BNP检测的临床应用评价

1、 上世纪中叶，科学家首次发现心房扩张可促进尿钠排泄 1981年Kuroski de Bold清楚的阐述了心脏的内分泌功能 1983年心房利尿钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP） 得以分离提纯 同年Flynn发现ANP是由28个氨基酸组成的环状结构，包含一个二硫键 1988年，Sudoh从猪大脑中提取出一种类似ANP的钠尿肽，命名为脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP） 1995年年Hunt首先报道了首先报道了NT-proBNP测定测定 2002年年11月月19日，日，FDA批准罗氏批准罗氏Elecsys NT-proBNP上市上市

2、2005年年ESC/AHA心衰防治指南推荐脑钠肽作为心衰的诊断指标心衰防治指南推荐脑钠肽作为心衰的诊断指标 2007年写入中国心衰诊疗指南年写入中国心衰诊疗指南 2008年年2月月NT-proBNP国际共识问世国际共识问世促进排尿利钠促进排尿利钠抑制抑制RAAANPBNP =CNP体积体积 压力压力 左室收缩功能障碍左室收缩功能障碍+左室舒张功能障碍左室舒张功能障碍+瓣膜功能障碍瓣膜功能障碍+右室功能障碍右室功能障碍 降低外周血管抵抗降低外周血管抵抗 (降低血压降低血压)Iwanaga Y et al. JACC. 2006;47:742-8. ANP和BNP都是起源于心肌细胞，CNP起源于内

3、皮细胞。 所有的三种钠尿肽的代谢都是通过钠尿肽C-受体清除或是通过中性肽链内切酶降解。 不同的是ANP主要储存在心房和心室，BNP主要储存在心室当中，是一种在心室当中合成的神经激素。 134个氨基酸的preproBNP先分解为含26个氨基酸的信号氨基酸和108个氨基酸的proBNP（前体BNP），在心室肌细胞压力增高的基础上，proBNP再裂解为含32个氨基酸的BNP和76个氨基酸的N-terminal-proBNP(NT-proBNP) 。因而BNP和NT-proBNP在评估心脏事件时较其他钠尿肽要好。Pre-Pro-BNP1-13426-氨基氨基信号序信号序列列N-端端Pro-BNP1-7

4、6BNP77-108Pro-BNP1-108t1/2 = 18 分钟分钟 室壁张力增加室壁张力增加t1/2 = 60-120 分钟分钟NT-proBNP的合成与分泌的合成与分泌BNPNTproBNP氨基酸氨基酸3276分子量分子量 (kd)3.58.5半衰期半衰期 (min)2260-120清除清除 主要主要中性内肽酶中性内肽酶肾脏肾脏 清除受体清除受体NPR-C肾脏肾脏 血液透析血液透析不能不能不能不能床旁即时检测床旁即时检测有有有有与与 GFR相关性相关性轻微轻微严重严重生物活性生物活性有有没有没有检测范围检测范围 (pg/ml)0-5,0000-35,000 心脏功能受损时，BNP不仅分

5、泌的速度快、数量大，而且对血容量、心脏功能调节发挥重要作用。因此，有人称BNP为“心脏负荷应急救援分子”作为心力衰竭的血浆标志物，用于心力衰竭的诊断、严重程度的判断、治疗、预后评估，指导正确、有效地治疗心衰。对于每种新的诊断或治疗对于每种新的诊断或治疗方式，指南常常滞后于最方式，指南常常滞后于最新的临床实践新的临床实践令人鼓舞的是，仅仅在介令人鼓舞的是，仅仅在介绍到临床实践几年之后，绍到临床实践几年之后，BNP的使用已经被所有的使用已经被所有主要的指南所推荐主要的指南所推荐可疑急性可疑急性HF评估症状和体征评估症状和体征心脏病心脏病?ECG / BNP/ X-ray?正常正常用用B超或其他影像

6、超或其他影像评估功能评估功能异常异常异常异常异常异常HF，用，用B超评估超评估选择试验选择试验(血管造影术，血液动力学血管造影术，血液动力学监控，监控，PAC)表现形式和严重程度表现形式和严重程度考虑其他诊断考虑其他诊断 European Heart J. 2005;26:385-6.NEED MORE COMPLETE CITATION1.美国心衰学会（美国心衰学会（HFSA）指南（）指南（2006年）年）2.加拿大心血管学会心衰诊治指南（加拿大心血管学会心衰诊治指南（2006年）年）3.美国心脏协会美国心脏协会/心脏学会（心脏学会（ACC/AHA） 成人成人CHF诊断和治疗指南（诊断和治疗

7、指南（2005年）年）4.欧洲心脏学会（欧洲心脏学会（ESC） 急性心衰诊治指南（急性心衰诊治指南（2005年）年） CHF诊断和治疗指南（诊断和治疗指南（2005年）年）5.中国中国CHF诊断和治疗指南（诊断和治疗指南（2007年）年）6.20086.2008年年2 2月月NT-proBNPNT-proBNP国际共识问世国际共识问世关于脑钠肽关于脑钠肽（BNPBNP）的建议：的建议：大样本人群研究表明，血清大样本人群研究表明，血清BNPBNP水平和临床水平和临床NYHANYHA心功能分级相一致。心功能分级相一致。对于心衰失代偿患者，经强化治疗，对于心衰失代偿患者，经强化治疗，BNPBNP水水

8、平会下降。但对于某些患者还不能把平会下降。但对于某些患者还不能把BNPBNP水平水平作为调整药物治疗的有效指标。作为调整药物治疗的有效指标。l 一些服用最佳剂量药物的患者，一些服用最佳剂量药物的患者，BNPBNP水平持续水平持续 显著增高，而某些终末期心衰患者，显著增高，而某些终末期心衰患者，BNPBNP水平却水平却在正常范围在正常范围l 根据根据BNPBNP水平来调整药物剂量，并不比通过众水平来调整药物剂量，并不比通过众多临床生存试验确定的目标剂量更有效多临床生存试验确定的目标剂量更有效l 正在进行的多项临床试验有助于连续测量正在进行的多项临床试验有助于连续测量BNPBNP水平对诊治心衰的作

9、用水平对诊治心衰的作用l 血浆血浆BNPBNP升高可见于升高可见于LVEFLVEF降低、左室肥降低、左室肥厚、左室充盈升高和厚、左室充盈升高和AMIAMI或心肌缺血患者，也或心肌缺血患者，也可见于肺血栓栓塞症和可见于肺血栓栓塞症和COPDCOPD患者患者l 年龄、性别、体重、肾功能可影响年龄、性别、体重、肾功能可影响BNPBNP水水平平l BNPBNP水平在女性或水平在女性或6060岁以上的非心衰人群中岁以上的非心衰人群中会有所升高，鉴别此类人群呼吸困难是否为会有所升高，鉴别此类人群呼吸困难是否为心源性所致，对心源性所致，对BNPBNP升高的意义须慎重考虑。升高的意义须慎重考虑。l 在诊断不明

10、确时，在诊断不明确时，BNPBNP升高更有助于心衰的升高更有助于心衰的诊断，但不能单独用来诊断或排除心脏病。诊断，但不能单独用来诊断或排除心脏病。l 用于排除心衰时，用于排除心衰时，BNPBNP具有很好的阴性预测值。具有很好的阴性预测值。l 各种临床因素如肾衰、败血症等可影响各种临床因素如肾衰、败血症等可影响BNPBNP水平。水平。l 如果血浆如果血浆BNPBNP水平上升，需作进一步诊断性检查。水平上升，需作进一步诊断性检查。l 对于确诊心衰患者，对于确诊心衰患者，BNPBNP或或NT-proBNPNT-proBNP有重要预后价有重要预后价值。值。l BNPBNP在心衰诊断处理中的价值还需全面

11、研究。在心衰诊断处理中的价值还需全面研究。l利钠肽及其前体，尤其利钠肽及其前体，尤其BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP在心衰诊断在心衰诊断中有很好的价值。中有很好的价值。l未经治疗的病人若未经治疗的病人若BNPBNP水平正常，其症状一般与心水平正常，其症状一般与心衰无关。衰无关。lBNPBNP和和NT-proBNPNT-proBNP具有一定的预后价值。具有一定的预后价值。lBNPBNP有助于急诊室对急性心源性和肺源性呼吸困难有助于急诊室对急性心源性和肺源性呼吸困难的鉴别诊断，其对心衰的预测准确性等同或好于其的鉴别诊断，其对心衰的预测准确性等同或好于其他临床检查手段，包括胸部他

12、临床检查手段，包括胸部X X线检查。线检查。u多项临床研究已得出明确证据，用多项临床研究已得出明确证据，用BNPBNP作初筛，作初筛，与心脏专家根据现有临床资料制订的金标准，一与心脏专家根据现有临床资料制订的金标准，一致性非常好。阴性预测准确性致性非常好。阴性预测准确性97%97%，阳性预测值，阳性预测值亦高达亦高达70%70%。临床和流行病学研究表明，。临床和流行病学研究表明，BNPBNP水平水平上升与心功异常有直接关系。上升与心功异常有直接关系。uBNPBNP和和NT-proBNPNT-proBNP在心衰患者的初查中有较高价值，在心衰患者的初查中有较高价值，怀疑为心衰的患者约怀疑为心衰的患

13、者约1/31/3最后确诊为心衰。最后确诊为心衰。uBNPBNP对诊断舒张功能对诊断舒张功能 不全有同样的价值。不全有同样的价值。u其他引起其他引起BNPBNP升高的常见因素有：左室肥厚、瓣膜升高的常见因素有：左室肥厚、瓣膜性心脏病、急性或慢性心肌缺血、高血压、肺栓塞性心脏病、急性或慢性心肌缺血、高血压、肺栓塞等。非心脏原因亦可使等。非心脏原因亦可使BNPBNP升高，肾功能损害最为升高，肾功能损害最为常见。常见。u但需注意，但需注意，BNPBNP和和NT-proBNPNT-proBNP用于心衰诊断时若其水用于心衰诊断时若其水平平“正常正常”并不能完全排除心脏疾病。并不能完全排除心脏疾病。未经治疗

14、患者，若未经治疗患者，若BNPBNP或或NT-proBNPNT-proBNP正常或低正常或低于正常，则患者的症状一般与心衰无关。于正常，则患者的症状一般与心衰无关。在当今的临床实践中在当今的临床实践中BNPBNP或或NT-proBNPNT-proBNP作为排作为排除性检查，来除外严重的心脏疾病，若在初除性检查，来除外严重的心脏疾病，若在初筛中筛中BNPBNP正常通常无需再做心脏超声、正常通常无需再做心脏超声、X X线检线检查以及其他更为昂贵的心脏检查。查以及其他更为昂贵的心脏检查。最重要的是，必须认识到最重要的是，必须认识到BNPBNP或或NT-proBNPNT-proBNP水平水平升高是一个

15、强的死亡和主要心脏事件预测因素，升高是一个强的死亡和主要心脏事件预测因素，提示患者处于高危状态，需作进一步心脏检查，提示患者处于高危状态，需作进一步心脏检查，搞清病因。搞清病因。不过，不过，BNPBNP或或NT-proBNPNT-proBNP在心衰疗效监测中的价在心衰疗效监测中的价值还需进一步明确。值还需进一步明确。血浆血浆BNPBNP检测可广泛开展，对那些有检测可广泛开展，对那些有呼吸困难而诊断不明的患者很有用，其浓呼吸困难而诊断不明的患者很有用，其浓度高低可作为确诊和排除心衰的有用指标。度高低可作为确诊和排除心衰的有用指标。BNP（NT-proBNP）在急性心衰诊断中）在急性心衰诊断中有价

16、值。有价值。BNP已用于排除已用于排除/或明确急性发作的呼吸或明确急性发作的呼吸困难症状是否与充血性心衰有关？困难症状是否与充血性心衰有关？日前推荐的日前推荐的BNP阈值是阈值是100pg/ml， NT-proBNP阈值是阈值是300pg/ml， 但老年人群但老年人群相关研究还不多。相关研究还不多。l有助于心衰诊断和预后判断有助于心衰诊断和预后判断lCHF包括症状和无症状性左室功能障碍患包括症状和无症状性左室功能障碍患者血浆者血浆BNP水平均升高水平均升高lBNP诊断心衰的敏感性、特异性、阴性预诊断心衰的敏感性、特异性、阴性预测值和阳性预测值分别为测值和阳性预测值分别为97%、84%、97%、

17、70%l血浆血浆BNP可用于鉴别心源性和肺源性呼吸可用于鉴别心源性和肺源性呼吸困难，困难，BNP正常的呼吸困难，基本可除外正常的呼吸困难，基本可除外心源性心源性l 血浆血浆BNP水平与年龄、性别和体重有关，老龄和女性水平与年龄、性别和体重有关，老龄和女性升高，肥胖者降低，肾功能不全时升高。升高，肥胖者降低，肾功能不全时升高。l是是BNP激素原分裂后没有活性的激素原分裂后没有活性的N-末端末端片段，与片段，与BNP相比，半衰期更长，更稳相比，半衰期更长，更稳定，其浓度可反映短暂时间内新合成的定，其浓度可反映短暂时间内新合成的而不是贮存的而不是贮存的BNP释放，因此更能反映释放，因此更能反映BNP

18、通路的激活。通路的激活。l正常人血浆正常人血浆BNP和和NT-proBNP的浓度的浓度相似。相似。l 在左室功能障碍时，血浆在左室功能障碍时，血浆NT-proBNP的水平的水平超过超过BNP水平可达水平可达4倍。倍。l 血浆血浆NT-proBNP水平也随心衰程度加重而升水平也随心衰程度加重而升高。高。l 在伴急性冠脉综合征、慢性肺部疾病、肺动脉在伴急性冠脉综合征、慢性肺部疾病、肺动脉高压、高血压、心房颤动（高压、高血压、心房颤动（AF）时也会升高。）时也会升高。BNP亦有类似改变。亦有类似改变。l 5050岁以下的成人血浆岁以下的成人血浆NT-proBNPNT-proBNP浓度浓度450pg/

19、ml450pg/ml诊断急性心衰诊断急性心衰的敏感性和特异性分别为的敏感性和特异性分别为93%93%和和95%95%；5050岁以上的人血浆浓岁以上的人血浆浓度度900pg/ml900pg/ml诊断心衰的敏感性和特异性分别为诊断心衰的敏感性和特异性分别为91%91%和和80%80%。l NT-proBNPNT-proBNP300pg/ml300pg/ml为正常，可排除心衰，其阴性预测值为正常，可排除心衰，其阴性预测值为为99%99%。l 心衰治疗后心衰治疗后NT-proBNPNT-proBNP200pg/ml200pg/ml提示预后良好。肾功能不提示预后良好。肾功能不全，肾小球滤过率全，肾小球

20、滤过率60ml/min60ml/min时，时，NT-proBNP 1200pg/mlNT-proBNP 1200pg/ml诊诊断心衰的敏感性和特异性分别为断心衰的敏感性和特异性分别为85%85%和和88%88%BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP的应用，首次在的应用，首次在心衰管理中引入了一个生物标志物，具有心衰管理中引入了一个生物标志物，具有里程碑意义。里程碑意义。各国指南中均肯定其价值各国指南中均肯定其价值BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP对于心衰的诊断、对于心衰的诊断、鉴别诊断、危险分层、治疗监测以及预后鉴别诊断、危险分层、治疗监测以及预后判断都有一定的

21、临床价值判断都有一定的临床价值。BNP/NT-proBNP vsBNP/NT-proBNP vs心衰心衰BNP和和 NT-proBNP反映心衰的严重程度反映心衰的严重程度 体格检查，ECG, 胸片, Echo 钠尿肽BNP100pg/mlNT-proBNP400pg/mlNT-proBNP2000pg/ml 慢慢 性心衰性心衰 可可 能不大能不大 诊断不确定诊断不确定 慢性心衰可能2008ESC心衰诊断治疗指南心衰诊断治疗指南 涉及涉及BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP在在CHFCHF管理中价值大管理中价值大小、适用范围，认识上不尽一致。这种差异小、适用范围，认识上不尽一致。

22、这种差异源于各国目前应用的普遍程度不同；源于循源于各国目前应用的普遍程度不同；源于循证医学证据还不够充分，不完全一致；还缺证医学证据还不够充分，不完全一致；还缺少大样本、前瞻性、随机对照、长期随访的少大样本、前瞻性、随机对照、长期随访的临床试验。临床试验。l十分肯定，十分积极十分肯定，十分积极l期望为中国心衰诊治发挥重要作用期望为中国心衰诊治发挥重要作用l基层在心衰诊治上仍存在困难基层在心衰诊治上仍存在困难 问题也是清楚和明确的：问题也是清楚和明确的：缺少中国自己的可靠材料缺少中国自己的可靠材料甚至正常值范围，各种状态下的变化甚至正常值范围，各种状态下的变化阈值还不明了阈值还不明了价格昂贵价格

23、昂贵尚未进入公费、医保收费目录尚未进入公费、医保收费目录尚未列为卫生部规定的急诊和临床检尚未列为卫生部规定的急诊和临床检验中心的常用检查项目验中心的常用检查项目Fitzgerald, ACC 2004 BNP: BNP: - 治疗过程中明显升高，不能反应体内分泌BNP浓度 - 治疗结束后2小时才低于基线 NT-proBNPNT-proBNP - 治疗中12小时即可以明显低于基线水平，反映治疗效果 - 治疗结束24小时可以达到最大程度的降低Percent-50-40-30-20-100501001502002503001HR I6HR I12HR I24HR I1HR PI2HR PI4HR P

24、I6HR PI12HR PI20HR PI24HR PI-50-40-30-20-1003A3BPercent*A) BNPB) NT-proBNP12 hrs12 hrs24 hrs Infusion24 hrs Infusion 国际氨基末端脑钠肽原始数据 (急性情况): 300 pg/ml, 年龄无关 99% 敏感性 60% 特异性 98% 阴性预测值Januzzi, et al, Eur Heart J 2005 增加降解增加降解BNP BNP 通过通过 NPR-C (NPR-C (在人脂肪细胞大量表达在人脂肪细胞大量表达) )清除清除氨基末端脑钠肽原氨基末端脑钠肽原并非通过并非通过

25、NPR-CNPR-C清除清除 降低合成 神经体液相互作用的改变神经体液相互作用的改变? 性激素性激素? 瘦体质产生的物质，能够抑制心肌细胞中产生的利瘦体质产生的物质，能够抑制心肌细胞中产生的利钠肽的合成和释放钠肽的合成和释放Das SR et al. Circulation 2005;112:2163van Kimmenade R et al. JACC 2006;47:886Bayes-Genis, et al, Arch Int Med, 2007无论肾功能异常的程度和左心室功能异常的类型，在肾脏疾病患无论肾功能异常的程度和左心室功能异常的类型，在肾脏疾病患者中者中BNP和和NT-proB

26、NP具有很强的相关性具有很强的相关性N.R.= “Not Reported”肾功能对肾功能对NT-proBNP的影响的影响:虽然慢性肾病虽然慢性肾病(CKB)患者患者NT-proBNP的水平比无慢性肾病的水平比无慢性肾病(CKB)患者患者NT-proBNP的水平高但肾脏疾病对的水平高但肾脏疾病对NT-proBNP的水平的影响程度的水平的影响程度远小于心力衰竭对远小于心力衰竭对NT-proBNP的水平的影响程度的水平的影响程度.因此因此研究结论指出研究结论指出NT-proBNP检测诊断急性心衰的三重界值检测诊断急性心衰的三重界值无需根据肾功能调整，但对于特殊病人无需根据肾功能调整，但对于特殊病人

27、75 岁岁 (n=519)86%66%88%84%90%总计总计85%88%82%82%90%900 pg/ml所有所有 50-75 岁岁 (n=554)95%99%76%93%97%450 pg所有所有 50 岁岁 (n=183)精确度精确度阴性阴性预测预测值值阳性阳性预测预测值值特异性特异性敏感性敏感性合适界值合适界值年龄分层年龄分层Januzzi, et al, Eur Heart J 2005*Very superior to single cut-point strategy in multivariable bootstrapping models诊断急性心力衰竭诊断急性心力衰竭病人因病人因急性呼吸困难急性呼吸困难来急诊来急诊病史采集病史采集, 体格检查体格检查, ECG, 胸片胸片 + NTproBNP充血性心力衰竭充血性心力衰竭 高度不可能高度不可能充血性心力衰竭充血性心力衰竭 高度可能高度可能充血性心力衰竭不可能充血性心力衰竭不可能,其他检查其他检查NT