合成抗菌药和抗病毒药doc

1、仅供个人参考不得用于商业用途合成抗菌药和抗病毒药第一节合成抗菌药合成抗菌药是指除抗生素以外的抗菌化合物。抗菌药是一大类抑制或杀灭病原微生物的药物，包括有抗细菌感染的抗菌药、抗结核病药和抗真菌药。抗细菌感染的药物自发现以磺胺类药物为代表的合成抗菌药以来，发展很快，品种繁多。本章只讨论合成抗菌药，即喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物及抗菌增效剂、抗结核病药及其他抗菌药和抗真菌药物。1磺胺类抗菌药磺胺类药物对药物化学的贡献不仅仅为临床上提供过较好的抗菌药物，而且正是由于它的发现和应用，对细菌感染性疾病的治疗， 开创了化学治疗药的新纪元， 奠定抗代谢学说的 基础。对药物化学的发展起到了重要的作用。For pe

2、rs onal use only in study and research; not for commercial use一、磺胺类药物的发展磺胺类药物的母体对氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanilamide )是在1908作为偶氮染料的重要中间体被合成，其医疗价值无人注意。1932年Domagk发现含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息(Prontosil)可以使鼠和兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。1933年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起的败血症，引起了世人的瞩目。 为解决百浪多息的水溶性问题，又制备了可溶性百浪多息。当时流行的说法认为百浪多息的抗菌作用源于其分子结构中偶氮键的染色作用。但其后发现

3、百浪多息在体外无效，并非所有的含有偶氮键化合物均具有抗菌作用。偶氮基团为生效基团”的说法被动摇。磺胺百浪多息其后发现百浪多息在体内的代谢产物为对氨基苯磺酰胺，并确证它在体内外均具有抗菌活性，由此确立磺酰胺类药物的基本结构。磺胺类药物的研究工作发展极为迅速。到1946年已经合成了 5500多种磺胺类化合物，其中应用于临床的常用的有磺胺醋酰(Sulfacetamide)、磺胺吡啶(Sulfapyridine)、磺胺噻唑(Sulfathizole)和磺胺眯(Sulfaguanidine)等20余种。1940年青霉素的问世及在临床上应用，一度使磺胺类药物的研究发展受阻。但随着青霉素的不稳定性、过敏性、

4、耐药性等缺点的暴露，使磺胺类药物的研究再度受到关注，磺胺类 药物的开发进入一个新时期，磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)、磺胺甲氧嗪(Sulfamethoxypyridaz ine)等中长效磺胺类药物问世。此外，还发现了磺胺增效剂甲氧苄啶。在此期间对磺 胺类药物的作用机理和构效关系都进行了深入的探讨，建立药物化学的抗代谢学说。二、磺胺类药物的构效关系1948年Northey总结了 5500种磺胺类化合物的化学结构和抑菌作用的关系：(1)对氨基苯磺酰胺基为必需结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位 或间位无抑菌作用。(2)芳氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响。多数磺胺没

5、有取代基，若有取代基，则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO 2等基团,SO2NH2仅供个人参考不得用于商业用途否则无效。仅供个人参考不得用于商业用途(3)磺酰胺基上N-单取代化合物多可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用较优。N，N-双取代化合物一般丧失活性。(4)苯环若被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。磺胺类药物的酸性离解常数 (pKa)与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.57. 0时，抑菌作用最强。三、磺胺类药物的作用机理磺胺类药物作用的靶点是细菌的二氢叶酸合成酶( DHFAS )，使其不能充分利用对氨 基

6、苯甲酸合成叶酸。 叶酸为细菌生长中的必要物质，也是体内主要的辅酶。 在二氢叶酸合成酶催化下，对氨基苯甲酸、谷氨酸及二氢蝶啶焦磷酸酯或对氨基苯甲酰谷氨酸与二氢蝶啶焦 磷酸酯合成二氢叶酸。再经二氢叶酸还原酶(DHFAR)还原为四氢叶酸，后者进一步合成叶酸辅酶F,该辅酶F为细菌DNA合成中所需核苷酸的合成提供一碳单位。对氨基苯甲酸1磺胺类药E i甲氧苄啶谷氨酸DHFAS*二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸V A1四氢叶酸DHFAR磺胺类药物作为叶酸的代谢拮抗物是由于它与对氨基苯甲酸在分子大小及电荷分布相 似，故能与后者产生竞争性结抗作用。对氨基苯甲酸分子的长度是0.67nm，宽度是0.23nm,在N-1取代的

7、磺胺类药物分子中，对氨基苯磺酰胺基部分的长度是0.69nm，宽度是0.24nm。二者的长短及宽度几乎相等。经过分子轨道方法计算，二者的表观电荷也极相似。由于人类可利用食物中二氢叶酸，故磺胺药物对人类的影响较小。四、抗菌增效剂抗菌增效剂是指与抗菌药配伍使用后，能增强抗菌药疗效的药物。在研究抗疟药的过程中，发现5-取代苄基-2, 4-二氨基嘧啶类化合物的药物对二氢叶酸还原酶具有抑制作用，也可以影响辅酶F的形成，达到化学治疗的目的。其中甲氧苄啶(Trimethoprim , TMP)对革兰阳性和阴性菌均具有广泛的抑制作用。它对二氢叶酸还原酶进 行可逆性地抑制，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，影响辅酶F的

8、形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，抑制了其生长繁殖。磺胺类药物能阻断二氢叶酸的合成，而甲氧苄啶阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸。当二者合用后，可产生协同抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍，故甲氧苄啶又被称为磺胺增效剂。后来发现甲氧苄啶与其他抗生素合用也可增强抗菌作用。对甲氧苄啶的4位取代基改变，得到具有较强的抗菌作用的药物，如四氧普林(Tetroxoprim ) 及溴莫普林( Brodimoprim ) 等。与甲氧苄啶不同的其它抗菌增效剂有丙磺舒(Probe necid)，其作用机制可以抑制有机酸的排泄，从而提高有机酸药物在血液中的浓度。丙磺舒与青霉素

9、合用时，由于降低青霉素的排泄速度，从而增强青霉素的抗菌作用。克拉维酸( Clavulamic Acid )具有抑制3内酰胺酶 的作用，与3-内酰胺抗生素合用时，可以保护其免受3内酰胺酶的作用。0.2 4nm仅供个人参考不得用于商业用途CH2CH2CH3SO2NCH2CH2CH3溴莫普林*磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)丙磺舒CzHsONa(2) H+ 化学名为 N- ( 5-甲基-3-异噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺；又名磺胺甲基异噁唑，新诺明(SMZ )。本品为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。在水中几乎不溶，在稀盐酸，氢氧化钠试液或 氨试液中易溶。mp.168172 C。磺胺甲异噁唑

10、是1962年问世的磺胺药物， 半衰期为11小时，抗菌作用较强。现多与抗 菌增效剂甲氧苄啶合用，这种复方制剂被称为复方新诺明，即将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按5:1比例配伍，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道和呼吸道 感染及伤寒，布氏杆菌病等。COOC 2H5COOC 2H5化学名为5- (3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基-2,4-嘧啶二胺，别名甲氧苄胺嘧啶。本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶， 在，中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。mp.199203C , pKa为7.2。人和动物辅酶F的合成过程与微生物相同，因此，甲氧苄胺嘧啶对人和动物的

11、二氢叶2四氧普林COOHNH2OH.HCICH3COCH2COCOOC2H5-H2O* 甲氧苄啶(Trimethoprim )仅供个人参考不得用于商业用途H3COH3CO1、2、2、以香兰素为起始原料OHOCH喹诺酮类抗菌药OCH 3酸还原酶的亲和力要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍，所以，它对人和动物的影响很小，其毒性也较弱。本品和磺胺药物合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可 减少耐药菌株的产生。还可增强多种抗生素(如四环素、庆大霉素)的抗菌作用。该起始原料可由以下两种制备方法得到: 以没食子酸为起始原料、喹诺酮类抗菌药的发展概况喹诺酮类抗

12、菌药是一类以原核生物DAN促旋酶和拓扑异构酶为作用靶点的合成抗菌药。自1962年萘啶酸(Nalidixic Acid)被发现以来，此类药物发展极为迅速，已经成为仅次于3 -内酰胺抗生素的抗菌药物，此类药物的发展大体上可分为三个阶段。第一阶段1962年1969年萘啶酸、吡咯米酸 (Piromidic Acid)和奥索利酸(Oxolinic Acid) 为代表，其特点是抗革兰氏阴性菌， 对革兰氏阳性菌几乎无作用， 易产生耐药性。但活性属 于中等，而且体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，现已少用。第二阶段1970年1977年由于在其分子中引入对DAN促旋酶有亲和作用的哌嗪基团，使其抗菌活性大大增

13、加。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌并且对绿脓杆菌也有活性， 药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染。代表药物为吡哌酸(Pipemidic Acid)和西诺沙星(Cinoxacin)。第三阶段1978年现在在其药物分子中引入氟原子使其抗菌谱和药物代谢动力学性质 达到极佳，除抗革兰氏阳性菌和阴性菌以外，对支原体和衣原体及分支杆菌也有作用。在除脑组织和脑脊液外的各种组织和体液中均有良好的分布，因此，应用范围从泌尿道和肠道， 扩大到呼吸道感染、皮肤感染、骨和关节感染、腹腔感染、胃肠道感染、伤寒、败血症、淋 病等，最令人可喜的是像斯帕沙星(Sp

14、arfloxacin)等新的喹诺酮类药物对结核杆菌现示强大的抑制作用。而且一些药物的药效可与头孢菌素相媲美。主要代表药物有诺氟沙星(Norfloxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、左氟沙星(Levofloxicin )、洛 美沙星(Lomefloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、托舒氟沙星(Tosufloxacin)、帕珠沙星 (Pazufloxacin )和加替沙星(Gatifloxacin)等。H33NHCNNH弘 NH2-CH-C2 H3COCH2OCH3NH2H3COK3Fe(CN)6_A-CHOOCH3CH3OHH3COH3

15、CO(CH3)2SO4-NaOH 333Cu, NaOHH3CO3NH2NH2.H2OCHOOCH3(CH3)2SO4 H3CONOOH仅供个人参考不得用于商业用途1、喹诺酮类抗菌药的分类喹诺酮类药物按其母核的结构特征可以分为以下三类:萘啶羧酸类(Naphthyridinic Acids )OOCOOHCOOHH3CNICH2CH3CH2CH3COOH托舒氟沙星H2N萘啶酸2、依诺沙星吡啶并嘧啶羧酸类(Pyridopymidi ni cAcids3、吡咯米酸喹啉羧酸类(Quinolinic Acids )诺氟沙星吡哌酸哌氟沙星洛美沙星H3CCOOHCOOHH3环丙沙星斯帕沙星氧氟沙星COOHO

16、H2NCH3左氟沙星COOH仅供个人参考不得用于商业用途仅供个人参考不得用于商业用途帕珠沙星加替沙星三、喹诺酮类抗菌药的构效关系、理化性质和代谢特点1、喹诺酮类抗菌药的构效关系：根据大量的有关资料研究，将喹诺酮类药物的结构通式构效关系可总结如下:R5R1(1) 吡啶酮酸的 A环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4 位C=O与DAN促旋酶和拓扑异构酶W结合，为抗菌活性不可缺少的部分。(2)B环可作较大改变，可以是并合的苯环( X=CH,Y=CH )、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧啶 环(X=N,Y=N)等。(3) I位取代基为烃基或环烃基活性较佳，其中以乙基或与乙基体积相

17、近氟乙基或体积较大 环丙基的取代活性较好。此部分结构与抗菌强度相关。(4)5位可以引入氨基，但对活性影响不大。但可提高吸收能力或组织分布选择性(5) 6位引入氟原子可使抗菌活性增大，特别有助于对 DAN促旋酶亲和性，改善了对细胞 的通透性。(6)7位引入五元或六元杂环，抗菌活性均增加，以哌嗪基最好。但也增加对中枢的作用。(7)8位以氟、甲氧基取代或与 1位以氧烷基成环，可使活性增加。2、理化性质：(1) 喹诺酮类药物结构中 3, 4位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形 成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、 老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等

18、副作用。因此这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用，同时老人和儿童也不宜多用。(2)喹诺酮类药物在室温下相对稳定，但在光照可分解。在酸性下回流可进行脱羧。(3)喹诺酮类药物7位的含氮杂环在酸性条件下，水溶液光照可见分解反应。3、代谢特点：喹诺酮类药物口服吸收迅速，在体内分布较广，多数药物在尿中能保持高于对病原微生物的最小抑制浓度， 大多数喹诺酮类药物的代谢物为3位羧基与葡萄糖醛酸的结合物，此次的代谢反应发生在哌嗪环上。如环丙沙星和伊诺沙星可发生在哌嗪环的3碳原子上羟基化，再进一步氧化成酮。*吡哌酸仅供个人参考不得用于商业用途化学名为8-乙基-5-氧代-5,8-二氢-2-(1-哌嗪基)

19、吡啶并2,3-d嘧啶-6-羧酸三水合物。本品为微黄色或淡黄色结晶性粉末，无臭，味苦。本品在甲醇或二甲基甲酰胺中微溶，在水或氯仿中极微溶解，在乙醇、乙醚或苯中不溶，在氢氧化钠试液或冰醋酸中易溶。本品对光不稳定，遇光色渐变为污黄色。mp.251256 C,熔化时同时分解。仅供个人参考不得用于商业用途在酸性下回Cl7-哌嗪环开环产物该化合物的合成路线如下：吡哌酸为第二代喹诺酮药物，临床上主要用于敏感革兰阴性杆菌和葡萄球菌所致尿道、 肠道和耳道感染，如尿道炎、膀胱炎、菌痢、肠炎、中耳炎等。*诺氟沙星化学名为1-乙基-6-氟-1, 4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸。本品为

20、类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。本品在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中 易溶。mp.218224 C。本品为第三代喹诺酮类药物，具有良好的组织渗透性，抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和革 兰氏阳性菌都有较好的抑制作用，特别是对绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏感菌所至泌尿道、肠道及耳道感染。不易产生耐药性，使用较安全。诺氟沙星在室温下相对稳定， 但在光照可分解，得到7-哌嗪环开环产物。 流可进行脱羧，得到3 -脱羧产物。为了防止最后一步的副反应，采用如下的改进方法:HOHOH7-哌嗪环开环产物脱羧产物+NH

21、2(CH3CH2)2SO4O仅供个人参考不得用于商业用途化学名为I-环丙基-6-氟-I，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物，别 名：环丙氟哌酸。本品为白色或类白色结晶性粉末，味苦；在水中溶解，在甲醇中微溶，解，在氯仿中几乎不溶，在氢氧化钠试液中易溶。环丙沙星稳定性好，室温保存5年未见异常。当在0.05mol/L盐酸中，本品水溶液经50000Lux光照12h后，可检出以下分解产物：OOFFONClNClNFOHNN盐酸环丙沙星OOFN在乙醇中级微溶OOFFCOOHNNFOHO90 C加热或用1 %OH,HCI,H2。O OCH 3O OH3C1 NNH2OBO本品

22、对绿脓杆菌、大肠杆菌、淋球菌、链球菌、金黄色葡萄球菌等所致的呼吸系统、泌 尿系统、消化系统、皮肤、软组织、耳鼻喉等部位感染有效，可口服。*氧氟沙星OBFa-(CHaCH2)2O巳B FO O _II I HN NH 、广人O .HN NHN N(1) NaOH(2) HCl IHN仅供个人参考不得用于商业用途化学名为（土 ）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-I-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3- de1,4苯并噁嗪-6-羧酸，又名氟嗪酸。本品为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，味苦，遇光渐变色；在氯仿中略溶，在甲醇中 微溶，在冰醋酸中易溶，在稀酸及0.1mol / L氢

23、氧化钠溶液中略溶。本品临床上主要用于革兰阴性茵所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、生殖系统感 染等，亦可用于免疫损伤病人的预防感染。本品的左旋体为左氟沙星（Levofloxicin ）,抗菌作用大于其右旋异构体8128倍，归因于它们对DNA旋转酶的活性不同。与氧氟沙星相比仅供个人参考不得用于商业用途链霉素为氨基糖苷类抗生素，将在抗H3C其特点主要有二个方面：（1）活性是氧氟沙星的2倍，如对葡萄球菌和链球菌以及厌氧菌的活性都比氧氟沙星强。（2）水溶性好，是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。（3）毒副作用小是喹 诺酮己上市中的最小者。该药的副反应发生率只有2.77%。3、抗结核病药抗结核病药依据他们

24、的化学结构可分为两类：抗结核抗生素和合成抗结核病药物。结核病是由有特殊细胞壁的耐酸结核杆菌引起的慢性细菌感染性疾病，因其细胞上存在高度亲水性的类脂，而对醇、酸、碱和某些消毒剂具有高度的稳定性。由于结核杆菌较一般的细菌生 长周期长，所以需用药周期长，因而抗结核药物易产生耐药性。一、抗生素类抗结核病药物抗结核抗生素主要有硫酸链霉素和利福霉素类等, 生素章节中介绍。*利福平化学名为3 （ 4-甲基-1-哌嗪基-）亚氨基甲基-利福霉素。又名甲哌利福霉素。 本品为鲜红色或暗红色结晶性粉末，无臭，无味；在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在水 中几乎不溶；遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。利福霉素类抗生素遇亚硝酸

25、液易被亚硝 酸氧化成暗红色的酮类化合物。pKa : 1.7（8-OH）、7.9 （N），本品水溶液pH值为4.06.5。利福平分子中含1, 4-萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩氨基哌 嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的醛基化合物和氨基哌嗪二个化合物。利福平作用的靶点是抑制细菌DNA依赖RNA聚合酶（DDRP ）。利福平体内代谢是C21的酯键水解，生成脱乙酰基利福平，其活性只为原药的1/81/10。本品代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、痰液及汗液常现桔红色。*利福喷丁本品抗菌谱与利福平相同，对结核杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、某些病毒、衣原体等微生物有抗菌作用，

26、其抗结核杆菌的作用比利福平强2 10倍。主要用于治疗结核病。二、合成抗结核病药物1944年发现苯甲酸和水杨酸可促进结核杆菌的呼吸，根据抗代谢的药物设计原理，寻找其抗结核治疗药。终于在1946年发现了结核杆菌有选择抑制作用的对氨基水杨酸钠（SodiumOHOOHOOHH3CPH CH 33H3C .OOH仅供个人参考不得用于商业用途4COONa葡烟腙ami no salicylate)。其后，又发现抗结核药物异烟肼(Iso niazid)及采用运用随机筛选方法，得到盐酸乙胺丁醇(Ethambutol hydrochloride)。*对氨基水杨酸钠化学名为4-氨基-2-羟基苯甲酸钠盐二水合物，又名

27、 PAS-Na本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味甜带咸；在水中易溶，乙醇中略溶， 乙醚中不溶。对氨基水杨酸钠能对结核杆菌的对氨基苯甲酸合成起抑制作用，而抑制结核杆菌的生 长。口服吸收快且完全，分布于全身组织及体液及干酪样病灶中，但不易透入脑脊液及细胞。约50%药物在体内乙酰化，80%原药及代谢物从尿中排泄，半衰期为0.51.5小时。因排泄快,使用剂量大以及只对结核杆菌抑制作用，所以很少单独使用， 多与异烟肼、链霉素合用，以增加疗效和避免细菌产生耐药性。*异烟肼化学名为4-吡啶甲酰肼，又名雷米封。本品为无色结晶或白色至类白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦， 遇光渐变质。本品易溶于水，微溶

28、于乙醇，极微溶于乙醚。mp.170173 C, pKa为10.8。异烟肼可与醛缩合生成腙，但其抗结核杆菌作用低于异烟肼，却可解决对异烟肼的耐药性问题。与香草醛缩合得异烟腙(Isoniazone)和与葡萄糖醛酸钠缩合得葡烟腙(Glyconiazide)。其抗结核作用与异烟肼相似，毒性略低，不损伤肝功能，常与乙胺丁醇和乙硫酰胺合用。异烟肼的构效关系研究表明肼基上的质子可以被烷基或芳基取代，但只N2取代的衍生物有抗菌活性，而 N1取代的衍生物无抗菌活性，在吡啶核上引入取代基活性降低或失去，所有 的衍生物活性低于异烟肼。异烟肼的肼基具有较强的还原性，可被多种弱氧化剂氧化。如与氨制硝酸银试液作用， 异烟

29、肼被氧化生成异烟酸铵，同时生成氮气与黑色的金属银沉淀；在酸性液中与溴酸钾作用 生成异烟酸、溴化钾和氮气，此反应可用于含量测定。也可被溴、碘等氧化。NH2OH,2H2OON叽H仅供个人参考不得用于商业用途,2HC1异烟肼与铜离子或其他重金属离子络合，形成有色的螯合物，如与铜离子在酸性条件 下生成一分子的螯合物显红色，在pH 7.5时形成两分子螯合物。本品含酰肼结构，在酸或碱存在下，水解生成异烟酸和游离肼，其毒性大，故变质后 不可再供药用。光、重金属、温度、pH等因素均可加速水解反应。异烟肼口服后迅速被吸收，食物及耐酸性药物可干扰或延误其吸收。因此，异烟肼应空 腹使用。异烟肼在包括病灶在内的各种组

30、织中均能有很好的吸收，其大部分的代谢物为失活 产物，主要代谢物为 N-乙酰异烟肼，约占服用量的 5090%，并由尿排除，N-乙酰异烟肼抗 结核作用仅为异烟肼的 1%。在人体内这种乙酰化作用受到乙酰化酶的控制，此酶活性受基因控制。因此，应根据乙酰化速度的差异，调节病人用药量。本品为临床上常用的抗结核药，具有疗效好，用量小，易于口服等优点。常与链霉素、 卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用，减少结核杆菌耐药性的产生。*盐酸乙胺丁醇化学名为（+）-2,2-（ 1,2-乙二基二亚氨基）-双-1-丁醇二盐酸盐。本品为白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭；略有引湿性，极易溶于水，略溶于乙醇，极 微溶于氯仿，几乎不溶于乙

31、醚。mp.199204 C ,熔融时同时分解；诃25+6.0 7.0 , pKa 6.6, 9.5。乙胺丁醇含两个手性碳，有三个对映异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200500倍，药用为R, R 构型的右旋体。对盐酸乙胺丁醇结构进行优化，但未能得到活 性更好的衍生物。本品的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，此反应可用于鉴别。而且， 盐酸乙胺丁醇的抗菌机制则可能与二价金属离子如Mg2+结合，干扰细菌 RNA的合成。本品在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原形由尿排出，仅10 % 15%以代谢物形式排出。盐酸乙胺丁醇主要用于治疗对异烟肼，

32、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与异烟肼，链霉素合用。4、其他抗菌药 *盐酸小檗碱盐酸小檗碱（Berberine hydrochloride）是异喹啉类抗菌药的典型代表，它是黄连和三棵针等植物的抗菌成分。又名氯化小檗碱、盐酸黄连素。本品为黄色结晶性粉末，无臭、味极苦。溶于热水，微溶于水和乙醇，极微溶于氯仿，H3CCH3Cl-, H2O仅供个人参考不得用于商业用途不溶于乙醚。饱和水溶液pH为5.07.0。小檗碱以三种形式存在，即季铵碱式、醇式和醛式。其中以季铵碱式最稳定，多以此形 式存在，可离子化，亲水性强，所以能溶于水，难溶于有机溶剂。且生物利用度低。因此， 临

33、床主要用于由痢疾杆菌、葡萄球菌和链球菌引起的菌痢及胃肠炎。亦可用于眼结膜炎、化 脓性中耳炎等的外用治疗。醇式和醛式体具有一般生物碱的性质。难溶于水，易溶于有机溶 剂，不甚稳定，在游离小檗碱中含量较少。当游离小檗碱遇酸时，促使部分醇式体和醛式体 转变为季铵碱式。本品具有抗菌活性强、毒性低、副作用小及应用广等特点，现已发现其具有阻断a -受体和抗心律失常的作用。*呋喃妥因硝基呋喃类抗菌药的代表，作用于微生物酶系统，抑制乙酰辅酶A，干扰微生物的糖代谢，而起抑菌作用。化学名为1- （ 5-硝基-2-呋喃基）亚甲基氨基-2, 4-咪唑烷二酮，又名呋喃坦啶。呋喃妥因为鲜黄色结晶性粉末，无臭，味苦。遇光色渐

34、变深；在二甲基甲酰胺溶解，在丙酮中微溶，在乙醇中极微溶解，在水或氯仿几乎不溶； 饱和水溶液的pH为5.07.0; pKa 7.2。呋喃妥因一旦口服即迅速被吸收，但在血浆中很快被消除。但它在尿中积累可使其达到 治疗尿道感染的浓度。临床上治疗大肠杆菌、变形杆菌等引起的泌尿道感染。如膀胱炎、肾 盂肾炎和尿道炎等。本品加水溶解后加氢氧化钠溶液显深橙红色，为硝基呋喃类药物的共有反应。*硝基咪唑类该类药物中主要有替硝唑和甲硝唑可抗厌氧菌感染，还用于用于抗滴虫和抗阿 米巴原虫。5、抗真菌药真菌感染疾病是危害人类健康的重要疾病之一，真菌感染可分为感染表皮、毛发和指甲等部位的浅表真菌感染和感染皮下组织和内脏的深

35、部真菌感染。浅表性真菌感染为一种传染性强的常见病和多发病，占真菌患者的90%，近年来由于临床上广谱抗生素的大量使用，破坏了细菌和真菌间的共生关系，加之药物的滥用、器官移植和艾滋病的传播等，使机体的免 疫机能降低，导致深部真菌病的发病率明显增加。深部真菌病的危害性大，严重者可导致死 亡。目前，临床使用的抗真菌药物按结构可分类为抗真菌抗生素、唑类抗真菌药物和其 它抗真菌药物。一、抗生素类抗真菌药物季铵碱式醇式醛式NO仅供个人参考不得用于商业用途抗真菌抗生素药物分为多烯和非多烯两类，非多烯主要有灰黄霉素(GriseofuIvin )和西卡宁(Siccanin),虽然，它们对深部真菌病显抑制作用，但由

36、于其生物利用度低和毒性大，上 述药物只用于浅表真菌感染。多烯类抗生素的分子内都含有共轭多烯亲脂大环内酯环并连有一个氨基糖，这些多烯类抗生素亲脂性比较强，水中溶解度较低。因结构有共轭多烯基团，故对热和光不稳定。常见的多烯类抗生素有两 性霉素 B(Amphoterici n B)、曲 古霉素(Trichomyci n)、恩 多霉素 (Endomycin)、制霉菌素(Nystatin,)和匹马霉素(Pimaricin)及哈霉素(Hamycin)等。主要用于深 部真菌感染，它们通过与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤细胞膜的通透性，导致真菌细胞内钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。二、唑

37、类抗真菌药物唑类抗真菌药物起源60年代末克霉唑(Clotrimazole) 抗真菌作用的发现，使随后大量的仅供个人参考不得用于商业用途唑类抗真菌药物被开发，这些药物可用于治疗皮肤真菌感染和酵母菌感染，部分为口服治疗 全身真菌感染。临床上常用抗真菌药物有益康唑 唑(Ketoc on azole)等。ClClClClClClClClNClNSN克霉唑益康唑噻康唑ClOClOO3CH3OH酮康唑克霉唑为第一个在临床上使用的唑类抗真菌药物 吸收的不规则和毒性大而主要外用于皮肤、 唑其化学结构类似，为广谱的抗真菌药物， 粘膜、阴道的白色念珠菌及皮肤真菌感染外 菌药物。酮康唑是第 有效。伊曲康唑是 菌作用

38、，体内体外抗真菌作用比酮康唑强咪唑类和三氮唑类抗真菌药的结构特点为：分子中至少含有一个唑环(咪唑或三氮唑)； 都以唑环1位氮原子通过中心碳原子与芳烃基相连，芳烃基一般为一卤或二卤取代 苯环。*氟康唑伊曲康唑 虽然对深部真菌感染有作用，但由于 粘膜等部位的感染。硝酸咪康唑、益康唑和噻康 其作用优于克霉唑。 特别是硝酸咪康唑除可用于 还可用于深部真菌感染。为临床上常见的抗真 个口服有效的咪唑类广谱抗真菌药物，对皮肤真菌及深部真菌感染均1980年合成的三氮唑类药物，用三氮唑代替了咪唑环，该药具有广谱抗真5100 倍。LON HNN 一 C-2丿H2N2咪糠唑ClO -.OOOH Cl、氟康唑(Flu

39、e on azole)F(Econazole)、咪康唑(Miconazole )、酮康 、噻康唑(Tioconazole)和伊曲康唑(Itraconazole)仅供个人参考不得用于商业用途COOH化学名为a -（2,4-二氟苯基）-a -（1H-1,2,4-三唑-1-基甲基）-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇。本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带特异臭，味苦；在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在二氯甲烷、水或醋酸中微溶，在乙醚中不溶；mp.137141C。氟康唑是根据咪唑类抗真菌药物构效关系研究结果，以三氮唑替换咪唑环后， 得到的抗真菌药物。它的特点是与蛋白结合率较低，生物利用度高并具有

40、穿透中枢的特点、对白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌 作用。氟康唑对真菌的细胞色素P-450有高度的选择性，它可使真菌细胞失去正常的甾醇，而使14 :-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积，起到抑制真菌的作用。氟康唑在尿中大量以原型排泄，胃的酸性并不影响其吸收。氟康唑口服吸收可达 90%。空腹服药，12小时血药浓度达峰值，其t1 /2约30小时，在所有体液、组织中，尿液及皮肤中的药物浓度为血浆浓度的10倍。在唾液、痰、指甲中与血浆浓度相近，脑脊液中浓度低于血浆，为0.50.9倍。*克霉唑化学名为1- （2-氯苯基）二苯甲基-1 H -咪唑。本品为白色或微

41、黄色结晶粉末；无臭，无味，稍有吸湿性，不溶于甲醇或氯仿，溶于丙 酮或乙醇。在酸性水溶液中煮沸迅速水解。高浓度溶液在遮光，低温环境下稳定。克霉唑口服吸收快，但吸收几无规律，因此一般只用于外用。克霉唑临床上主要用于治疗皮肤念珠菌感染，体癣，甲癣，脚癣，花斑癣等。黏膜念珠 菌感染，如唇部，口咽，肛门，外阴，指间感染。阴道念珠菌感染所致的阴道炎。对滴虫性 阴道炎也有效。化学名为1- : 2-（2, 4-二氯苯基）-2- : （2, 4-二氯苯基）甲氧基乙基-1H-咪唑硝酸盐。 本品为白色或类白色结晶或结晶粉末，在甲醇中略溶，在氯仿或乙醇中微溶，在水或乙醇中不溶。OMgBrOHH2OClNN H*硝酸咪

42、康唑Cl ClSOCI2,HNO 3ClCOOC2H5 c6H5MgBrC2H5OH仅供个人参考不得用于商业用途硝酸米康唑为唑类抗真菌药物， 对许多临床致病真菌如白色年珠菌、 曲菌、新生隐球菌、 芽生菌、球孢子菌等深部真菌和一些表皮真菌有良好的抗菌作用。 另外对葡萄球菌、链球菌 和碳疽杆菌等革兰阳性菌有抑制作用。临床上主要用于治疗深部真菌感染，对五官、阴道、皮肤等部位的真菌感染都显效。 *酮康唑本品为白色结晶性粉末，水中不溶。酮康唑可抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，影响细胞膜的通透性，而使其生长受到抑制。除对皮肤真菌、酵母菌和一些深部真菌有抑制作用，还对孢子转变为菌丝体有抑制作用。酮康唑临床

43、上用于上述真菌引起的表皮和深部感染的治疗。由于可降低血清睾丸酮水 平，而用于前列腺癌的缓解治疗。三、其它抗真菌药物1981年发现了萘替芬(Naftifine )具有较高的抗真菌活性，局部用药治疗皮肤癣菌的效 果优于益康唑，治疗白色念珠菌病效果同克霉唑。由于其良好的抗真菌活性及新颖的结构特 征，而受到重视。继而又发现抗菌作用更高、毒性更低的特比萘芬(Terbinafine )和布替萘芬(Butenafine)。另外，还有胞嘧啶的衍生物氟胞嘧啶(Flucytosine)，本品对念珠菌、隐球菌等较好的疗效。其结构与抗肿瘤药物氟尿嘧啶相似，而且在酸、碱性条件下，可以水解脱氨生成氟尿嘧啶。*特比萘芬本品

44、为烯丙胺类抗真菌药，抑制真菌细胞麦角甾醇合成过程中的鲨烯环氧化酶，并使鲨 烯在细胞中蓄积而起杀菌作用。人体细胞对本品的敏感性为真菌的万分之一。特比萘芬有广谱抗真菌作用，对皮肤真菌有杀菌作用，对白色念珠菌则起抑菌作用。适 用于浅表真菌引起的皮肤、指甲感染。第二节抗病毒药病毒性感染疾病是严重危害人民生命健康的传染病，病毒没有自己的代谢系统，必须寄生在宿主活细胞内，利用宿主的核酸、蛋白质、酶等进行自身繁殖。病毒在寄生细胞内的增殖CH3萘替芬CH替萘芬氟胞嘧啶仅供个人参考不得用于商业用途称为复制。因为病毒必须依靠缩主细胞进行复制，理想的抗病毒药应能有效地干扰病毒的复制，又 不影响正常细胞的代谢。但至今

45、还没有发现一种抗病毒药可达到此目的。抗病毒药临床上主 要用于流感、疱疹、水痘、肝炎、艾滋病等的治疗。依据其结构可分为三类：三环胺类、核 苷及其类似物类和多肽类。1三环胺类盐酸金刚烷胺(Adamantine)为一种对称的三环胺，它可以抑制病毒颗粒穿入宿主细胞， 也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒基因的脱壳及核酸向宿主细胞的侵入。盐酸金刚烷胺能 有效预防和治疗所有 A型流感毒株，尤其是亚洲流感病毒A2毒株。另外，对德国水痘病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒也具有一定的活性。盐酸金刚烷胺口服有很好的吸收，可通过血脑屏障，并可分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中， 约90%的药物

46、以原形排泄，主要从肾小管排泄。金刚烷胺2、核苷及其类似物类核苷及其类似物类抗病毒药物依据其结构可以分为非开环类和开环类非开环核苷类抗病毒药物：非开环核苷及其类似物类抗病毒药物主要有利巴韦林(Ribavirin )、齐多夫定(Zidovudine )、司他夫定(Stavudine)和拉米夫定( Lamivudine )等。*利巴韦林化学名为1-3 -D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺，又名：三氮唑核苷，病毒唑 (Virazole)。本品为白色结晶性粉末；无臭、无味；易溶于水，微溶于乙醇、不溶于氯仿或乙醚；25mp166168 C； a D-35 -37.0 。利巴韦林为广谱抗病

47、毒药，可用于治疗麻疹、水痘，腮腺炎等，也可用喷雾、滴鼻方法HOH仅供个人参考不得用于商业用途OHOH更昔洛韦*阿昔洛韦治疗上呼吸道病毒感染及静脉注射治疗小儿腮病毒肺炎均取得较好疗效。对流行性出血热能 明显缩短退热时间，使尿蛋白转阴，血小板恢复正常。该药在体内经磷酸化，能抑制病毒的 聚合酶和mRNA，也可以抑制免疫缺陷病毒( HIV )感染者出现艾滋病前期症状。*齐多夫定化学名为3/ -叠氮基-2/ ,3 / -双脱氧胸腺嘧啶核苷。本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭；mp106112 C。齐多夫定为胸苷的类似物，在其脱氧核糖部分的 3位上以叠氮基取代，它可以对能引起 艾滋病病毒和 T细胞白血病的 RNA肿瘤病毒有抑制作用，为抗逆转酶病毒药物。从1986年起被推荐在临上床治疗艾滋病和艾滋病有关的疾病。它在胃肠道吸收较好，在机体组织和体脑脊液中较高，其生物利用度为 60%，半率期约为1h,在体内被代谢成无活性的葡萄糖 醛酸结合物从尿中排除。该药对光、热敏感，所以齐多夫定应在1525 C以下，避光保管。开环核苷类抗病毒药物：开环核苷类抗病毒药物有阿昔洛韦( Acyclovir )、更昔洛韦(Ganciclovir)