抑制转肽作用或抑制

35、信使核糖核酸位移，从而抑制细菌或抑制信使核糖核酸位移，从而抑制细菌蛋白质的生物合成。本类药物属抑菌药，蛋白质的生物合成。本类药物属抑菌药，高浓度也有杀菌作用。高浓度也有杀菌作用。2.半合成大环内酯类药物穿透菌体细胞半合成大环内酯类药物穿透菌体细胞（三）对大环内酯类抗生素的耐药问题三）对大环内酯类抗生素的耐药问题耐药的机制：耐药的机制：1. 改变靶位改变靶位 细菌（大多为金葡菌）对细菌（大多为金葡菌）对大环内酯类抗生素耐药的机制主要是由大环内酯类抗生素耐药的机制主要是由位于质粒或染色体上的甲基化酶结构基位于质粒或染色体上的甲基化酶结构基因所致，（它可介导合成甲基化酶，使因所致，（它可介导合成甲基

36、化酶，使细菌核糖体细菌核糖体50s亚基亚基23s r-rna 上的一上的一个腺嘌呤残基甲基化）该基因最终导致个腺嘌呤残基甲基化）该基因最终导致大环内酯类大环内酯类抗生素不能与抗生素不能与50s核糖体亚基上的作核糖体亚基上的作用位点结合而呈耐药性。用位点结合而呈耐药性。细菌对林可霉素类亦具有相似的细菌对林可霉素类亦具有相似的耐药机制。耐药机制。2. 产生灭活酶产生灭活酶 细菌产生各种灭活大环内酯类抗生素细菌产生各种灭活大环内酯类抗生素的酶，的酶， 包括酯酶（包括酯酶（esterase）、磷）、磷酰化酶（酰化酶（phosphorylase）及葡葡糖苷酶（及葡葡糖苷酶（glycosidase）等。）

37、等。细菌产生水解红霉素的酯酶，它水解内细菌产生水解红霉素的酯酶，它水解内酯键，打开内酯环。细菌产生大环内酯酯键，打开内酯环。细菌产生大环内酯2-磷酸转移酶，它使之磷酰化。磷酸转移酶，它使之磷酰化。大肠杆菌产生的这两种酶能破坏大肠杆菌产生的这两种酶能破坏14元环元环而不能破坏而不能破坏16元环类药物，而金黄色葡元环类药物，而金黄色葡萄球菌产生的酯酶对萄球菌产生的酯酶对14元及元及16元环均有元环均有分解作用。分解作用。3. 3. 主动外排机制增强主动外排机制增强 可能由于耐药基因编码了具有能量可能由于耐药基因编码了具有能量依赖性主动外排功能的蛋白质，将大依赖性主动外排功能的蛋白质，将大环内酯类抗

38、生素排出菌体，使耐药菌环内酯类抗生素排出菌体，使耐药菌细胞内的药物浓度明显下降。该机制细胞内的药物浓度明显下降。该机制在化脓性链球菌及肺炎球菌对大环内在化脓性链球菌及肺炎球菌对大环内酯类产生的耐药性中起着非常重要的酯类产生的耐药性中起着非常重要的作用。作用。【药物相互作用】药物相互作用】1. 大环内酯类抑制茶碱的代谢，与茶碱合用大环内酯类抑制茶碱的代谢，与茶碱合用使茶碱血药浓度异常升高，使茶碱血药浓度异常升高，2.红霉素与抗凝血药华法林合用可延长凝血红霉素与抗凝血药华法林合用可延长凝血时间。时间。3.大环内酯类竞争抑制卡马西平代谢。大环内酯类竞争抑制卡马西平代谢。4. 大环内酯类可促进环孢霉素

39、的吸收并干扰大环内酯类可促进环孢霉素的吸收并干扰其代谢。其代谢。5. 大环内酯类与大环内酯类与h1受体阻断药合受体阻断药合用，可引起心律失常。用，可引起心律失常。6.大环内酯类抗生素可抑制肠道中大环内酯类抗生素可抑制肠道中灭活地高辛的菌株，使地高辛肝肠灭活地高辛的菌株，使地高辛肝肠循环增加，体内存留时间延长。循环增加，体内存留时间延长。红霉素（红霉素（erythromycin） 从红链霉菌的培养液中所提取，为从红链霉菌的培养液中所提取，为14元环的元环的白色碱性晶体，易溶于有机溶媒，盐类易溶白色碱性晶体，易溶于有机溶媒，盐类易溶于水，在酸性条件下易被破坏，碱性条件下于水，在酸性条件下易被破坏，

40、碱性条件下抗菌作用增强。抗菌作用增强。 【抗菌作用】对【抗菌作用】对g+有强大的作用，对有强大的作用，对g-菌如菌如肺炎球菌，淋球菌，流感杆菌等也较敏感，肺炎球菌，淋球菌，流感杆菌等也较敏感，对某些螺旋体，肺炎支原体等也有抑制作用。对某些螺旋体，肺炎支原体等也有抑制作用。 【临床应用】主要用于耐青霉素的【临床应用】主要用于耐青霉素的金葡球菌的感染或对青霉素过敏的金葡球菌的感染或对青霉素过敏的病人。病人。 对百喉带菌者，支原体肺炎，弯曲对百喉带菌者，支原体肺炎，弯曲杆菌引起的败血症或肠炎，军团病，杆菌引起的败血症或肠炎，军团病，衣原体引起的婴儿肺炎，红霉素可衣原体引起的婴儿肺炎，红霉素可作为首选

41、。作为首选。 细菌对其易产生耐药，停药数月后，细菌对其易产生耐药，停药数月后，即可恢复其敏感性。即可恢复其敏感性。【体内过程】【体内过程】红霉素本身并不耐酸且味苦，制成红红霉素本身并不耐酸且味苦，制成红霉素丙酸酯十二烷酸盐，耐酸，无味，霉素丙酸酯十二烷酸盐，耐酸，无味，又称无味红霉素，可口服，其糖衣片又称无味红霉素，可口服，其糖衣片适宜儿童患者服用。适宜儿童患者服用。红霉素可广泛分布于各组织及体液中，红霉素可广泛分布于各组织及体液中，不易透过血脑屏障，但脑膜炎时，药不易透过血脑屏障，但脑膜炎时，药物可进入脑脊液中。红霉素主要在肝物可进入脑脊液中。红霉素主要在肝脏代谢，血浆脏代谢，血浆t1/2约

42、为约为1.6小时。小时。【不良反应】【不良反应】1.常见有胃肠道反应；常见有胃肠道反应；腹痛、腹泻、腹痛、腹泻、腹胀、恶心、呕吐等腹胀、恶心、呕吐等。2.无味红霉素或乙酰红霉素可引起肝无味红霉素或乙酰红霉素可引起肝损害，出现肝肿大，转氨酶升高，胆损害，出现肝肿大，转氨酶升高，胆汁淤积性黄疸等。汁淤积性黄疸等。3.耳毒性耳毒性 每日剂量大于高于每日剂量大于高于4.0 g时时易发生，发生时间常在用药后易发生，发生时间常在用药后12周。周。症状以耳聋多见，但前庭功能亦可受症状以耳聋多见，但前庭功能亦可受损。损。4.心脏毒性心脏毒性 心脏毒性是一种特殊类心脏毒性是一种特殊类型的不良反应，已引起广泛关注

43、。其主型的不良反应，已引起广泛关注。其主要表现是心电图异常，要表现是心电图异常，qt间期延长、间期延长、恶性心律失常及尖端扭转型室性心动过恶性心律失常及尖端扭转型室性心动过速，可出现晕厥或猝死。速，可出现晕厥或猝死。5. 静脉滴注其乳糖酸盐可引起血栓性静静脉滴注其乳糖酸盐可引起血栓性静脉炎。脉炎。6.变态反应变态反应 主要表现为药热、药疹、荨主要表现为药热、药疹、荨麻疹等。麻疹等。 7.长期应用可引起伪膜性肠炎。长期应用可引起伪膜性肠炎。 乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin） 【临床应用】主要用于治疗革兰阳性【临床应用】主要用于治疗革兰阳性菌所致的呼吸道感染如支气管炎、

44、肺菌所致的呼吸道感染如支气管炎、肺炎；皮肤软组织的感染；扁桃体炎、炎；皮肤软组织的感染；扁桃体炎、中耳炎、牙周炎、胆囊炎、猩红热等，中耳炎、牙周炎、胆囊炎、猩红热等，还可用于部分支原体及厌氧菌的感染还可用于部分支原体及厌氧菌的感染以及军团菌病及弓形体病的治疗。以及军团菌病及弓形体病的治疗。【体内过程】【体内过程】它耐酸，可口服，吸收后在体内脱乙酰它耐酸，可口服，吸收后在体内脱乙酰基变成具有抗菌活性的螺旋霉素，口基变成具有抗菌活性的螺旋霉素，口服生物利用度较红霉素低，服用后约服生物利用度较红霉素低，服用后约2小时达峰值浓度，血浆半衰期小时达峰值浓度，血浆半衰期3.8小时。小时。胆汁，尿液，支气管

45、分泌物，肺组织胆汁，尿液，支气管分泌物，肺组织及前列腺中浓度较血中高，并能透过及前列腺中浓度较血中高，并能透过胎盘进入胎儿体内。胎盘进入胎儿体内。【不良反应】较红霉素轻，主要为大【不良反应】较红霉素轻，主要为大剂量可产生胃肠道反应如恶心、呕吐、剂量可产生胃肠道反应如恶心、呕吐、口干、食欲不振等，其程度较红霉素口干、食欲不振等，其程度较红霉素为轻，且发生率也较低。为轻，且发生率也较低。变态反应极少，偶见药疹。变态反应极少，偶见药疹。其他与红霉素相似。其他与红霉素相似。 阿奇霉素阿奇霉素（ azithromycin ）【药理作用】【药理作用】阿齐霉素对某些细菌表现出明显的杀菌作用。阿齐霉素对某些细

46、菌表现出明显的杀菌作用。该药的抗菌谱广，包括革兰阳性细菌、多数该药的抗菌谱广，包括革兰阳性细菌、多数革兰阴性细菌、厌氧菌、支原体、衣原体、革兰阴性细菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体等。它对淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆螺旋体等。它对淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆菌有强大的抗菌作用，其抑菌作用远超过红菌有强大的抗菌作用，其抑菌作用远超过红霉素、麦迪霉素，甚至超过头孢氨苄；霉素、麦迪霉素，甚至超过头孢氨苄；对支原体、衣原体、螺旋体也有明显的抗对支原体、衣原体、螺旋体也有明显的抗微生物作用。其对弓形虫的药效与克拉霉微生物作用。其对弓形虫的药效与克拉霉素相似，但弱于罗红霉素。素相似，但弱于罗红霉素。【临床应用】

47、主要用于呼吸道、皮肤、软【临床应用】主要用于呼吸道、皮肤、软组织及泌尿生殖器的感染。治疗上呼吸道组织及泌尿生殖器的感染。治疗上呼吸道感染、链球菌咽炎、扁桃体炎、急性中耳感染、链球菌咽炎、扁桃体炎、急性中耳炎及急性鼻窦炎、泌尿生殖系感染及其它炎及急性鼻窦炎、泌尿生殖系感染及其它性传播疾病、宫颈炎，以及小儿中耳炎、性传播疾病、宫颈炎，以及小儿中耳炎、咽炎及扁桃体炎等均获较高有效率。咽炎及扁桃体炎等均获较高有效率。【体内过程】单剂量口服，生物利用度【体内过程】单剂量口服，生物利用度为为37%。组织穿透力强，在组织中的浓。组织穿透力强，在组织中的浓度明显高于在血液中的浓度。前列腺、度明显高于在血液中的

48、浓度。前列腺、扁桃体、肺及许多组织的药物浓度高峰扁桃体、肺及许多组织的药物浓度高峰超过了超过了3mgkg。该药主要以原形经肠。该药主要以原形经肠道排泄，少量经肾排泄，其消除道排泄，少量经肾排泄，其消除t1/2可达可达3548h，系大环内酯类中，系大环内酯类中t1/2最长者。最长者。与红霉素相似，阿奇霉素可抑制肝细胞与红霉素相似，阿奇霉素可抑制肝细胞色素色素p450酶系统的功能。酶系统的功能。 【不良反应】【不良反应】轻微或中等度的胃肠道反应约占轻微或中等度的胃肠道反应约占9，表，表现为呕吐、腹痛、腹泻。现为呕吐、腹痛、腹泻。肝功改变、皮疹，少数患者出现粒细胞减肝功改变、皮疹，少数患者出现粒细胞

49、减少。少。对大环内酯类药物过敏者禁用，肝功不全、对大环内酯类药物过敏者禁用，肝功不全、孕妇及哺乳妇应慎用。孕妇及哺乳妇应慎用。麦迪霉素、交沙霉素麦迪霉素、交沙霉素克拉霉素、克拉霉素、罗红霉素等请同学们自学！罗红霉素等请同学们自学！二、林可霉素类抗生素二、林可霉素类抗生素林可霉素，林可霉素， lincomycin【药理作用】林可霉素（盐酸洁霉素）【药理作用】林可霉素（盐酸洁霉素）抗菌谱与红霉素相似，主要作用于革兰抗菌谱与红霉素相似，主要作用于革兰阳性球菌如金黄色葡萄球菌和链球菌属。阳性球菌如金黄色葡萄球菌和链球菌属。由于细菌耐药性增加，本类抗生素用于由于细菌耐药性增加，本类抗生素用于重症金黄色葡萄球菌感染时应有敏感试验重症金黄色葡萄球菌感染时应有敏感试验证实致病菌对本品敏感。林可霉素类对证实致病菌对本品敏感。林可霉素类对无效但对革兰阴性厌无效但对革兰阴性厌氧菌作用较强，是抗厌氧菌抗生素中作用氧菌作用较强，是抗厌氧菌抗生素中作用较好的一种，近年来，耐药菌株的日益增较好的一种，近年来，耐药菌株的日益增多。该药与大环内酯类药物之间有较密切多。该药与大环内酯类药物之间有较密切的交叉耐药现象。的交叉